fatores intrínsecos e extrínsecos no desenvolvimento de drogas

medicina personalizada (também conhecida como medicina de precisão) é uma das maiores palavras-chave do desenvolvimento de drogas de hoje. Isso certamente agita a imaginação-a noção de que um dia podemos viver em um mundo onde os regimes de drogas são requintadamente adaptados à própria biologia de um indivíduo. Para alguns cancros, doenças infecciosas e doenças genéticas, já estamos realizando esta visão. Para muitas outras doenças, atingir os objetivos da medicina personalizada poderia ser anos no futuro.,no centro da medicina personalizada está a constatação fundamental de que nem todas as drogas funcionam com a mesma dose para todos. Mas porquê? Neste post, vamos explorar fatores intrínsecos e extrínsecos, que são características que podem afetar dramaticamente como nossos corpos processam as drogas que tomamos, quão bem respondemos à terapia, e se teremos efeitos colaterais.,os fatores intrínsecos incluem as características genéticas, fisiológicas e patológicas de um indivíduo; em outras palavras, estes são traços que são “intrínsecos” a uma pessoa ao invés de serem determinados pelo ambiente dessa pessoa. Os fatores intrínsecos são centrais para os campos crescentes da farmacogenética, farmacogenômica e medicina personalizada.os fatores genéticos intrínsecos são fortemente codificados no DNA de uma pessoa e incluem sexo biológico, raça e etnia. Polimorfismos genéticos (i.e.,, diferenças nas sequências de ADN entre indivíduos) também estão incluídos neste grupo e podem ser uma consideração crítica para certas doenças e tipos de drogas. Além disso, pode haver diferenças genéticas nas próprias doenças (por exemplo, tumores, infecções) que podem exigir tratamentos distintos.em contraste com os factores genéticos intrínsecos, os factores fisiológicos e patológicos intrínsecos não são ditados pelo ADN, mas são ainda características de nível individual que conduzem a diferenças na resposta às drogas que não são motivadas pelo ambiente. Estes fatores incluem a idade de uma pessoa, a função do órgão (e.g.,, fígado, rim, cardiovascular), e doenças co-mórbidas.por fim, fatores intrínsecos também incluem características que podem ser influenciadas tanto pela genética quanto pela fisiologia / patologia de uma pessoa, como altura, peso corporal e sensibilidade ao receptor.factores extrínsecos enquanto factores intrínsecos actuam a partir do interior de um indivíduo, factores extrínsecos exercem a sua influência a partir do exterior (isto é, são ambientais, culturais ou relacionados com o estilo de vida). Fatores extrínsecos podem ter um impacto considerável na saúde de uma pessoa e podem afetar a tomada de decisões médicas., Os fatores extrínsecos como uma categoria podem ser bastante amplos, embora os desenvolvedores de drogas tendem a estar mais preocupados com um subconjunto que inclui dieta, uso concomitante de medicação, e hábitos tabágicos.

a interacção entre alimentos e medicamentos é uma preocupação fundamental para alguns tipos de medicamentos, uma vez que alguns alimentos podem alterar a farmacocinética (PK) de certos medicamentos de uma forma que pode afectar a segurança do doente e/ou a eficácia do medicamento. Sumo de toranja é um exemplo bem conhecido de um alimento que pode afetar o medicamento PK.,além disso, uma vez que os doentes sofrem frequentemente de mais do que uma doença, podem estar a tomar medicação concomitante para tratar várias doenças. Isto é importante devido a potenciais interacções fármaco-fármaco, incluindo impactos na exposição ao fármaco, segurança e eficácia. Isto não só se aplica a medicamentos sujeitos a receita médica, mas também se um doente está a tomar um medicamento de venda livre (OTC) (por exemplo, tomar um anti-histamínico para uma constipação pode inibir o metabolismo dos medicamentos).o tabagismo pode, por vezes, afectar a farmacocinética e/ou farmacodinâmica dos medicamentos., Por exemplo, alguns compostos na fumaça do tabaco são indutores potentes de enzimas metabolizadoras de drogas e podem, portanto, aumentar o metabolismo de certas drogas (incluindo cafeína). O tabagismo pode também afectar o bom funcionamento das drogas e aumentar os riscos para a segurança.

prever a sensibilidade de um fármaco a factores intrínsecos e extrínsecos

factores intrínsecos e extrínsecos pode ter efeitos marcantes na segurança e/ou eficácia de determinados medicamentos e doenças, enquanto outros permanecem em grande parte não afectados. Então, há alguma maneira de prever se o seu medicamento é susceptível de ser afectado?,as orientações do Conselho Internacional de harmonização (ICH) E5 resumem uma série de propriedades que tornam um medicamento mais susceptível de ser sensível à influência de factores intrínsecos e extrínsecos.,

• não-Linear PK
• Íngreme PD curva (eficácia e segurança)
• Estreita faixa terapêutica
• Alto metabolismo, especialmente através de um único caminho
• o Metabolismo por enzimas conhecidas poliformismos genéticos
• Administração como um pró-fármaco
• Alta inter-sujeitos a variação na biodisponibilidade
• Baixa biodisponibilidade
• probabilidade Alta para usar com várias medicações concomitantes

