o que é LMP e o que o causa?

No Mellen Center, podemos ver LMP em doentes com esclerose múltipla (em) que são positivos ao vírus JC (JCV) e em terapias modificadoras de doenças conhecidas por aumentar o risco de LMP, especificamente natalizumab. Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) é uma infecção cerebral rara mas grave que é causada pelo vírus JC (VCJ)., Estima-se que pelo menos 50% da população em geral tenha sido exposta a VCJ, mas a infecção é geralmente assintomática em indivíduos imunocompetentes.No entanto, em doentes imunocomprometidos, incluindo aqueles que estão a tomar certas terapêuticas modificadoras da doença de esclerose múltipla (DMT), o JCV pode sofrer uma mutação e infectar o cérebro, especificamente as células oligodendrogliais, e resultar em LMP. Outras possíveis manifestações do sistema nervoso central de JCV incluem neuronopatia de células celulósicas cerebelares, encefalopatia e meningite.3, 4

quando deve um médico que cuida de um doente em suspeitar de LMP?,deve suspeitar-se de LMP

em doentes com lesões características novas em IRM ou sintomas neurológicos subagudos (evoluindo ao longo de semanas ou meses) progressivos no contexto de medicamentos imunossupressores que se sabe aumentarem o risco de LMP. A LMP deve ser considerada em doentes que desenvolvam lesões atípicas da EM ou outras lesões novas típicas da EM durante o tratamento com natalizumab., Os sintomas clínicos de LMP podem variar significativamente entre os pacientes, e podem incluir fraqueza, parestesias, alterações cognitivas ou comportamentais, disfunção da marcha, dificuldades de fala/linguagem, defeitos de campo visual, ou convulsões. No entanto, a LMP pode ser assintomática durante muitos meses antes da apresentação clínica com novas lesões em IRM, pelo que os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados através de IRM e submetidos a punção lombar para PCR JCV se houver suspeita de LMP.,

anticorpo Anti-JCV positivo

Se houver suspeita de LMP, os médicos devem manter o DMT na pendência de uma avaliação adicional, dependendo do nível de suspeita. Um clínico pode repetir uma ressonância magnética cerebral em 1 mês se se desenvolver uma nova lesão subcortical, mas uma avaliação imediata adicional com punção lombar para PCR JCV é razoável, dependendo do Estado de anticorpos JCV do paciente e da história clínica. Embora os testes séricos de anticorpos JCV possam ajudar a avaliar o risco de LMP, não indicam a presença ou ausência de LMP.como é diagnosticada LMP?,

o diagnóstico de LMP depende da integração de imagens, evidência clínica e laboratorial, uma vez que não existe um único teste que estabeleça um diagnóstico de LMP (Tabela 1).2 a IRM cerebral demonstra mais frequentemente uma ou mais lesões Hipointensivas T2/FLAIR e T1 envolvendo a matéria branca subcortical e justacortical (Figura 1). Até metade dos doentes com LMP associada à terapêutica associada à modificação da doença em exibem um ligeiro aumento da jante com a administração de gadolínio, pelo que isto não é incomum na altura do diagnóstico de LMP.2, 6 lesões de LMP podem ser multifocais ou unifocais., A natureza dinâmica dos achados de IRM pode contribuir para o diagnóstico, uma vez que a LMP se torna improvável se as manifestações de IRM são estáveis ao longo de semanas a alguns meses em imagens em série. Tanto a LMP como uma resposta inflamatória ao vírus irão resultar em alterações dinâmicas nas imagens do MR, enquanto os achados estáticos são inconsistentes com esta doença.

Figura 1-resultados típicos de IRM de PML

CSF exame é um componente integral da avaliação de PML, mas os métodos de teste de PCR JCV CSF têm sensibilidade variável., O laboratório Cleveland Clinic JCV PCR é um teste de envio para a Clínica Mayo, que relata um limite inferior de detecção de 10 cópias/microlitros de CSF.7 outro multiplex multiplex JCV PCR ultra-sensível está disponível através dos Institutos Nacionais de saúde.8 se a LMP for altamente suspeita e a PCR JCV do Mayo Clinic for negativa, deve-se repetir a punção lombar para PCR ultra-sensível no NIH, que requer amostras congeladas. O laboratório Cleveland Clinic normalmente não congela o LCR após a recepção ,por isso são necessárias instruções específicas (ver Apêndice).,embora o diagnóstico possa geralmente ser estabelecido através de história clínica, IRM e análise do LCR, a biópsia cerebral é por vezes obtida quando o diagnóstico de LMP não foi confirmado. Antes da biópsia vale a pena repetir a amostragem do LCR pelo menos uma vez, a menos que a taxa de progressão sugere a necessidade de amostra imediata de tecido em um esforço para encontrar um diagnóstico alternativo. O exame histopatológico do tecido cerebral que confirma a LMP irá demonstrar uma desmielinização característica, astrócitos bizarros e inclusões nucleares oligodendrogliais vistas com LMP., Estes resultados devem ser confirmados por histopatologia específica ou análise molecular. A PCR tecidular para JCV também é realizada em amostras de biopsia para apoiar a associação da lesão cerebral com o vírus JC.,involving the subcortical and juxtacortical white matter, some may exhibit faint rim enhancement
Atypical MS lesions or even typical lesions for MS while on natalizumab

