o QUE É CONHECIDO

  • Frequentes-sístoles ventriculares (PVCs) tem sido identificado como uma causa reversível de nonischemic cardiomiopatia (CM).a dissincronia LV foi implicada como um mecanismo principal responsável por este CM induzido pelo PVC., No entanto, a diferença na dyssynchrony LV entre diferentes origens do PVC (LV, RV, outflow, endocárdico, epicárdico) e intervalos de acoplamento (prematuridade) continuam a ser mal compreendidas.

o que o estudo acrescenta

  • num modelo animal, a dyssynchrony LV durante os PVCs foi relacionada com o intervalo de acoplamento dos PVCs, com um impacto mínimo de origem em PVC.o volume do acidente vascular cerebral foi relacionado tanto com o intervalo de acoplamento do PVC como com a origem do PVC.,

  • os resultados fornecem informações sobre a complexidade das alterações agudas induzidas pelo PVC na mecânica LV que podem estar relacionadas com o impacto a longo prazo.as contracções ventriculares prematuras frequentes (PVCs) foram identificadas como uma causa reversível de cardiomiopatia não sistémica, referida como cardiomiopatia induzida por PVC.1-7 mecânica LV anómala tem sido implicada como um mecanismo importante responsável por esta cardiomiopatia., Procurámos compreender a relação entre as alterações relacionadas com PVC na mecânica ventricular esquerda (LV), volume de AVC (SV) e contractilidade (dP/dtmax) em diferentes locais e intervalos de acoplamento (prematuridade). Nós hipotetizamos que intervalos de acoplamento PVC mais curtos resultariam em maior dyssynchrony LV e que a origem apex ventricular direita (RV) teria um grau mais elevado de dyssynchrony LV quando comparado com uma origem LV ou RV outflow tract (rvot)., Para testar esta hipótese, usamos o nosso novo algoritmo de pacing prematuro para simular PVCs na frequência desejada e intervalo de acoplamento de diferentes locais epicárdicos e em diferentes intervalos de acoplamento.7

    Métodos

    Sob anestesia geral com isofluorane, 7 saudáveis do sexo feminino cães foram submetidos a uma toracotomia esquerda para permitir a implantação de epicardial bipolar leva (Greatbatch CRT-Myopore, Frisco, TX) no RV apex, RVOT, LV parede livre, e apêndice atrial esquerdo para introduzir RV, RVOT, LV PVCs, e sístoles atriais contrações (PACs), respectivamente., O ritmo de saída foi programado duas vezes o limiar de tensão em 0.4 a 0.5 ms em cada localização ventricular e apêndice auricular esquerdo. A ecocardiografia de imagens, LV SV, e dP/dtmax foram obtidos perioperatório e aberta com peito de animais durante um protocolo de estimulação (Tabela I nos Dados do Suplemento), consistindo de rápido ventricular e atrial ritmo de 400 ms (150 batidas por minuto), PVCs em um pentageminal padrão no 200, 250, 300 e 375 ms a partir do LV parede livre, RVOT e RV apex, PACs e no pentageminal padrão a 200 ms, usando o nosso estimulação prematura do algoritmo.,7

    Ecocardiografia

    uma visão de curto eixo (média LV ao nível dos músculos papilares) foi adquirida com um sistema comercial (sonda 5MHz Vivid-7, Vingmed-General Electric, Fairfield, CT) durante o protocolo de pacificação como descrito acima. A estirpe Radial foi adquirida a partir da visão de eixo curto médio-LV, como descrito anteriormente para avaliar a mecânica LV.,8 Brevemente, taxas de quadro de 70 a 90 Hz foram utilizados para a aquisição e endocárdicas e epicardial fronteiras manualmente foram rastreados para criar uma região de interesse, que foi ajustado e redesenhado na reprodução, se necessário, para realizar o ideal de controle (GE EchoPac BT11, Horton, Noruega). A estirpe radial QRS-to-peak (ms) foi medida em 6 segmentos LV diferentes na linha de base e apenas durante PACs e PVCs. A dissinquronia LV no batimento ectópico isolado foi avaliada pela dispersão da estirpe QRS-to-peak entre todos os segmentos (estirpe QRS—to-peak mais antiga)., A análise da estirpe Radial foi realizada em pelo menos 1 batida de PVC por um leitor cego.

