마그네슘의 처리를 위한 급성 열공 뇌졸중 증후군

대부분 임상 시험을 위해 급성 뇌졸중 하나가 그룹화된 열공 뇌졸중 증후군과 함께 피질 증후군거나 심지어는 제외니다. 의 정맥 주사 마그네슘과 효능에서 스트로크(이미지)을 무작위 임상 trial1 모두 포함 스트로크 증후군지만 통합된 프로토콜에서는 미리 계획된 하위 분석의 피질에 대 noncortical 뇌졸중입니다., 의 최종 결과 이미지를 보여주었 무작위 치료 mgso4 와 더불어 줄어들지 않았 글로벌 결과를 평가(본 끝점)위약과 비교.1

계획된 상호 작용 분석은 비 피질 뇌졸중 환자의 사전 정의 된 하위 그룹에서 상당한 이점을 나타 냈습니다. 이것은 MgSO4 의 예상치 못했지만 생물학적으로 그럴듯한 유익한 효과였습니다. Mg 은 여러 다른 putative neuroprotectants 와 비교하여 이전에 백색 물질 보호를 부여하는 것으로 나타났습니다.,2 후의 분석이 이미지 데이터는 효과에 subcortical 스트로크에서 가장 큰 환자와 열공 임상 증후군(LACS)(확 비율 0.70;95%CI,0.53 을 0.92)및 확인 상당한 간의 상호 작용을 처리하고 LACS(P=0.005).1 이미지를 보도했는 중요한 상호작용 치료 효과를 기준 평균 동맥혈압(가 되지 않으면 안됩)(P=0.02),혜택과 함께서는 환자보다 더 높은 평균 되지 않으면 안됩에서 특별한 분석. Mg 는 BP 를 낮추는 것으로 알려져 있기 때문에,Lacs 에 대한 Mg 의 효과는 대안 적으로 BP 를 급격히 감소시킴으로써 매개 될 수있다.,

이 추가 분석에서 우리는 예상치 못했지만 생물학적으로 그럴듯한 이미지 발견을 확인하거나 반박하는 것을 목표로 삼았습니다. 특히,우리는 여부 조사 간의 상호 작용을 Mg 처리 및 LACS 관련하여 혼동할 수 있는 요인이 spuriously 생성되는 명백한 이점에서 LACS 환자입니다. 우리는 설명 통계,결과에 대한 Mg 치료 효과 및 LACS 환자의 하위 집합 내에서 잠재적 인 상호 작용을 조사했습니다.,

목 및 방법

이미지는 학문적으로 조직 및 스폰서,무작위 배정,다기관,국제 평가 급성 뇌졸중의 치료 mgso4 와 더불어. 그것은>1997 년부터 6 년 동안 지속되었으며 참여 기관의 연구 윤리위원회의 승인을 받았습니다. >100 개 센터에서 이미지는 2589 명의 환자를 무작위 추출했으며 효능 데이터 세트에는 2386 명의 환자가 포함되었습니다. 치료는 뇌졸중 발병 후 12 시간 이내에 시작되었으며 24 시간 동안 계속되었다., 글로벌 결과를 평가일 90±7 의 조합에 의해 이행되는 인덱스(BI)3 고 수정된 순위 점수(mRS),4 으로 유리한 결과로 정의 BI>90 또는 부인<2.

뇌졸중은 기준선에서 수집 된 신경 학적 징후에 따라 아형으로 분류되었다. 연구자 문서화의 존재 모터 적자에 대한 각각의 얼굴,팔,다리를 실어증;hemianopia;brainstem 표지판의 부주의/태만;및 hemisensory 손실이다., 프로토콜은 영상에 의한 임상 진단의 전처리 확인을 요구하지 않았으며,이는 7 일째까지 허용되었다. 알려진 출혈성 뇌졸중은 이미징 연구가 무작위 화 전에 이것을 보여 주었을 때만 제외되었습니다. IMAGES trial 에서 LACS 분류에 사용 된 방법은 간단하지만 견고한 것으로 선택되었습니다. 모든 환자와 함께 팔과 다리는 약점이 있지만 없이 피질의 특징(감각의 부주의나 실어증),hemianopia,운동 실조,또는 brainstem 기능을 갖는 것으로 간주했고 열공 뇌졸중입니다. 일 측성 증후군을 가진 환자는 대뇌 피질 증후군이 있다고 가정되었다.,1 이 방법을 포함할 수 있습의 2 의 클래식 열공 증후군(순수한 모터를 스트로크와 감각 스트로크)과하지 않는 엄격에 해당하는 옥스퍼드셔 커뮤니티 뇌졸중 Project5 분류 시스템입니다.