Cerebrospinal fluid CSF JCV PCR (commercial or ultrasensitive/quantitative PCR at NIH) positive Brain biopsy Histopathology: demyelination, bizarre astrocytes, and oligodendroglial nuclear inclusions
Tissue PCR for JCV positive

What are mimics of PML that should be considered in this evaluation?,

No processo de avaliação de um paciente com suspeita de PML, outras etiologias a considerar incluem a Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (PRES), vasculite do SNC, VZV leukoencephalitis, neoplasia (metástases, glioma, e linfoma), encefalite pelo HSV (especialmente na definição de apreensão e lesões do lobo temporal), encefalite auto-imune, e esclerose múltipla recaída.2

Qual é o tratamento apropriado para a LMP associada ao natalizumab?o Natalizumab deve ser imediatamente interrompido e o doente deve ser hospitalizado para plasmaferese urgente., A plasmaferese acelera a depuração do natalizumab, acelerando a restauração da transmigração leucocitária através da barreira hematoencefálica.Recomenda-se um curso de cinco trocas de 1, 5 volumes, realizadas em dias alternados, para assegurar que os níveis de natalizumab são reduzidos o suficiente para permitir a migração linfocitária para o SNC. A gestão moderna da aférese normalmente usa trocas de volume mais baixo (ou seja, 1 volume), o que pode, então, exigir mais trocas. Estas diferenças no protocolo devem ser discutidas com medicamentos de laboratório., Devem ser tratadas da mesma forma outras manifestações da infecção por JCV no SNC (neuronopatia das células granulares cerebrais, meningite e encefalite).3, 4 No entanto, o impacto da plasmaferese nos resultados a longo prazo é um pouco incerto.10-12

Qual é o tratamento adequado para LMP na configuração de outros DMTs em?foram notificados casos raros de LMP com a utilização de outros DMTs de EM, independentemente e após a utilização de natalizumab., No caso da LMP associada aos anticorpos monoclonais (incluindo rituximab ou ocrelizumab), deve considerar-se a plasmaferese se a LMP for diagnosticada nos 2 meses seguintes à administração do fármaco, mas a evidência que suporta a depuração acelerada do fármaco não é tão forte como com natalizumab. No caso da LMP associada a outros DMTs em (incluindo fingolimod e fumarato de dimetilo), recomenda-se a interrupção imediata do agente imunossupressor. Se for diagnosticada LMP em terapêutica com teriflunomida, deve instituir-se um protocolo de depuração acelerada do fármaco (por exemplo, administração de carvão activado)., Não existem actualmente provas que sustentem a utilização de IVIg ou GM-CSF no tratamento da LMP. No entanto, em casos de LMP anti-CD20 Associados, pode considerar-se a administração de IVIg se um doente tiver níveis baixos de IgG. Esta estratégia de gestão também se aplica a outras manifestações do SNC da infecção por JCV.qual é a evidência que sustenta o uso de outros medicamentos (mirtazapina, maraviroc e mefloquina) no tratamento da LMP?vários medicamentos demonstraram efeitos in vitro contra a replicação e entrada das células JCV, incluindo mirtazapina e mefloquina., No entanto, a evidência da sua eficácia clínica é limitada.Acredita-se que Maraviroc, um antagonista do receptor de quimiocina CCR5, reduza a íris associada a LMP, e é discutido mais adiante.Destes medicamentos, a mirtazapina parece ser a mais promissora, particularmente na LMP associada ao natalizumab.Devido ao seu potencial benefício de Sobrevivência e baixa probabilidade de efeitos secundários que não a sonolência, recomendamos o início da mirtazapina 30 a 45 mg por dia, com uma dose máxima de 60 mg por dia (Tabela 2)., Não recomendamos o uso rotineiro de mefloquina neste momento devido a potenciais efeitos colaterais psicotrópicos.,iv id=”291b65a558″>

Droga Mecanismo Proposto Dose Mirtazapine Possivelmente inibe JCV a replicação e a entrada de célula 30 a 45mg diária, com uma dose máxima de 60mg diários Maraviroc antagonista de CCR5, potencialmente, reduzir a severidade da ÍRIS* 300mg duas vezes ao dia

* Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune

o Que é a ÍRIS e por que devemos estar preocupados com isso?,

embora a reconstituição imunitária seja desejada para o tratamento da LMP e resulte em melhores resultados, a síndrome inflamatória de reconstituição imunológica (IRIS) é uma quantidade potencialmente perigosa de inflamação aguda e, por vezes, fulminante no cérebro que deve ser tratada.A íris geralmente segue a interrupção da imunossupressão e provoca a deterioração clínica associada à resposta imunitária do doente em reacção à recém-reconhecida infecção por VCJ no SNC. A íris grave é geralmente caracterizada por um agravamento clínico e radiográfico.,

Mellen Center Approach: PML Diagnosis & Management

Brain MRI may demonstrate gadolinium enhancement at the site of PML lesions due to breakdown of the blood brain barrier from the inflammatory response. O crescente grau de actividade inflamatória observado com a íris revela um mau prognóstico, pelo que merece tratamento.11, 14 especificamente, a resposta imunitária a oligodendroglia infectada por JCV é hipotetizada para ferir oligodendroglia não infectada., Também é importante considerar a actividade precoce da doença de em como uma possibilidade nos meses seguintes à LMP, mas no prazo de 6 meses após o diagnóstico as alterações de IRM estão provavelmente relacionadas com LMP e/ou íris.