    LV SV e dP/dtmax

    Uma impedância base de cateter multipolar (Ventricath 507 5F, Millar, Inc., Houston, TX) foi introduzida no LV através de um clique direito da artéria carótida incisão para avaliar aguda alterações no SV e dP/dtmax, durante o protocolo de estimulação. Uma gravação hemodinâmica contínua permitiu-nos obter SV e dP/dtmax em pelo menos 10 batidas de PVC. Todas as medidas hemodinâmicas foram feitas sob anestesia geral.,todos os procedimentos foram aprovados pelo McGuire Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC), em conformidade com as disposições do USDA Animal Welfare Act Regulations and Standards, PHS Policy, The Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, e VA Policy.,

    Análise Estatística

    medidas Repetidas ANOVA modelos foram utilizados para cada resultado (dispersão de QRS-a-pico de tensão, SV, e dP/dtmax), e todos os modelos incluídos o intervalo de acoplamento (200, 250, 300, 375 e 400 ms), a localização (LV, RV, RVOT, e do átrio esquerdo), e a interação entre ambas as variáveis. Estes modelos foram utilizados para estimar os intervalos de confiança médios e 95% para cada combinação do intervalo de acoplamento de PVC e localização do PVC., As diferenças nas médias estimadas e nos intervalos de confiança de 95% em cada intervalo e localização de acoplamento de PVC são indicadas nos quadros II A VII do Suplemento de dados. Nestas comparações, foi efectuado um ajustamento da Bonferroni para controlar a taxa de erro do tipo I em cada comparação global. Foram realizados testes Omnibus em todos os intervalos de acoplamento de PVC para cada localização de PVC e vice-versa. A significância estatística em todos os testes omnibus foi determinada ao nível de 0,05. A análise estatística foi realizada utilizando software SAS / STAT (SAS Institute Inc, Cary, NC).,

    Resultados

    LV mecânica

    A dispersão de QRS-a-pico radial tensão (LV dyssynchrony) no prematuro ventricular, contração foi significativamente relacionado com o acoplamento de intervalos (P=0.0002). A dissinchronia LV aumentou a partir de todas as localizações em PVC, Uma vez que o intervalo de acoplamento em PVC foi aumentado de 200 para 375 ms (quadro; figura 1A). Assim, em intervalos de acoplamento de PVC Mais longos, observou-se um maior dyssynchrony LV durante o próprio ritmo ectópico. Isto é visualmente aparente como mostrado em amostras representativas (Filmes I e II No Suplemento de dados)., Todas as comparações emparelhadas com os Bonferroni dos intervalos de acoplamento em cada local são incluídas no Quadro II do Suplemento de dados.não se observaram diferenças significativas na dissinchronia LV durante o PVC entre diferentes locais de origem (figura 2A). Estes meios estimados são apresentados no quadro, ao passo que as comparações pormenorizadas da dispersão da estirpe radial QRS-to-peak entre todas as localizações de PVC separadamente por intervalo de acoplamento em PVC são indicadas no quadro III do Suplemento de dados.,

    Além disso, o QRS-a-pico radial tensão durante uma rápida ventricular batidas em 400 ms, demonstraram significativamente inferior LV dyssynchrony quando comparado com PVCs em um intervalo de acoplamento de 375 ms, independentemente do local de origem (P<0.0001, Figura 1A, Tabela II nos Dados do Suplemento). Exemplos são mostrados na figura 3A-3C e filmes I-III no Suplemento de dados.

