β-Lactams

β-Lactams, abrangendo as cefalosporinas, carbapenems, penicilinas, monobactams, e cefalosporinas, são considerados mais bem sucedidos antibiótico da classe descoberto (Lewis, 2013). as β-lactamas constituem uma parte importante do tratamento da exacerbação pulmonar nos doentes com CF. Ceftazidima, meropenem, flucloxacilina, piperacilina/taxobactam, e aztreonam são todas as terapias β-lactama comumente usadas por pacientes com CF., β-lactamas têm um modo de ação bactericida que perturba a síntese da parede celular, especificamente a fase final de ligação cruzada da camada peptidoglicana (Page, 2012; Tipper, 1979; Strominger e Tipper, 1965). as β-lactamas demonstram uma actividade de largo alcance contra bactérias gram-negativas e gram-positivas (Holten e Onusko, 2000). Descoberto em 1928 por Alexander Fleming, em 1940 a penicilina foi o primeiro antibiótico a ser produzido em grande escala e é credenciado como tendo salvo milhões de feridos durante a Segunda Guerra Mundial. , coli (Abraham and Chain, 1940), que foi contrabalançado pelo primeiro inibidor da β-lactamase (ácido clavulânico) em 1976. O ácido clavulânico, juntamente com a amoxicilina, faz agora parte do Augmentin (Foulstone and Reading, 1982). Após a primeira β-lactamase tem havido muitos desafios para o sucesso das β-lactamas. As Carbapenemases, classificadas como Classe molecular B (metallo-β-lactamases), A, ou D (serina carbapenemases, também conhecidas como oxacilinases) formam três das quatro classes conhecidas de β-lactamases (Miriagou et al., 2010). O hospedeiro de carbapenemases específicas varia dependendo da classe., Metallo-β-lactamases são disseminadas principalmente em P. aeruginosa, mas também Acinetobacter baumanii, Enterobaceriaceae e pneumonia Klebsiella (Queenan and Bush, 2007, Walsh, 2008). K. pneumonia é o mais comum de classe de Um carbapenems (Queenan e Bush, 2007), embora tenha havido relatos de sua ocorrência em outras espécies, tais como Klebsiella oxytoca, Salmonella enterica, E. coli, Enterobacter espécies e espécies de Pseudomonas (Queenan e Bush, 2007, Deshpande et al., 2006; Navon-Venezia et al., 2006; Villegas et al., 2007; Bennett et al., 2009). As oxacilinases (classe D) são comuns em A., baumanii (Queenan and Bush, 2007). Mais recentemente, a emergência da Nova Deli metallo-β-lactamase-1 em 2008, que desde então se espalhou pelo mundo, transformou bactérias ligeiramente patogénicas em bactérias letais MDR (Rolain et al., 2010). A prevalência de metalO-β-lactamases em P. aeruginosa é de grande preocupação clínica, dada a importância de P. aeruginosa nas exacerbações pulmonares. A P. aeruginosa produtora de Metallo-β-lactamase registou um aumento nos últimos 10 anos e esteve implicada em septicemia e pneumonia (Kouda et al., 2009; Gutiérrez et al., 2007; Pitout et al.,, 2007; Lagatolla et al., 2006). As β-lactamases de espectro alargado (ESBLs) apresentam outro desafio ao tratamento de infecções gram-negativas e são a principal fonte de infecções hospitalares e adquiridas pela comunidade (Pitout e Laupland, 2008). Principalmente decorrente de Enterobacteriaceae, tais como E. coli e Klebsiella espécies, Blle ter plasmídeo codificado capacidade de hydrolyzing beta-lactam anel de oxi-imino-cefalosporinas (cefotaxima, ceftriaxona, e ceftazidima) e monobactams (aztreonam; Bush e Jacoby, 2010; Dortet et al., 2012)., As cefamicinas (cefoxitina) e os carabapenems (imipenem e meropenem) mantêm a sua actividade contra as bactérias produtoras de ESBL. Tranquilizadoramente, em alguns casos os inibidores da β-lactamase, como o ácido clavulânico e o tazobactam, ainda têm a capacidade de inibir o ESBLs (Bush e Jacoby, 2010).Bacteroides, Blautia e espécies de Fecalibacterium demonstraram aumentar num estudo de quatro adultos após um único tratamento antibiótico com β-lactamas tais como ampicilina, amoxicilina, cefazolina e sulbactama (Perez-Cobas et al., 2013; Monreal et al., 2005)., Este perfil bacteriano demonstrou estar associado a agentes bactericidas, mas não a agentes antimicrobianos bacteriostáticos. O aumento observado nas espécies Bacteroides e Parabacteroides pode ser explicado pela presença de uma elevada taxa de estirpes produtoras de β-lactamase observadas nestes géneros. Além disso, níveis elevados de gene cfiA identificados sugerem que estas estirpes actuam como reservatórios de genes de resistência aos antibióticos e a ocorrência comum do gene cepA, que é responsável pela produção de cefalosporinases e penicilinases (Nakano et al., 2011; Wybo et al., 2007). Morotomi et al., (2011) also reported a dominance of Enterococcus genus after a single β-lactam antibiotic treatment. Adamsson et al. (1999) mostram que, em comparação com um tratamento com macrólidos (claritromicina), um tratamento com β-lactame demonstrou um impacto ecológico reduzido, embora ainda significativo, nas populações anaeróbias e um menor aparecimento de estirpes resistentes após o tratamento. A redução da perturbação nas populações anaeróbias também foi notada por Stark et al. (1993). Além disso, Perez-Cobas et al., (2013) têm demonstrado os efeitos metabólicos de β-lactamas na alteração de ácidos biliares, colesterol e hormônios por bactérias intestinais. Eles mostraram uma maior expressão de genes relacionados ao metabolismo energético durante o tratamento com β-lactame. Isto suporta a hipótese de que o uso de antibióticos a longo prazo mina as relações mutualistas hospedeiro-micróbios.