diferenciar nefrite intersticial aguda de lesão Tubular aguda: um desafio para os clínicos

Abstract

Background: diferenciando etiologias de lesão renal aguda (AKI) é fundamental para determinar o curso dos cuidados na prática clínica., Por exemplo, a nefrite intersticial aguda (Ain) requer a retirada do medicamento ofensivo e a terapêutica imunossupressora, enquanto a lesão tubular aguda (ATI) não tem nenhuma terapia específica da doença. A incapacidade de distinguir a AIN de ATI em tempo hábil pode levar a fibrose renal e doença renal crônica. Nesta revisão, discutimos os testes atuais e novos biomarcadores para distinguir ATI de AIN., Resumo: num estudo prospectivo de coorte de 32 participantes com Ain e 41 com ATI, características clínicas e testes laboratoriais actuais, não foi feita uma distinção suficiente entre as duas subpopulações de AKI. Os achados em nossa coorte são consistentes com a nossa revisão da literatura. Dadas as limitações das características clínicas e avaliações laboratoriais, a prática clínica baseia-se na biópsia renal para o diagnóstico histológico, o que nem sempre é viável, e está associado a complicações hemorrágicas em populações de alto risco., Além disso, o diagnóstico histológico é propenso a erros de amostragem e variabilidade inter-rater. No interesse de identificar um novo biomarcador, comparamos os níveis de urina e plasma das citocinas nas vias Th1, Th2 e Th9, que foram implicadas na patogênese do AIN. O TNF-α e a interleucina-9 da urina foram mais elevados nos participantes da AIN do que nos controlos da ATI e ajudaram a discriminar a AIN a partir da ATI (área sob a curva 0.83 ). Mensagens-chave: a diferenciação entre AIN e ATI em doentes com AKI que utilizam os testes actualmente disponíveis é um desafio., O TNF-α e a interleucina-9 da urina podem ajudar os clínicos a separar a AIN da ATI.

© 2019 S. Karger AG, Basel

introdução

lesão renal aguda (AKI) consiste num grupo de doenças caracterizadas pela perda da função renal. Um grande desafio no atendimento clínico de pacientes com AKI é diferenciar entre suas etiologias subjacentes, tais como lesão tubular aguda (ATI) e nefrite intersticial aguda (AIN). A diferenciação oportuna entre estas etiologias do AKI é crítica devido às diferenças na sua gestão. A ATI não tem nenhuma terapia específica para a doença., No entanto, AIN é tratada através da retirada do medicamento ofensivo e da terapêutica imunossupressora. A incapacidade de reconhecer e tratar AIN prontamente pode levar a fibrose, danos permanentes nos rins, e progressão para doença renal crônica (DRC) .no presente relatório, analisamos dados de estudos publicados que avaliam características clínicas e testes de diagnóstico que podem ajudar um clínico a diferenciar entre AIN e ATI., Além disso, apresentamos dados de um estudo prospectivo e observacional de participantes que foram submetidos a uma biópsia renal para avaliação do AKI entre 2015 e 2018 em 2 Hospitais Afiliados à Universidade de Yale . Nós discutimos características clínicas, testes tradicionais (eosinófilos do sangue, exame de urina, e microscopia de urina), características histológicas, e biomarcadores novos para diferenciar AIN de ATI.,

características clínicas

devido a diferentes características clínicas, período latente de apresentação da doença, e grau variável de disfunção renal, AIN é muitas vezes confundida com outras doenças renais, tais como ATI ou CKD progressiva. Algumas décadas atrás, a ocorrência de AIN foi predominantemente por medicamentos como antibióticos beta-lactâmicos e medicamentos contendo enxofre e o paciente apresentou aparecimento agudo ou subagudo de características alérgicas, tais como febre, erupção cutânea e eosinofilia dentro de poucos dias após o início da droga., Recentemente, no entanto, outras classes de medicamentos, tais como inibidores da bomba de protões (PPI), medicamentos anti-inflamatórios não esteróides, e agentes de imunoterapia oncológica tornaram-se causas comuns do AIN. AIN destes medicamentos não apresentam as mesmas características alérgicas e a apresentação clínica é prolongada. De fato, a tríade clássica de febre, erupção cutânea e eosinofilia foi relatada em apenas 10% dos casos Ain induzidos por antibióticos, e essas características não estavam presentes em nenhum dos casos Ain induzidos pelo PPI ., Além disso, os casos AIN induzidos por estas novas classes de medicamentos têm períodos latentes significativamente mais longos do que os casos causados por antibióticos beta-lactâmicos ou medicamentos contendo enxofre. Por exemplo, estudos demonstraram que AIN ocorre entre 8 e 15 dias após a iniciação do antibiótico, 76 dias após a iniciação dos anti-inflamatórios não esteróides e 234 dias após a iniciação do PPI . Este subagudo ao início clínico crônico da disfunção renal em AIN pode ser escondido sob a história natural da DRC progressiva, atrasando o diagnóstico e o tratamento de AIN., Em um estudo de biopsia provada AIN, apenas metade dos participantes exibiram um aumento acentuado da creatinina sérica em 48 h a 7 dias (AKI), enquanto mais de 90% exibiram um aumento da creatinina sérica durante um período de tempo mais longo de <3 meses (doença renal aguda) .