    a Figura 3., Segmental left ventricular (LV) radial strain during a (A) short-coupled LV premature ventricular contraction (PVCs) at 200 ms, (B) long-coupled LV PVC at 375 ms, (C) LV rapid ventricular pacing (VP) at 400 ms, (D) premature atrial contractions (PACs) at 200 ms, and (E) normal intrinsic beat., A visualização directa da contracção e da tensão radial num PVC acoplado curto (a) demonstra que os segmentos próximos da origem de um PVCs acoplado precoce ou acoplado curto (parede livre LV em verde e azul claro) têm a sua máxima contracção imediatamente após o pico de contração da batida intrínseca precedente, que aparece como uma longa contração do Pico fundido entre a batida intrínseca e PVC em segmentos próximos da origem do PVC., Poucos milisegundos mais tarde, observa-se a contracção máxima dos segmentos longe da origem do PVC (segmentos septais em vermelho e azul escuro), enquanto os primeiros segmentos (quase de origem PVC) começam o relaxamento (filme 1 No Suplemento de dados)., Em contrapartida, os segmentos de perto a origem de uma tarde-juntamente PVC (B) têm o seu pico de deformação radial após o relaxamento do anterior intrínseca vencer é quase concluído, causar discinesia do oposto segmentos, enquanto que os segmentos longe de PVC origem, tem seu pico de contração, quando os segmentos perto de PVC origem já tenham concluído o relaxamento, levando a uma visualmente aparente LV dyssynchrony (Filme 2 nos Dados do Suplemento). O ponto amarelo Marca QRS de uma batida intrínseca normal com uma estirpe radial de pico (seta amarela) que ocorre pelo menos cerca de 250 ms após o início do QRS., A seta vermelha marca o início do QRS de PVC LV em A E B (intervalo de acoplamento de 200 e 375 ms) e o PAC (200 ms) em D. seta branca em C indica o início do beat VP em 400 ms. as linhas pontilhadas Em Branco marcam a dispersão da estirpe QRS-to-peak em todos os painéis. Quadrante inferior esquerdo em todos os painéis é uma representação da tensão radial em todos os 6 segmentos (eixo y) plotados pelo tempo (eixo x), com a cor vermelha representando o pico da tensão radial (contração) e a cor azul indicando a menor tensão radial (maior relaxamento).,

    Sístoles atriais contrações não causar LV dyssynchrony quando comparado com o ritmo sinusal (P>0.05; significa dispersão de QRS-a-pico radial tensão no PAC: 38 ms versus ritmo sinusal: 25.1 ms ; Figura 3D e 3E). Em contraste, PVCs de qualquer origem em 375-ms acoplamento intervalo causou um estatisticamente maior grau de LV dyssynchrony quando comparado com os PACs (P<0.0001) e ritmo sinusal (P=0,0001, Tabela, Figura 3B e 3D; Tabela III nos Dados do Suplemento; Filmes II e IV nos Dados do Suplemento).,

    SV e dP/dtmax

    O SV e dP/dtmax foram significativamente diferentes entre os diferentes acoplamento PVC e intervalos de PVC locais (P<0.0001, Tabela; Figuras 1B e 1C e 2B e 2C). Quanto maior for o intervalo de acoplamento em PVC, maior será o aumento na SV e dP/dtmax. Após ajustamento para comparações múltiplas, houve diferenças significativas na SV e dP/dtmax entre diferentes intervalos de acoplamento em cada localização do PVC (Quadro; Quadro IV e VI No Suplemento de dados)., Do mesmo modo, para um dado intervalo de acoplamento, observaram-se diferenças significativas na SV e dP/dtmax entre diferentes locais de PVC, com o maior SV e dP/dtmax nos PVCs de origem RVOT (Quadro; Quadros V e VII No Suplemento de dados).

