Alzheimer disease is an irreversible, progressive brain disease. É caracterizada pelo desenvolvimento de amilóide placas e emaranhados neurofibrilares; a perda de conexões entre as células nervosas, ou neurônios, no cérebro; e a morte das células nervosas. A definição expandida de doença de Alzheimer inclui 2 novas fases da doença—presintomática e ligeiramente sintomática, mas predementia—juntamente com demência causada pela doença de Alzheimer., Isso reflete o pensamento atual de que a doença de Alzheimer começa a criar mudanças distintas e mensuráveis no cérebro das pessoas afetadas anos antes do início. existem 2 tipos de doença de Alzheimer—início precoce (EOAD) e início tardio (carga). Atualmente, o gene APOE, localizado no cromossomo 19 (19q13.32, que é o braço longo do cromossomo 19 em posição 13.32), é o único gene identificado está relacionado à CARGA, e também é executado em famílias, embora a sua relação com a ocorrência de CARGA é fraco., O APOE a nível molecular ajuda na síntese da apolipoproteína E, que é um portador de colesterol no cérebro, ajudando na agregação amilóide e na remoção de depósitos do parênquima do cérebro. Na ausência da função deste gene, depósitos beta-amilóides excessivos ocorrem no cérebro, que é um dos achados em pacientes com carga. Existem diferentes formas, ou alelos, de APOE, com as 3 mais comuns sendo APOE ε2, APOE ε3, e APOE ε4. Os 5 genótipos comuns são 2/3, 3/3, 2/4, 3/4, e 4/4.,

APOE ε2 é uma variante relativamente comum, mas raramente é observada na população e pode proporcionar alguma protecção contra a doença. Acredita—se que o APOE ε3, o alelo mais comum, desempenha um papel neutro na doença-nem diminuindo nem aumentando o risco.

APOE ε4 está presente em cerca de 25-30% da população e em cerca de 40% de todas as pessoas com carga. As pessoas que desenvolvem a doença de Alzheimer são mais propensas a ter um alelo de APOE ε4 do que as pessoas que não desenvolvem a doença., O APOE ε4 é chamado de gene do fator de risco porque aumenta o risco de uma pessoa desenvolver a doença; no entanto, herdar um alelo do APOE ε4 não significa que uma pessoa vai definitivamente desenvolver a doença de Alzheimer. Embora a pesquisa apoie a relação da variante de APOE ε4 e a ocorrência de carga, o mecanismo completo de ação e a fisiopatologia não são conhecidos., Também foi documentado que o risco de carga é muito maior em pacientes com a variante dupla do gene APOE4 do que em pacientes com a variante única; o risco de carga aumenta 10 vezes com alelos com variante dupla para o APOE ε4. Uma correlação mais forte é encontrada em pacientes asiáticos e europeus.

o mecanismo molecular que suporta o papel de APOE ε4 em patógenos é o da carga. A pesquisa mostrou a análise diferencial da rede de correlação de coexpressão da APOE ε4, e mudanças transcriptômicas de carga identificaram um conjunto de mediadores reguladores de base candidatos., Vários destes mediadores-incluindo APBA2, FYN, RNF219 e SV2A—codificam moduladores conhecidos ou novos da proteína precursora amilóide-beta A4 associada à carga (APP) endocitose e metabolismo. Além disso, verificou-se que uma variante genética dentro do RNF219 afectava a deposição amilóide no cérebro humano e a idade de início da carga. Estes dados implicam uma via molecular associada a ε4 de APOE que promove a carga, mas com fraca correlação clínica.,

estudos demonstraram que os indivíduos com homozigosidade para o alelo de APOE ε4 estão em maior risco de carga, mas alguns destes indivíduos não desenvolvem carga para além dos 75 anos de idade, apesar de estarem em elevado risco genético. embora uma análise ao sangue possa identificar quais alelos de APOE que uma pessoa tem, não pode prever quem irá ou não desenvolver a doença de Alzheimer., É improvável que os testes genéticos jamais serão capazes de prever a doença com 100% de precisão, porque muitos outros fatores podem influenciar o seu desenvolvimento e progressão, tais como fatores ambientais, etnia, e outras comorbidades (por exemplo, hipertensão, diabetes, obesidade, colesterol alto, e traumatismo craniano). Uma das maiores limitações dos testes genéticos é o impacto psicológico que os resultados positivos podem ter nos pacientes que possam ter a doença no futuro., No entanto, o impacto de produzir um resultado positivo foi estudado pelo estudo REVEAL, que não mostrou qualquer impacto psicológico significativo a longo prazo, depressão ou ansiedade em pacientes testados positivos para o APOE ε4.

tipos de doença de Alzheimer

a doença de início precoce ocorre em pessoas com 30-65 anos de idade. É raro, representando menos de 5% de todas as pessoas com doença de Alzheimer. Alguns casos de doença de início precoce não têm uma causa conhecida, mas a maioria dos casos são herdados, um tipo conhecido como doença de Alzheimer familiar (FAD)., Doença de Alzheimer familiar é causada por qualquer uma de um número de diferentes mutações de um único gene, tais como mutações no cromossomo 21, que causam a formação de proteína precursora amilóide anormal (APP). Uma mutação no cromossoma 14 provoca a produção de presenilina 1 anormal e uma mutação no cromossoma 1 leva à produção de presenilina 2 anormal. Aqueles que herdam uma mutação de Alzheimer para os genes APP ou presenilina 1 têm 100% de chance de desenvolver a doença. Aqueles que herdam uma mutação de Alzheimer para o gene presenilina 2 têm 95% de hipóteses.,

a maioria dos casos de doença de Alzheimer são a forma de início tardio, que se desenvolve após 65 anos de idade. As causas da doença de Alzheimer de início tardio ainda não são completamente compreendidas, mas eles provavelmente incluem uma combinação de fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida que influenciam o risco de uma pessoa para o desenvolvimento da doença.