A síndrome de Noonan

a síndrome de Noonan

Outros nomes

Macho de Turner, síndrome de Noonan-Ehmke, a síndrome de Turner-como a síndrome de Ullrich-a síndrome de Noonan

Um 12-year-old girl com a síndrome de Noonan. Pescoço normal. Curva dupla estrutural com deformação da costela.,irmed com testes genéticos

diagnóstico Diferencial

Cardiofaciocutaneous síndrome, a síndrome de Turner, síndrome de Costello, a neurofibromatose tipo 1

Tratamento

com Base nos sintomas

Medicação

o hormônio de Crescimento

Prognóstico

Depende da gravidade dos problemas de coração

Frequência

1: 100 (1 em 2.000 doença grave)

a síndrome de Noonan (SN) é uma desordem genética que pode se apresentar com o mínimo incomum características faciais, a pouca altura, cardiopatias congênitas, problemas de sangramento, e malformações esqueléticas., Características faciais incluem olhos muito espaçados, olhos de cor clara, orelhas baixas, um pescoço curto, e uma pequena mandíbula inferior. Problemas cardíacos podem incluir estenose da válvula pulmonar. O osso do peito pode protelar ou ser afundado, enquanto a coluna pode ser anormalmente curvada. A inteligência na síndrome é normalmente normal. Complicações de NS podem incluir leucemia.um número de mutações genéticas pode resultar na síndrome de Noonan. A condição pode ser herdada dos pais de uma pessoa como uma condição autossômica dominante ou ocorrer como uma nova mutação., A síndrome de Noonan é um tipo de Rasopatia, o mecanismo subjacente para o qual envolve a sobreativação dentro da via de sinalização celular RAS/MAPK. O diagnóstico pode ser suspeito com base em sintomas, imagiologia médica, e testes de sangue. A confirmação pode ser obtida com testes genéticos.não se conhece cura para NS. O tratamento é baseado nos sintomas e problemas subjacentes, e apoio extra na escola pode ser necessária. A terapia hormonal de crescimento durante a infância pode aumentar a altura final de uma pessoa afetada. Os resultados a longo prazo dependem tipicamente da gravidade dos problemas cardíacos.,

estima-se que 1 em 1000 pessoas são ligeiramente afectadas pela NS, enquanto que cerca de 1 em 2000 têm uma forma mais grave da doença. Os machos parecem ser afetados mais frequentemente do que as fêmeas. A condição foi descrita pela primeira vez em 1883 e recebeu o nome da cardiologista Americana Jacqueline Noonan, que descreveu outros casos em 1963.

Sinais e sintomas

os sinais mais comuns que levam ao diagnóstico da síndrome de Noonan são características faciais únicas e características músculo-esqueléticas. As características faciais são mais proeminentes na infância, tornando-se menos aparente com a idade em muitas pessoas com síndrome de Noonan.,

Cabeçalho

Alguns dos traços característicos da síndrome de Noonan incluem uma cabeça grande com excesso de pele na parte de trás do pescoço, baixa hairline na nuca do pescoço, fio de alta na parte da frente da cabeça, de forma triangular formato do rosto, testa larga, e um curto, pescoço alado.

nos olhos, hipertelorismo (olhos muito definidos) é uma característica definidora, presente em 95% das pessoas com síndrome de Noonan., Isto pode ser acompanhado por dobras epicantais (dobra extra de pele no canto interior do olho), ptose (queda das pálpebras), proptose (olhos inchados), estrabismo (virada para dentro ou para fora dos olhos), nistagmo (movimento de sacudidela dos olhos) e erros visuais refrativos.o nariz pode ser pequeno, largo e virado para cima.o desenvolvimento da boca também pode ser afectado na síndrome de Noonan., Isto pode resultar em filthrum profundamente estriado (linha de Topo) (mais de 90%), micrognathia (mandíbula inferior de tamanho inferior), palato arqueado alto, dificuldades de articulação (dentes não se alinham) que podem levar a problemas dentários. Semelhante às manifestações musculares acima referidas, na boca, pode observar-se um controlo deficiente da língua.,