기존의 신경 학적 뇌졸중 심각도 점수는 이미지에서 평가되지 않았다. 이미지 스트로크 스케일(ISS)은 기준 신경 학적 징후로부터 생성되었다.6ISS 는 0 에서 16 까지의 범위;lacunar 뇌졸중 증후군 하위 집합의 경우 중간 점수는 5(범위 3~9,쿼터 간 범위 4~5)였다.,

통계분석

사이의 상호 작용을 기본 변수 및 Mg 처리에 대한 글로벌 테스트 결과를 설정한 후의 계층화의 변수(연령 그룹의 측면 증상에서 시간의 시작 단계 랜덤,그리고 스트로크 형식)에서 이미지 효능 집합의 사용을 강의 로지스틱 회귀 모델입니다. 의 효능 Mg 글로벌 결과(조정을 위해 계층화의 변수)을 별도로 평가를 각 부분군의 기본 변수는 상호 작용을 확률 값을<0.1., 우리는지 여부를 테스트 간의 상호 작용을 Mg 처리 및 LACS 에서 식별후의 분석 원본 이미지 article1 남아 통계적으로 상당한 후에 더욱 조정을 위한 성,ISS,변수는 다음과 같은 중요한 상호 작용과 치료입니다.

나머지 분석은 LACS 하위 그룹에서만 수행되었습니다. 기본 요소들에 대한 설명 각 처리 그룹을 확인하는 불규칙을 달성했다 좋은 균형을 위한 경우를 섞는다. 3 개월의 BI 및 mRS 결과는 치료군별로 표로 작성되었다., 에 LACS 하위 집합,조정 후의 계층화의 변수 식별 간의 상호 작용을 기본 변수 및 처리에 대한 글로벌 결과는 중요한에는 P<0.1. LACS 환자는 치료와의 상호 작용을 보이는 변수에 의해 층화되었고,치료 효과는 각 지층 내에서 제시되었다.,

결과

효능 데이터 집합(n=2386)

에서의 상호 작용을 Mg 치료 LACS 예측하는 글로벌 결과,상호작용이 있었 사 Mg 처리고 각각의 시대,기준 diastolic BP(DBP),기준 되지 않으면 안됩(모든 층상으로 평균;71 년,83mm Hg,108mm Hg,각각), 과 역사의 허혈성 심장 질환(그림 1). 그러나 통계적으로 유의 한 양성 치료 효과는 젊은 환자에서만 확인되었다(P=0.02;그림 1)., 다른 기본변수(성별,ISS,점수를 기준 수축기 혈압,펄스 압력,주된 측면의 약점,시간에서 획을 주입의 역사는 고혈압,이전 뇌졸중,이전 transient ischemic attack,심방 세동,판막 심장병,당뇨병,흡연에서는 지난 올해,고지혈증,그리고 중간 뇌동맥 perforator 경색에서 확인 뇌 영상)실패하여 모든 상호작용과 치료입니다.

후 조정을 위해 계층화의 변수가 있었고 중요한 상호 작용 사이 Mg 고 LACS 모든 결과 조치 외에도에서 사망률을(표 1)., 성,ISS 점수 및 그림 1 에서 확인 된 Mg 치료와의 상호 작용이 있었던 변수를 추가 한 후 Mg 과 LACS 사이의 상호 작용은 유의하게 유지되었다(표 1).

LACS 하위 그룹(n=765)

가 있었 765(32.1%)환자 LACS 에서 효능합니다. Mg 군(n=383)에는 원발성 출혈이있는 31 명(8.1%)의 환자가 포함되었고,위약군(n=382)에는 원발성 출혈이있는 37 명(9.7%)의 환자가 포함되었다., 원발성 출혈은 원발성 뇌내 출혈,지주막 하 출혈 및 영상에 의해 확인 된 경막 하 출혈의 경우를 포함 하였다. Mg 치료군에서 연령과 수축기 혈압이 낮고 당뇨병의 비율이 더 높은 경향이 있었지만 사례 혼합은 치료군간에 유사했다(표 2).