testes de Diagnóstico não invasivos

não existe um teste de diagnóstico fiável e não invasivo para o diagnóstico clínico da AIN. O teste de eosinófilos na urina já foi considerado um teste de diagnóstico para AIN., No entanto, um estudo recente mostrou que a sensibilidade e especificidade dos testes de eosinofil urinário foram 31 e 68%, respectivamente, indicando que este teste não poderia diferenciar fiavelmente AIN de outras causas de AKI . Eosinófilos urinários foram encontrados não só em AIN, mas também em casos com glomerulonefrite, doença ateroembólica, mieloma múltiplo, e às vezes em casos com ATI. Outro teste clínico de interesse para o diagnóstico AIN é o exame de sedimento urinário para piúria estéril e moldes de glóbulos brancos. No entanto, uma série de casos em AIN mostrou que apenas 15% tinham moldes de glóbulos brancos ., Além disso, o estudo não avaliou a presença destes moldes em outras causas do AKI, e este método não foi sistematicamente avaliado. Embora marcadores de lesão tubular e disfunção, tais como proteinúria de baixo grau e níveis elevados de lipocalina associada à Ain associada à biomarker neutrófilos estejam presentes na AIN, estes não são específicos da AIN e também são elevados em outras causas de AKI mais notavelmente na ATI ., Um estudo mostrou que este teste tinha uma área abaixo do receptor curva característica de operação (AUC) de 0,75 para o diagnóstico AIN, embora menos de um terço dos pacientes neste estudo foram submetidos a uma biópsia renal para confirmar o diagnóstico .comparámos várias características clínicas, laboratoriais, urinárias e microscópicas entre biopsia comprovada, adjudicada AIN e ATI (Tabela 1)., A maioria das características clínicas foram comparáveis entre AIN e a ATI, exceto para a cirrose que estava presente apenas em pacientes com ATI. As características laboratoriais também foram comparáveis entre AIN e ATI, incluindo o grau de disfunção renal, níveis sanguíneos de eosinófilos e albumina urinária. No entanto, pacientes com AIN tendem a ter níveis de hemoglobina mais baixos. As características da amostra de urina foram também comparáveis entre os 2 grupos, incluindo os níveis de leucócitos da amostra., Os participantes da AIN tenderam a ter mais urina alcalina, apesar de terem níveis séricos de bicarbonato ligeiramente inferiores, o que pode indicar disfunção tubular que é descrita com AIN. A microscopia de urina é muitas vezes considerada crucial para diferenciar AIN de ATI. No entanto, a revisão dos sedimentos urinários em cada caso por um nefrologista treinado não revelou quaisquer diferenças significativas entre as duas doenças. Tendo em conta estes achados, não é surpreendente que uma revisão dos gráficos médicos revelou que o diagnóstico pré-autópsia do clínico teve uma baixa AUC para o diagnóstico AIN pós-biopsia (0,58 ).

Histologia

Na ausência de um não-invasiva biomarcador, o diagnóstico NÃO depende de realização de uma biópsia para obter tecido renal para diagnóstico histológico. As descobertas típicas de AIN estão predominantemente no tubulointerstitium. AIN é caracterizada por infiltração de linfócitos, macrófagos e eosinófilos no interstítio renal. Isto também é acompanhado pela presença de células inflamatórias nos túbulos renais (“tubulite”)., Lesão Tubular e fibrose intersticial frequentemente acompanham esta infiltração inflamatória. Em nosso estudo, notamos que os patologistas eram mais propensos a diagnosticar AIN se as biópsias tivessem maior severidade de infiltração linfocítica intersticial, tubulite e eosinófilos (Tabela 2). Dos 79 casos com AIN na interpretação oficial da biópsia, todos os 3 patologistas concordaram com o diagnóstico em 32 (41%) casos e 2 em 3 casos acordados em 23 (29%) casos. Em 24 (30%) casos de AIN no relatório oficial de biópsia, a maioria dos patologistas reclassificou o diagnóstico como não AIN., Os patologistas eram mais propensos a classificar uma biópsia como AIN quando foi listada como o primeiro diagnóstico numérico no relatório oficial da biópsia (55%) do que quando foi listada como segunda ou terceira (27%; p = 0,01). Notamos um modesto acordo inter-ralador e Estatística kappa entre os patologistas para o diagnóstico AIN (acordo 63-70%, Fleiss kappa = 0,35). Tal modesto grau de acordo não é único para AIN; um fraco acordo entre raters também tem sido observado em outras patologias renais e representa um desafio para a interpretação de cliniciano um relatório de biópsia .