Farmacocinéticas, Farmacodinâmicas, e a Exposição-Resposta Considerações

O mais palpável informações para qualquer droga é como o doente responde ao tratamento., Isto inclui os efeitos desejáveis e indesejáveis que um medicamento pode causar. Como os pacientes respondem a várias doses de drogas é capturado no PK e a relação exposição-resposta para um medicamento específico. A exposição-resposta examina a relação entre a dose/concentração do fármaco e a resposta, que inclui objectivos de segurança e eficácia.

para a maioria dos fármacos, existe uma acentuada variabilidade inter-individual na exposição ao fármaco após a administração do fármaco que pode estar relacionada com factores intrínsecos e extrínsecos. Isto inclui não apenas a variabilidade nas concentrações máximas observadas (i.e., A exposição ao fármaco ao longo do tempo (isto é, a área sob a curva de concentração versus curva de tempo ou AUC). Isto significa que, quando o mesmo regime posológico é administrado a numerosas pessoas dentro da população, algumas podem ter concentrações baixas e ter menor probabilidade de responder, enquanto outras podem ter concentrações elevadas e podem ter maior probabilidade de ter um acontecimento adverso.a relação entre as concentrações no sangue e a resposta PD (isto é, as mudanças fisiológicas causadas pela droga) pode variar de um indivíduo (ou população) para o outro., Os efeitos de DP são comumente impactados por fatores intrínsecos e extrínsecos. Assim, mesmo que as concentrações sejam semelhantes num grupo de doentes, a segurança e a eficácia podem diferir devido a diferenças nos receptores dos doentes ou em interacções entre fármacos no receptor.dado que as diferenças na exposição e resposta ao fármaco podem ter implicações graves para a segurança e eficácia do fármaco, é importante compreender as fontes da variabilidade farmacocinética/farmacodinâmica e considerar esta informação ao fazer recomendações posológicas., A modelagem e simulação da população de PK e PK / PD estão entre os métodos mais amplamente aceitos e eficazes para entender esta variabilidade e o que ela significa para a prática clínica. Estas actividades devem começar antes da fase 1 e continuar a ser actualizadas ao longo do desenvolvimento de drogas.durante o desenvolvimento precoce da droga, os critérios de inclusão/exclusão são mais rigorosos, enquanto que durante a fase 3, os critérios de inclusão/exclusão tendem a ser mais vagos., Este afrouxamento tende a aumentar a variabilidade entre sujeitos e fornece um conjunto de dados Rico, onde os efeitos de fatores intrínsecos e extrínsecos sobre a farmacocinética do fármaco e a relação exposição-resposta podem ser avaliados. Esta informação pode ajudar os programadores de fármacos a compreender se a dose será apropriada em diferentes subpopulações de doentes.considerações de concepção do estudo à medida que os programas de desenvolvimento de fármacos se tornam mais globais, deve ser dada especial atenção à variabilidade da exposição ao fármaco e à resposta resultante de factores étnicos intrínsecos e extrínsecos., Isto é verdade se um patrocinador está planejando ensaios clínicos multirregionais (MRCT) ou se eles desejam submeter-se para aprovação de marketing em vários países ou em um único país onde há heterogeneidade étnica significativa (por exemplo, EUA).,intervalo de dose-resposta de estudos

Conclusões

Nem todas as pessoas respondem da mesma droga com a mesma dose com a mesma eficácia e tolerabilidade., Fatores intrínsecos e extrínsecos estão na raiz da variabilidade inter-individual e ao nível da população e podem ter efeitos marcantes na farmacocinética, PD e na relação exposição-resposta. Devido a esta variabilidade, deve-se considerar cuidadosamente o potencial impacto dos factores intrínsecos e extrínsecos, especialmente quando as propriedades do medicamento tornam estes impactos mais prováveis. Para certas subpopulações, pode ser necessário fazer ajustes posológicos ou mesmo considerar terapias alternativas para garantir a segurança do paciente e uma resposta terapêutica adequada.,a Nuventra tem muitos anos de experiência a ajudar os nossos clientes a gerar estratégias eficazes de desenvolvimento de drogas numa grande variedade de drogas e áreas terapêuticas. A Nuventra aproveita esta experiência e o profundo conhecimento de assunto de nossos consultores para fornecer aos nossos clientes conselhos que são especificamente adaptados às necessidades de cada programa de desenvolvimento. Esta experiência inclui população PK,PK / PD, modelagem e simulação, design de estudo, Assuntos Regulatórios, e muitos outros.,

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eferências-chave e Leitura Adicional

1. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Informações sobre a Dose-resposta para apoiar o registo de medicamentos E4. 1994.orientação tripartida harmonizada da ICH. Factores étnicos na aceitabilidade dos dados clínicos estranhos E5(R1). 1998.orientação da FDA para a indústria., E5-factores étnicos na aceitabilidade de dados clínicos estrangeiros – perguntas e Respostas. 2006.
2. FDA Guidance for Industry and FDA Staff. Recolha de dados sobre raça e etnia em ensaios clínicos orientação para o pessoal da indústria e da Administração de alimentos e medicamentos. 2016.orientação harmonizada da ICH. Princípios gerais para o planeamento e concepção de ensaios clínicos multirregionais. 2017.