a Pele

Pele de sinais e sintomas de síndrome de Noonan incluem edema linfático (linfa inchaço das extremidades), formação de quelóides, excesso de formação de cicatriz, hiperqueratose (desenvolvimento excessivo da camada externa da pele), nevos pigmentados (pigmentação escura manchas na pele), e doença do tecido conjuntivo

músculo-Esqueléticas

Anormalidades nos membros e extremidades podem ocorrer na síndrome de Noonan. Isto pode manifestar-se como dedos pontiagudos, estofamento extra nos dedos das mãos e dos pés, edema da parte de trás das mãos e no topo dos pés, e cubitus valgus (ângulo de transporte Largo dos cotovelos).,

para uma estatura curta, a hormona do crescimento é por vezes combinada com IGF-1 (ou, em alternativa, IGF-1 em monoterapia) para atingir uma altura/altura final aumentada mais rapidamente. A altura final adulta dos indivíduos com síndrome de Noonan é de cerca de 161-167 cm nos homens e de 150-155 cm nas mulheres, que se aproxima do limite inferior do normal.as anormalidades da coluna vertebral podem estar presentes até 30% do tempo e isso pode requerer cirurgia para corrigir em mais de 60% destes casos., Outras manifestações músculo-esqueléticas na síndrome de Noonan estão associadas a distúrbios do tecido conjuntivo indiferenciados que podem estar associados a contraturas articulares (aperto) ou Hipermobilidade articular (frouxo). Outros fatores podem estar presentes na forma de ondulação da escápula, escoliose, proeminência óssea da mama (pectus carinatum), depressão óssea da mama (pectus excavatum). As anomalias musculares podem apresentar-se como hipotonia (baixo tónus muscular), o que pode levar a lordose (aumento da cavidade nas costas) devido ao baixo tónus muscular abdominal.,a síndrome de Noonan é a segunda causa sindrómica mais comum da doença cardíaca congénita. Isto inclui estenose valvular pulmonar (50-60%), defeitos septais auriculares (10-25%), defeitos septais ventriculares (5-20%) e cardiomiopatia hipertrófica (12-35%).em algumas pessoas foi notificada função pulmonar restritiva.

gastrintestinal

vários sintomas gastrintestinais (GI) têm sido associados à síndrome de Noonan., Estes incluem dificuldades deglutição, baixa motilidade intestinal, gastroparesia (esvaziamento gástrico retardado), malrotação intestinal e vômitos frequentes ou fortes. Estes problemas digestivos podem levar a diminuição do apetite, a incapacidade de prosperar desde a infância até a puberdade (75%), e, ocasionalmente, a necessidade de um tubo de alimentação.{ Tem sido associado à doença de Von Willebrand, trombocitopenia Amegacaryocítica( baixa contagem de plaquetas), tempo parcial prolongado de tromboplastina activada, defeitos combinados da coagulação., Quando presente, estes distúrbios associados à síndrome de Noonan podem estar associados a uma predisposição para contusões facilmente, ou hemorragia.ocasionalmente,pode ocorrer malformação de Chiari (tipo 1), que pode levar a hidrocefalia. Foram também notificadas crises convulsivas.