그림 2 는 이분법 결과 측정에 대한 치료군 및 조정 된 ORs 에 의한 결과 측정의 분포를 제시합니다., Bi<95,mRS>1 및 글로벌 결과에 대한 Mg 의 유익한 치료 효과가 있었다. Bi<60 에 대한 Mg 의 유익한 효과에 대한 비 특이적인 경향이있었습니다. 사망률에 유의 한 영향은 없었다. 면 전체 유통의 부인에서 3 개월을 분석하였으로 변호사-벽난로-Haenszel 테스트(P=0.0052 량 및 P=0.0223 후 수정을 위한 계층화의 변수 및 ISS),Mg 여전히 긍정적인 치료 효과가 있다. 조정 된 비례 또는 0.72(95%CI,0.56 내지 0.93)이었다.,

하위 집합을 가진 환자의 LACS,상호 작용을 확인하였 사 Mg 고 모두 나이(P=0.09)및 기준 DBP(P=0.03)에 대한 예측 세계의 결과입니다. 연령(70 세)과 dbp(86mm Hg)의 중앙값이 층화에 사용되었습니다. 계층화 변수에 대한 조정 후,Mg 은 중간 연령 이하(또는 0.,57;95%CI,0.39 내지 0.83)및 중간 기준선보다 큰 dbp(또는 0.52;95%CI,0.35 내지 0.76)를 갖는 환자에서. 이러한 2 상호 작용에 포함되어 있던 로지스틱 회귀 모델 Mg 는 경향이 있었 개선하는 모든 결과 조치,그 효과가 통계적으로 중요합니다. ORs 에 대한 CIs 는 넓고 층화 변수에 대해서만 조정 된 Mg 처리 효과의 CIs 를 실질적으로 겹쳤다(그림 2)., 가 없었다 통계적으로 유의한 차이를 치료 그룹 사이에서 평가의 심각한 부작용 이벤트를 보고하는 동안 첫 번째 후 48 시간 시험 항목(추가 테이블 내가 온라인 사이트에서http://stroke.ahajournals.org).

토론

주요 찾는 우리의 분석은,그 후에도 조정을 위한 기본 요소와 같은 성,뇌졸중,심각성과 변수를 보여주는 독립적 인 상호 작용과 함께 Mg 치료 또는 사용되었화 Mg 치료를 개선의 기회는 좋은 기능적인 결과 환자에서 LACS., 이 나타내는 효과에서 분명 이미지 부분군 분석하지 않았으로 인하여 혼동의 효과는 다른 prerandomization 요인 및 지원을 제공하는 가능성 Mg 치료 향상 결과에 LACS. 더 젊었고,mabp 또는 DBP 가 높았으며,허혈성 심장 질환의 병력이없는 뇌졸중 환자는 특히 Mg 치료의 혜택을 받았다.

LACS 하위 집합의 치료 그룹은 균형이 잘 잡혔다., 치료효과를 관찰에서 LACS 일관성 모두를 위한 기능적인 결과 측정,BI 와 부인했지만,결석을 위해 사망률이다;그러나 이것은 예상되기 때문에,조기 사망률은에서 드문 LACS 환자,고도의 주요 이미지를 시험이나 하위 그룹을 했을 찾기 위해 적절한 힘을에 효력이 사망했다. 명확하게 선택의 적절한 결과 측정에 대한 열공 뇌졸중 재판이 될 것이 중요한지 않을 수도 있습 반드시 사용되는 것과 같을 위해 선택되지 않은 인구입니다. 새로운 환자-특이 적 종점을 사용하는 잠재력을 탐구하는 것이 바람직 할 수있다.,7

Mg-연령 및 Mg-DBP 상호 작용에 대한 추가 조정 후,Mg 의 효과는 LACS 하위 그룹에서 이익을 향한 경향 만 있었지만 CIs 는 넓었다. 에서 더 큰 데이터 집합의 모든 뇌졸중 환자에 있어서,상기 통계적 힘은 더 큰 사이의 상호 작용 및 Mg LACS 남아 상당한 후에도,추가적인 조정을 위한 상호 작용 사이 Mg 대,DBP,되지 않으면 안됩의 부재의 역사를 허혈성 심장 질환을 치료하고 있습니다.,