biopsias renais para diagnósticos histológicos apresentam riscos para doentes com AKI e podem não ser viáveis em alguns indivíduos com risco aumentado de hemorragia . O atraso resultante no diagnóstico leva ao aumento da fibrose, e 40-60% dos casos de progresso AIN para CKD . Como resultado, novos biomarcadores não invasivos são necessários para o diagnóstico AIN. Estudos anteriores mostraram que as células T CD4+desempenham um papel importante na patogênese da AIN ., Com base em dados preliminares, foram selecionadas 12 citocinas do tipo Th1 (interferon-γ, IL-2, IL-12), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13), e Th9 (IL-9) vias, bem como outros geralmente citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10) e comparado com o de urina e plasma níveis destas citocinas entre AIN e ATI. Descobrimos que o TNF-α e a interleucina-9 da urina eram mais elevados em doentes com Ain do que nos controlos ATI (Fig. 1-A), enquanto que as outras citoquinas urinárias ou plasmáticas não foram consistentemente associadas à AIN. Estes dois biomarcadores de urina tiveram uma AUC de 0.83 (0.73–0.92) para o diagnóstico AIN., Também testamos 2 cortes de urina IL-9: o primeiro corresponde ao valor mediano na coorte (0, 41 ng/g) e o segundo corresponde aos valores superiores de 15% (2, 53 ng/g). Na figura 1a E b, Nós mostramos como o teste de urina IL-9 pode ajudar a evitar uma biopsia renal em várias probabilidades de pré-autópsia do AIN. Por exemplo, se o prebiopsy probabilidade de AIN é de 0,25, um valor abaixo de 0,41 pode descartar o diagnóstico de AIN (probabilidade pós-teste 0.07), enquanto que um valor acima de 2,53 pode regra no diagnóstico (probabilidade pós-teste para 0.84)., Um valor entre estes dois cortes requereria uma biopsia renal para diagnóstico.

Fig. 1.

o factor de necrose tumoral-α e a interleucina-9 são biomarcadores para diferenciar a AIN da ATI. a mostra mediana (linha horizontal), percentil 25 e 75 (caixa), e percentil 5 e 95 (bigodes) comparados entre AIN e ATI. Os valores de teste p do Wilcoxon Ranksum são apresentados a vermelho. B, C mostram probabilidade posttest de AIN em várias probabilidades pré-existentes em 2 cortes da IL-9. Ain, nefrite intersticial aguda; ATI, lesão tubular aguda; IL, interleucina.,

conclusões

diferenciar ATI e AIN, 2 etiologias comuns de AKI, é um desafio para os clínicos devido à falta de um teste de diagnóstico fiável e não invasivo. Estabelecer o diagnóstico de AIN requer realizar uma biópsia renal para obter tecido para o diagnóstico histológico, o que acarreta riscos e pode nem sempre ser viável. Novos biomarcadores, como o TNF-α urinário e a interleucina-9, podem ser capazes de diferenciar o AIN do ATI., No entanto, antes de uma aplicação clínica mais ampla, são necessários estudos adicionais para validar os nossos achados em coortes externos, em pacientes AKI que não estão sendo considerados para uma biópsia, e em pacientes que não têm AKI, mas estão no entanto em alto risco para AIN (por exemplo, usuários de PPI e agentes de imunoterapia). Além disso, uma biópsia renal pode ainda ser necessária quando os resultados do biomarcador são equívocos ou para obter informações prognósticas, tais como o grau de fibrose que pode guiar a terapêutica. Por último, estes biomarcadores têm de estar ligados aos resultados dos doentes e à resposta à terapia.,

agradecimentos

os autores gostariam de agradecer aos participantes do estudo de biópsia de Yale, sem os quais este estudo não teria sido possível.

Disclosure Statement

C. R. P. and D. G. M. are named inventors in a provisional patent number 62/716, 465 titled ” System and methods for diagnosing AIN.”

Fontes de Financiamento

Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (K23DK117065 para D. G. M., P30DK079310 para D. G. M. e C. R. P.; UG3-DK114866 para PCR)., O conteúdo é da responsabilidade dos autores e não reflete necessariamente as opiniões ou políticas do Departamento de Saúde e Serviços Humanos, nem a menção de nomes comerciais, produtos comerciais, ou organizações implica o aval do Governo dos EUA.

contribuições dos autores

C. R. P. E D. G. M. cumprem os critérios de autoria da ICMJE e assumem total responsabilidade pela revisão.

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