Qual é o tratamento para a íris relacionada com LMP?

geralmente, IRIS é controlada com metilprednisolona intravenosa para suprimir a resposta imunitária e, portanto, a sua inflamação cerebral potencialmente perigosa. Dada a necessidade de reconstituição imunitária para o controlo da infecção por JCV, o equilíbrio entre a resposta imunitária contra a infecção por JCV e a imunossupressão moderada da íris pode ser um desafio.,Se um doente com LMP desenvolver sintomas clínicos de íris e IRM confirmar inflamação (isto é, aumento das hiperintensidades T2, geralmente com potenciação do gadolínio), deve administrar-se metilprednisolona IV (1g IV por dia durante 3 dias). Deve efectuar-se uma reavaliação clínica e de IRM periódica para seguir a resposta à terapêutica e a metilprednisolona IV pode ser repetida a cada 4 semanas, se necessário, para as manifestações clínicas da IRIS. As alterações isoladas de IRM sem agravamento clínico não justificam necessariamente alterações no controlo.,existe a hipótese de Maraviroc, um antagonista do receptor de quimiocina CCR5, reduzir a gravidade da íris através da diminuição do recrutamento de linfócitos CCR5 positivos para o sistema nervoso central.A eficácia clínica do maraviroc não foi estabelecida, embora existam notificações de casos que sugerem um potencial benefício.Os efeitos secundários potenciais incluem hepatotoxicidade, infecções e reacções de hipersensibilidade cutânea, que podem ser graves. Recomendamos iniciar maraviroc, 300 mg duas vezes ao dia, no momento do diagnóstico de LMP.quais são as complicações comuns da LMP?,a depressão é frequentemente observada em doentes que desenvolvem LMP e que devem ser tratados com antidepressivos e psicoterapia. Dado o potencial benefício antiviral da mirtazapina, este é frequentemente considerado como um tratamento de primeira linha da depressão. Convulsões são ocasionalmente vistas, embora possam ser sutis, particularmente se surgirem dos lobos frontal ou temporal. Embora alguns médicos utilizem mediações antiepilépticas profilacticamente, Geralmente aconselhamos contra esta abordagem e, em vez disso, iniciar medicamentos antiepilépticos apenas após uma convulsão confirmada ocorreu.,qual é o prognóstico da LMP secundária às terapêuticas da em?

Se os pacientes podem superar a infecção inicial por LMP e a íris subsequente, então o prognóstico a longo prazo é variável, mas pode ser bom. Em geral, os défices neurológicos residuais são comuns. Em doentes com LMP associada ao natalizumab, estima-se que a sobrevivência global seja de aproximadamente 75%.19, 20 factores associados a um melhor prognóstico incluem idade mais jovem no diagnóstico e menor incapacidade pré-LMP. O reconhecimento precoce e o diagnóstico de LMP assintomático com gestão adequada também portend melhor prognóstico.,No entanto, a estabilidade clínica demora tipicamente 3-6 meses após o diagnóstico de LMP.20

Apêndice: Laboratório de procedimentos para NIH JCV testes de PCR

Se o médico desejos para enviar uma CSF de exemplo para ultra-sensível JCV PCR no NIH, vários passos devem ser tomados:

  1. A Clínica Cleveland, laboratório devem ser instruídos para congelar, pelo menos, uma alíquota de 1ml do QCA após o recebimento, e que ele deve ser congelado para o transporte
  2. O médico deve fazer um pedido para um outro tubo, e a informação na seção de comentários deve ser preenchido com o Épico SmartPhrase “.,nihjcv, ” que deve estar disponível para todos os médicos do Mellen Center. Esta SmartPhase contém todas as informações necessárias sobre o teste, manipulação de amostras e instruções de envio.
  3. um formulário específico para a NIH deve ser preenchido em relação ao histórico do paciente e a amostra que está sendo enviada, e deve ser enviado para o laboratório Cleveland Clinic com a amostra. Estes formulários estão disponíveis no Cleveland Clinic Neurological Institute. S:\NEURO\PUBLIC\Mellen JCV testing at NIH forms”, along with detailed shipping instructions for the sample.,

agradecimentos:

gostaríamos de agradecer ao Dr. David Clifford da Universidade de Washington em St. Louis pelo seu envolvimento no desenvolvimento desta abordagem Mellen.