에서 혜택 Mg 에 급성 백질경색은 생물학적 plausible2;그러나,대부분의 동물-지원 모델 연구의 효과 Mg 에 신경 세포기관이다. 허혈에 대한 백색 물질의 내성은 회색 물질보다 클 수 있으므로 보호를위한 시간 창이 더 길어질 수 있습니다. 결과 평가에 주로에 따라 조직학적 병변을 볼륨,이는 대부분에 의해 결정된 대뇌경색(확장,정을 포함한 신경 세포 기관)., 백질 구성하는 작은 비율의 쥐의 뇌,양적 측정 기술을 axonal 부상은 보다 적게 명확하게 설정되므로 평가의 치료에 효과 화이트 문제가 어렵습니다. 기 때문에 가능한 대부분의 다른 neuroprotectant 에이전트 법에서 수용체 또는 세포내는 대상은 주로 또는 독점적으로 존재에서 신경세포,피 질 병변을 볼륨 관련 마커의 효과를 제외의 열공 스트로크에서는”증거의 원칙”임상 시험은 논리 메커니즘에 대한 풍부한 시험 인구입니다.,8 지만 우리는 우리주의를 유지해야 할 때까지는 우리의 연구 결과를 확인할 수 있습에서 독립적으로 잠재 무작위험,이 연구는 열공 뇌졸중 환자를 나타낼 수 있습니다 관련성이 높고 실질적인 대상의 인구를 위한 에이전트로 생물 활동에서는 화이트 문제입니다.

이상의 열공 증후군을 제대로 이해된다,하지만 변동이 임상에서의 상태 시간은 일반적인 관찰할 수 있는 기초에 대한 유익한 효과는 무관 시간을 획을 주입입니다., 이것은 다시 신경 보호제 이외에,또는 대신에 혈관 작용 기전의 가능성을 제기한다. 에 관계없이 메커니즘,이미지 데이터가 없음을 나타내는 정외의 늦게 제시 환자에서 시험,적어도 12 시간까지. Mg 의 치료 효과가 BP 의 저하를 통해 매개되는지 또는 BP 효과가 단순히 Mg 치료의 증상 중 1 인지 여부는 불분명합니다. 기준선 BP 와 치료 사이의 상호 작용은 효능 모집단과 LACS 하위 집합 모두에 존재했다.,

지만 ISS 그룹을 보여 명확한 관계로 결과에 대한 전체 이미지는 인구,ISS 제한 차별 전원 내 LACS 군:이러한 환자가 대부분했다 ISS 의 점수는 5 개 또는 아래(상위 분위). ISS 와 Mg 치료 사이의 상호 작용은 효능 데이터 세트 나 lacunar 하위 집합에서 확인되지 않았다. 때문에 작은 숫자에서 열공 그룹 또한 유리한의 예후는 위약-환자를 치료로 인하여 더 많은 양성 자연적인 역사는 우리의 실패 입증하는 어떤 사이의 상호 작용을 Mg 처리 및 ISS 신뢰할 수 없습니다., 우리의 분석은 본질적으로 탐구 적이며 확실한 결과를 제공하기 위해 동력이 공급되지 않습니다.

Lacunar 인구의 식별

용어”lacune”은 부검에서 pathoanatomic 소견을 나타냅니다.9 계산된 단층 촬영(CT)/자기 공명 화상 진찰 해당하는 lacune 작은,깊이를 배치 경색(SDI)에서는 이미지의 영역을 경색에 좋은 영역의 단일,perforating 동맥과로 표시되는 작은 원형 또는 타원형의 변경이 약<1.5cm 입니다.,Lacunar 뇌졸중을 가진 9 명의 환자는 주로 고전적인 lacunar 증후군으로 집합 적으로 설명되는 5 개의 뚜렷한 뇌졸중 증후군을 나타냅니다. 고전적인 lacunar 증후군에는(1)순수 운동 뇌졸중,(2)감각 운동 뇌졸중,(3)순수 감각 뇌졸중,(4)구음 장애–서투른 손 증후군 및(5)운동 실조 성 hemiparesis 가 포함됩니다. 열공 뇌졸중 수 있습니다 따라서 수 있으로 정의 열공 증후군과 함께 SDI 영상 또는 영상과 일관성 SDI(즉,이를 포함할 수 있는 정상 CT). 이미지 시험에서 LACS 분류에 사용 된 방법에는 순수한 모터 스트로크 및 감각 운동 스트로크 만 포함되었습니다.,1 개의 이미지는 뇌졸중 후 7 일 이내에 단일 뇌 영상 연구가 필요했습니다.