    Independentemente da localização, PVCs em um intervalo de acoplamento de 375 ms demonstrou significativamente inferior SV e dP/dtmax, quando comparado com o rápido ventricular em um ciclo semelhante comprimento de 400 ms (P<0.0001; Figura 1B e 1C ou Tabelas IV e VI, os Dados do Suplemento)., Do mesmo modo, um PAC (intervalo de acoplamento de 200-ms) com um intervalo R–R de 290 a 430 ms tinha um SV e dP/dtmax significativamente mais baixos quando comparado com o ritmo atrial rápido de 400 ms (p<0, 0001).

    discussão

    Este estudo fornece uma compreensão das alterações agudas na mecânica LV e dissincronia LV durante batidas ectópicas de diferente prematuridade e origem diferente (PACs e PVCs de vários locais) em corações caninos estruturalmente normais., Os efeitos hemodinâmicos agudos de PACs e PVCs de diferentes locais (RV e LV apex e LV parede livre) e intervalos de acoplamento foram estudados em corações caninos isolados,9 no entanto, mudanças agudas na mecânica LV durante PVCs nunca foram estudados no animal intacto.,

    as Nossas principais conclusões incluem: (1) LV dyssynchrony, SV, e dP/dtmax aumentar com sístoles ventriculares em mais de acoplamento intervalos, independentemente do local de origem; (2) LV dyssynchrony é semelhante entre ventriculares ectópicos de diferentes origens (RV apex, RVOT, e LV parede livre) em idêntico intervalos de acoplamento; e (3) sístoles atriais contrações (R–R intervalo, 290-430 ms) e rápido atrial/ventricular ritmo de batidas em 400 ms significativamente melhor LV mecânica, SV, e dP/dtmax de PVCs em 375 ms independentemente de PVC de origem.,estes resultados mostram que a dissincronia LV durante os batimentos ectópicos ventriculares no coração intacto depende principalmente do intervalo de acoplamento (prematuridade) e não do local de origem., Além disso, o menor LV mecânica e hemodinâmica com PVCs em 375 ms, quando comparado com o rápido ventricular batidas em 400 ms e sístoles atriais contrações sugere que estas mudanças adversas causadas por sístoles ventriculares não são unicamente devido a uma ativação anormal sequência (também encontrado com o rápido ventricular em 400 ms) ou prematuridade (também encontrado com PACs), mas uma combinação de ambos.

    em contraste com SV e dP / dt, LV dyssynchrony não demonstrou uma diferença estatística entre as origens do PVC., Podemos apenas especular que a diferença não estatística mínima na dissynchronia LV entre as origens do PVC pode traduzir-se em uma diferença ligeiramente maior em dP/dt e SV que atinge significância estatística em vez de múltiplas medidas de SV e dP/dt (10-30 batidas de PVC) que não foram realizadas para DISSYNCHRONY LV (1-2 batidas de PVC)., incluem (1) anormal LV mecânica causar perturbações e progressão de dyssynergy de LV contração, resultando em LV dysfunction4,10; (2) postextrasystolic de potenciação (aumento na contratilidade que segue uma atrial ou ventricular extrasystole) associados com aguda intracelular de Ca2+ sobrecarga e aumento do consumo de oxigênio do miocárdio,11,12, que tem uma relação inversa com acoplamento PVC intervalo (menor acoplamento intervalos de ter um maior intracelular de Ca2+e postextrasystolic potentiation9,12,13); (3) a desregulação autonômica; e (4) taquicardia devido a um curto-R-a-PVC intervalo., No entanto, taquicardia como um único mecanismo de PVC-cardiomiopatia induzida é pouco provável, não só porque a média da frequência cardíaca em nosso PVC-cardiomiopatia induzida modelo foi significativamente menor (130±13 batimentos por minuto) do que o descrito na taquicardia induzida por cardiomiopatia modelos (frequência cardíaca >180 batimentos por minute14,15), mas também por causa da ausência de histológica e anormalidades mitocondriais característica da taquicardia induzida por cardiomiopatia e outros HF modelos.,Poucos pequenos estudos clínicos tentaram compreender se quaisquer características específicas do PVC, tais como a carga do PVC, o intervalo de acoplamento, a origem e a duração do QRS, têm qualquer associação directa com o desenvolvimento de cardiomiopatia induzida pelo PVC.16-20 até agora, apenas a carga do PVC, a origem epicárdica e a duração do QRS têm mostrado estar associados a uma maior incidência de cardiomiopatia induzida pelo PVC,16-18, enquanto o impacto de diferentes origens do PVC (LV, RV, saída) e os intervalos de acoplamento permanecem pouco compreendidos., Del Carpio et al19 não demonstram uma correlação entre o acoplamento PVC intervalo e disfunção VENTRICULAR, enquanto Sun et al21 encontrada uma maior incidência de disfunção VENTRICULAR em curto juntamente PVCs (definido como RR’/RR<0.6) em crianças, e Olgun et al20 demonstrado que interpolada PVCs correlacionada de forma independente com PVC-cardiomiopatia induzida (apesar de uma maior PVC carga)., Defendemos que estes inconsistente results19–21 derivam do inconsistentes de avaliação de acoplamento intervalo de números pequenos (50-70) dos pacientes, e desenho observacional destes estudos clínicos, juntamente com uma variabilidade significativa em PVC origem (endocárdicas versus epicardial; RV versus RVOT versus LV), PVC fardo, e QRS de duração entre pacientes individuais.,