Faz com

recorrência em irmãos e transmissão aparente do pai para o filho há muito tempo tem sugerido um defeito genético com hereditariedade autossómica dominante e expressão variável. Sabe-se que as mutações nas vias sinalizadoras da proteína activa Ras/mitogénio são responsáveis por cerca de 70% dos casos de NS.as pessoas com NS têm até 50% de probabilidade de transmiti-la aos seus descendentes., O fato de que um pai afetado não é sempre identificado para crianças com NS sugere várias possibilidades:

1. Manifestações pode ser tão sutil como passar despercebido (variável de expressividade)
2. NS é heterogêneo, constituído por mais do que uma condição semelhante de diferentes causas, e alguns destes não pode ser herdada.uma elevada proporção de casos pode representar novas mutações esporádicas.,

Tipo	On Mendelianas de Herança no Homem de banco de dados	Gene	Ano encontrada	Local	% de casos	Descrição	Refs.
NS1	163950	PTPN11	2001	12q24.1	50%	O PTPN11 gene codifica a proteína tirosina fosfatase SHP-2., Esta proteína é um componente de várias vias intracelulares de transdução de sinais envolvidas no desenvolvimento embrionário que modulam a divisão celular, diferenciação e migração, incluindo uma mediada pelo receptor do fator de crescimento epidérmico, o que é importante na formação das válvulas cardíacas semilunares.a duplicação da região cromossômica contendo PTPN11 também pode resultar em NS.,
NS2	605275					Unknown; autosomal recessive
NS3	609942	KRAS	2006	12p12.1	<5%
NS4	610733	SOS1	2006	2p21	10%	Activating mutations in SOS1 can give rise to NS. SHP-2 and SOS1 positively regulate the Ras/MAP kinase pathway, suggesting that its dysregulation mediates NS development.,
NS5	611553	RAF1	2007	3p25	3-17%

Heterozigotos mutações no ARN, HRAS, BRAF, SHOC2, MAP2K1, MAP2K2, e a CBL também têm sido associadas com uma menor porcentagem de NS e fenótipos relacionados.

uma condição conhecida como “síndrome de neurofibromatose-Noonano” está associada à neurofibromina.o diagnóstico

o diagnóstico

NS pode ser confirmado geneticamente pela presença de qualquer uma das mutações conhecidas acima listadas., No entanto, apesar da identificação de 14 genes causativos, a ausência de uma mutação conhecida não excluirá o diagnóstico, pois mais genes ainda não descobertos podem causar NS. Assim, o diagnóstico de NS ainda é baseado em características clínicas. Em outras palavras, é feito quando um médico sente que uma pessoa tem o suficiente dos recursos para justificar o rótulo. Os principais valores de fazer um diagnóstico genético são que ele guia avaliações médicas e de desenvolvimento adicionais, exclui outras explicações possíveis para as características, e permite estimativas de risco de recorrência mais precisas., Com mais estudos de correlação genótipo-fenótipo sendo realizados, um diagnóstico genético positivo ajudará o clínico a estar ciente de possíveis anomalias específicas a essa mutação genética. Por exemplo, um aumento na cardiomiopatia hipertrófica é visto em pessoas com uma mutação de KRAS e um risco aumentado de leucemia mielomonocítica juvenil existe para uma mutação de PTPN11. No futuro, os estudos podem levar a um gerenciamento direcionado dos sintomas NS que depende da mutação genética que uma pessoa tem.,características pré-natais que podem levar os médicos a considerar um diagnóstico da síndrome de Noonan incluem higroma cístico, aumento da translucência nucal, efusão pleural e edema.diagnóstico diferencial

enquanto a síndrome de Turner tem semelhanças com anomalias renais e atraso no desenvolvimento, a síndrome de Turner é encontrada apenas em mulheres e muitas vezes expressa de forma diferente. Na síndrome de Turner, há uma menor incidência de atrasos no desenvolvimento, defeitos cardíacos do lado esquerdo são constantes e a ocorrência de anomalias renais é muito menor.,síndrome de Watson-a síndrome de Watson tem uma série de características semelhantes com a síndrome de Noonan, tais como baixa estatura, estenose da válvula pulmonar, desenvolvimento intelectual variável e alterações no pigmento da pele. síndrome Cardiofaciocutânea (CFC) é muito semelhante à síndrome de Noonan devido a características cardíacas e linfáticas semelhantes. No entanto, na síndrome de CFC, a deficiência intelectual e os problemas gastrointestinais são muitas vezes mais graves e pronunciados., síndrome de Costello, síndrome de Costello Tem características sobrepostas com síndrome de Noonan. No entanto, as condições podem ser distinguidas pela sua causa genética. síndrome de Williams