이미지에서 LACS 분류는 효능 집단(70%)에서 중간 뇌동맥 천공기 경색에 대해 합리적으로 특이 적 이었지만 민감도가 좋지 않았다(43%).10 영상은 452 명(59%)의 피험자에서 LACS 와 일치했다:186 개의 중뇌 동맥 천공기 경색(주 병변이 급성 뇌졸중과 일치 함),38 개의 위축 만,228 개의 정상 스캔., 에 민감도 분석,그 환자는 진단이 나에 맞의 정의 고전적인 열공이 경색 결과가 완전히 일치에서 그들의 주요 분석합니다. 특히,또는 견적을 위한 글로벌 결과 유사하는 주요한 샘플 CI 완전히 덮여의 범위 CI 에서 원래 분석(또는 0.75;95%CI,0.52 1.07 에 대한 조정,계층화의 변수 및/또는 0.90,95%CI,0.48 1.70 에서는 전체 모델). 놀랍지 않게도,표본 크기가 실질적으로 감소함에 따라 결과는 더 이상 중요하지 않았습니다.,

추가한 선택의 허혈성 열공 뇌졸중 환자에서 LACS 하위 수행에 민감도 분석만 있기 때문에 대부분의 검사를 수행 후 무작위. 이것은 Mg 치료가 lacunar 로의 더 큰 뇌졸중의 변화를 일으킨 경우 치료 효과의 평가를 편향 시켰을 수 있습니다. 또한,해부학적으로 그럴듯한 경색에 지연 CT 스캔되지 않을 수 있 원인이 되는 것이기 때문에,CT 수 없는 차별 안정적으로 사 급성 및 설립 병변입니다.,

유럽 협력 급성 뇌졸중 연구는 내가 시험의 조직-type plasminogen activator 치료를 투여 내 4.2±1 시간의 뇌졸중 발병,예측값,감도,특이성과 정확성의 임상 프레젠테이션의 열공 치기와 순수한 모터 획 또는 sensorimotor 치었고 가난한과 비교할 때의 기준 CT 평가에서 7 일입니다.11 유사하게,leukoaraiosis 와 이전의 SDI 의 기준선 CT 출현은 거의 가치가 없었다. 초기 CT 징후는 또한 둔감 한 변수였다., 의 부재는 이른 CT 징후와 결합하는 순수한 모터 치기/sensorimotor 스트로크 프레젠테이션에 맞 열공이 경색에 26%를 위약 및 33%의 재조합 조직-type plasminogen activator 환자입니다.11 의 연구는 결론에서는 급성 설정의 thrombolysis 처리,열공이 경색 알아볼 수 있었에서 임상 및 초기장 CT,단독으로 또는 조합이다.11

확산 가중 이미징은 뇌졸중의 급성기 동안 피질 하 허혈성 병변의 검출을위한 가장 민감하고 구체적인 이미징 방법입니다.,명백한 확산 계수 맵과 함께 12 개의 확산 가중 이미징은 급성 및 비 급성 병변을 구분할 수 있습니다. 그러나 확산 가중 이미징은 이미지 모집 기간 동안 전 세계적으로 극소수의 센터에서만 일상적인 급성 이미징 방법이었습니다.

향후 임상 시험은 Mg 치료에 도움이 될 수있는 특정 진단 양식을 명확히하기 위해 기준선 확산 가중 이미징의 사용을 장려해야합니다., 될 때까지 유니버설 정확한 진단 가능,간단한,믿을 수 있는 임상의 방법의 선택을 추가하기 때문에 정당화되는 데이터의 가용성,임상 평가하기 전에 랜덤,그리고 저렴한 정확도의 초기 CT 평가합니다. 이 그룹 내에서 결과에 대한 Mg 치료의 이점은 여전히 가능성이 남아 있습니다.

에서 결론적으로,이에 대한 세부적인 분석은 이미지 데이터는 긍정적 인 상호 작용 사이 Mg 고 LACS 할 수 없는 관을 교란 문제의 심각도,시간,치료,BP,또는 다른 기준 요소입니다., 급성 LACS 에서 Mg 치료의 시험은 정당화되고 이러한 결과를 확인하는 데 필요합니다.

각주