    agudo do canino estudos de acoplamento intervalo é conhecido para determinar o grau de postextrasystolic potencialização nos seguintes batidas depois de PVC, independentemente de sua localização (RV ou LV), com um menor acoplamento PVC intervalo associado a um maior postextrasystolic potencialização depois de sístoles atriais ou ventriculares contrações.9,13 em contraste, nossos achados demonstram que a dyssynchrony LV durante a contração ventricular prematura em si é significativamente maior em PVCs acoplados tardios ao invés de acoplados curtos, independentemente da localização., Estes achados fornecem informações sobre o possível papel do intervalo de acoplamento em PVC no desenvolvimento de cardiomiopatia induzida por PVC: uma maior disfunção sistólica de LV em PVCs de acoplamento tardio suportaria um papel mecanicista primário para a dissinchronia LV, enquanto uma disfunção LV mais grave com PVCs de acoplamento curto indicaria um mecanismo alternativo. Nossos dados não fornecem evidências conclusivas de que a origem do PVC (ou seja, RVOT, RVA ou parede livre LV) não tem impacto no desenvolvimento da disfunção LV, mas se houver algum efeito, a contribuição é provavelmente pequena., Pensamos que apenas um estudo prospectivo em larga escala de doentes com frequentes PVCs e cardiomiopatia induzida pelo PVC ou a utilização de modelos animais estabelecidos com um controlo rigoroso das características essenciais do PVC poderá ser capaz de avaliar o impacto da origem do PVC e do intervalo de acoplamento no desenvolvimento de cardiomiopatia induzida pelo PVC.

    limitações

    1. PVCs Epicárdicos. Nós avaliamos a mecânica LV de origem epicárdica apenas PVCs., É concebível que a origem endocárdica de PVCs levaria a uma vulnerabilidade diferente à disfunção LV por causa de diferentes padrões de ativação ventricular a partir de uma proximidade mais próxima ao sistema His-Purkinje. No entanto, esperamos que estes achados são aplicáveis em seres humanos, porque canino e endocárdico humano sistema de condução His-Purkinje são semelhantes.Variabilidade do intervalo de acoplamento PAC. PACs em um intervalo de acoplamento fixo terá intervalos R-R diferentes dependendo da condução auriculoventricular nodal., Assim, a comparação de SV e dP/dtmax em PACs e PVCs pode ter a limitação de não atingir uma prematuridade idêntica devido à variabilidade na condução atrioventricular com PACs. Nós pensamos que esta limitação foi minimizada pela avaliação PVCs em múltiplos intervalos de acoplamento.estirpe Longitudinal. A avaliação da estirpe longitudinal global emergiu como um marcador importante da função do miocárdio que parece ser aditivo à fracção de ejecção.,23 o modelo animal neste estudo não permitiu a aquisição dos pontos de vista apicais (devido a janelas apicais perioperativas precárias) necessários para a geração de tensão longitudinal global. No entanto, a estirpe radial por si só é considerada o método mais sensível para avaliar o momento da contracção do pico, que é fundamental para avaliar a dissinchronia LV. Como estes experimentos foram realizados em corações normais, é improvável que variação significativa estaria presente em outras áreas cardíacas.este estudo foi realizado sob anestesia geral em corações saudáveis com caninos estruturalmente normais., Assim, não podemos assumir que achados semelhantes são esperados em corações anormais. Estudos adicionais são necessários para entender o impacto do intervalo de acoplamento de PVC e as origens em outros modelos de cardiomiopatia.este estudo demonstra alterações agudas na dyssynchrony LV durante a própria PVCs e não demonstra um efeito causal da dissinchrony LV na cardiomiopatia induzida pelo PVC., No entanto, as nossas conclusões fazem o argumento da necessidade de estudar os efeitos dos diferentes intervalos de acoplamento em PVC, porque a disfunção da LV deve ser diferente entre o PVC acoplado longo e o PVC acoplado curto se a dissinchronia LV fosse para ser uma parte fundamental do mecanismo da cardiomiopatia induzida pelo PVC.