Gestão

o tratamento varia dependendo das complicações, mas tende a ser bastante padrão, reflectindo o tratamento da população em geral., Diretrizes de gestão, divididas por sistemas, incluindo Geral, de desenvolvimento, odontológico, crescimento e alimentação, cardiovascular, audiológico, hematológico, renal e esquelético, que têm em conta as ações a serem tomadas no diagnóstico, após o diagnóstico e se sintomático, foram publicados por um consórcio Americano.especificamente, o tratamento de complicações cardiovasculares assemelha-se ao da população em geral e o tratamento da diátese hemorrágica é guiado pela deficiência específica do factor ou agregação plaquetária.,recomenda-se a realização de testes neuropsicológicos para encontrar pontos fortes e desafios para adaptar o apoio necessário à escola e à carreira.personalização Educacional, como um plano de programa de educação individualizado, é às vezes necessária para crianças em idade escolar.terapia da Fala se problemas de fala e articulação apresentam fisioterapia e terapia ocupacional para atrasos motorizados e motorizados. hipotonia e dificuldades motoras muitas vezes impactam a caligrafia. Acomodações para diminuir as exigências de caligrafia irá melhorar o desempenho e salvar a função da mão a longo prazo.,recomenda-se monitorização periódica e monitorização ao longo da vida das anomalias encontradas em qualquer sistema, especialmente no sistema cardiovascular.

risco de anestesia

embora alguns indivíduos com síndrome de Noonan tenham sido notificados de desenvolverem hipertermia maligna, a mutação genética de doenças que se sabe estarem associadas a hipertermia maligna é diferente da síndrome de Noonan.,

Prognóstico

O tempo de vida de pessoas com síndrome de Noonan pode ser semelhante à população em geral, no entanto, a síndrome de Noonan pode ser associado com diversas condições de saúde que podem contribuir para a mortalidade. O maior contribuinte para a mortalidade em indivíduos com síndrome de Noonan é complicações da doença cardiovascular. O prognóstico é, portanto, largamente dependente da presença ou ausência de doença cardíaca, bem como o tipo e gravidade da doença (se a doença está presente)., Mais notavelmente, a síndrome de Noonan com cardiomiopatia hipertrófica está associada ao aumento da mortalidade.

História

Jacqueline Noonan foi a praticar como um cardiologista pediátrica na Universidade de Iowa, quando ela notou que as crianças com um raro tipo de defeito cardíaco, estenose pulmonar valvular, muitas vezes, tinha uma característica aparência física, com a baixa estatura, pescoço alado, de grande espaço nos olhos, e baixa das orelhas., Os rapazes e as raparigas foram afectados. Estas características foram por vezes observadas em famílias, mas não foram associadas a anomalias cromossómicas graves. Ela estudou 833 pessoas com síndrome de Noonan na clínica congênita de doenças cardíacas, procurando outras malformações congênitas, e em 1963 apresentou um artigo: “malformações não-cardíacas associadas em crianças com doença cardíaca congênita”. Esta descrição descreve 9 crianças que, além de doença cardíaca congênita, tinham características faciais, deformidades torácicas e baixa estatura.Dr. John Opitz, ex-aluno do Dr., Noonan’s, começou a chamar a condição de “síndrome de Noonan” quando ele viu crianças que se pareciam com aqueles que o Dr. Noonan havia descrito. Dr. Noonan produziu um artigo intitulado “Hypertelorism with Turner Phenotype” em 1968, onde ela estudou 19 pacientes que apresentaram sintomas indicativos da síndrome de Noonan. Em 1971, no Simpósio de defeitos cardiovasculares, o nome “síndrome de Noonan” tornou-se oficialmente reconhecido.