    2. convergência numérica para os modelos que avaliam DP / dtmax e o volume do curso só foi possível no modelo de correlação igual e variância homogénea., Uma avaliação do SD a partir do volume dP/dtmax e do curso ao longo das possíveis combinações de localização e intervalos de acoplamento mostra intervalos de 105 a ≈1000 e 1,8 a 7.2 (respectivamente). Assim, podem existir heterogeneidade nestes dados, no entanto, embora estes pressupostos possam não ser válidos, as questões que resultam de ignorar estes pressupostos terão mais um efeito sobre a SEs, e, portanto, intervalos confiantes e valores P, do que sobre as tendências dos meios desses resultados., A dispersão da estirpe QRS-to-peak foi considerada suficientemente homogénea quando comparada com uma estrutura simétrica composta heterogénea utilizando o AICC (os critérios de informação de Akaike corrigidos) como uma métrica de seleção de modelos.

    conclusões

    contracções ventriculares prematuras com intervalos de acoplamento mais longos e não mais curtos demonstram uma dyssynchrony LV mais pronunciada em corações estruturalmente normais, enquanto a origem do PVC tem um impacto mínimo no grau de dissinchronia LV., A dissinquronia LV durante os PVCs não pode ser atribuída apenas à prematuridade ou à activação ventricular anormal, mas sim a uma combinação de ambos. Estes resultados sugerem que os PVCs de longo acoplado frequentes podem resultar numa cardiomiopatia mais pronunciada, se a dissinquronia LV for o principal mecanismo responsável pela cardiomiopatia induzida pelo PVC.

    agradecimentos

    desejamos reconhecer Katrina Stumpf e Maureen Howren pelo seu cuidado incondicional destes animais e dedicação para completar este estudo.,

    Fontes de financiamento

    o apoio à investigação foi concedido por uma bolsa de desenvolvimento de cientistas da American Heart Association (National Center Award # SDG9310032) ao Dr. Huizar e aos National Institutes of Health (# UL1TR000058) à Incubadora de Investigação da VCU para assistência estatística.

    divulgações

    Dr. Kaszala recebe apoio de investigação da Medtronic, Inc. Dr. Tan recebe apoio de pesquisa da Boston Scientific Corp. E Biotronik, Inc. O Dr. Ellenbogen recebe apoio de Investigação da Boston Scientific Corp., É consultor da Boston Scientific Corp., St. Jude Medical, St. Jude Medical, Atricure e também recebe Honorários da Medtronic Inc, Boston Scientific Corp., Biotronik Inc, Biosense Webster, e Atricure. O Dr. Gorcsan III recebe apoio de pesquisa da GE, Medtronic e Biotronik. Dr. Huizar recebeu apoio de pesquisa da Boston Scientific Corp., Biotronik Inc, e St. Jude Medical.

    notas

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