D Kelly1,G Crotty1,J O’Mullane2,M Stapleton2,B Sweeney1,SS O’Sullivan1

부서의 1Neurology 및 2Biochemistry,코크 대학 병원,윌턴, 코르크

추상

첫 번째 단계는 검사에 대한 잠재적인 윌슨 질병의 혈청 ceruloplasmin 테스트,그것에 의하여 수준의 0.2g/L 암시입니다., 우리는 목적이 무엇인지 결정 비율의 아일랜드의 인구가 있었 저 ceruloplasmin 수준인지,낮은 측정들을 적절하게 뒤업 및 임상 결과가 있었다. 우리는 남 아일랜드의 대규모 3 차 추천 센터에서 2003 년 8 월과 2009 년 10 월 사이에 모든 혈청 세룰로 플라스 민 측정에 대한 회고 검토를 실시했습니다. 임상 데이터를,혈청 ceruloplasmin,간기능검사,요 구리 및 구리 간 조직 검사 보고서에 모두 기록한 사용할 수 있습니다. 1573 명의 환자는 7 년간의 연구 기간 동안 혈청 세룰로 플라스 민 측정을 받았다. 96 명의 환자(6.,1%)는 세룰로 플라스 민 수준<0.2g/L 이었고 이들 중 3 명의 환자 만이 윌슨 병을 앓았다. 단지 1 개의 새로운 진단이있었습니다. 27 명의 환자(28.1%)만이 어떤 형태의 확증 검사를 수행했습니다. 본 센터에서의 경험을 긍정적인 예측의 가치가 크게 낮은 ceruloplasmin 수준은 11.1%(95%CI2.91-30.3%). 실제로 낮은 혈청 세룰로 플라스 민 측정은 종종 적절한 확인 검사를 따르지 않습니다., 측정 혈청 ceruloplasmin 으로 단일한 진단 테스트 윌슨 질병 또는 일부분으로 배터리의 선택되지 않은 간 심사 테스트가 부적절하고 낮은 수익률이다.

소개

윌슨 질병(WD)희귀 염색체 열성에 결함을 간세포 구리 전송에서 발견 3 100,000people1. 그것은 간독성 및 신경 정신병 후유증의 결과로 간,뇌 및 기타 조직에 만성 구리 침착으로 이어질 수 있습니다 2., 미국 협회의 연구에 대한 간 질환(AASLD)을 권장 검사에 대한 WD 에 어떤 개인 세 사이의 3 및 55 년 간 이상의 불확실한 원인,특히 그들과 함께 co 병적인 원인 불명의 신경 disorders3. 잠재적 인 WD 에 대한 스크리닝의 첫 번째 단계는 WD 환자의 약 85~90%가 혈청 ceruloplasmin levels4 가 낮기 때문에 혈청 ceruloplasmin 측정입니다., 그러나,낮은 ceruloplasmin 지 않은 특정 위해 WD,그것에서 발생할 수 있습니다 흡수 장애,기타 간 질환,단백질을 잃 enteropathies,인수한 구리 부족과 유전 aceruloplasminemia5. Ceruloplasmin 은 또한 급성기 반응물이며 활성 hepatitis6 를 가진 WD 환자를 포함한 염증 상태에서 상승 될 수 있습니다. Hyper-정 촉진국을 포함한 임신 또는 사용하는 경구 피임약을 증가시킬 수 있습 ceruloplasmin 수준으로 ceruloplasmin mRNA 는 에스트로겐 응답 업스트림 영역에 대한 그것의 transcription7. 0 미만의 세룰로 플라스 민 수준.,2g/L 은 한 연구에서 유전자형 검증 patients8 에서 WD 의 진단에 대해 98%이상의 민감도,55%이상의 특이성 및 48%이상의 양성 예측 값을 갖는 것으로 나타났습니다.

그러나,다른 연구에서는 긍정적인 예측의 가치 ceruloplasmin<0.2g/L 단독으로 사용되는 경우에는 환자는 간 기능 장애를 수 있습으로 낮은 5.9%1. 이러한 이유로 이 지침을 권장의 번호를 확실한 테스트를 포함하여 세극등 검사의 검출을 위한 카이저-플라이셔(KF)반지와 24 시간 비뇨기 구리 estimation3., 추가적인 조사가 필요할 수 있습니다 그들을 위해 불확실한 결과를 포함한 간 조직 검사 결정하는 간 구리농도 또는 분자 테스트에 대한 ATP7B mutations9,10. 유럽 협회의 연구에 대한 간(EASL)임상 지침서도 인정한 제한의 혈청 ceruloplasmin 측정으로 하나의 테스트 사용을 권장의 조합 테스트를 반영하는’방 구리 대사는’으로 진단 득점을 기반으로 시스템의 results11., 우리의 연구는 인구에서 낮은 세룰로 플라스 민 수치의 발생률과 테스트를위한 임상 적 적응증을 평가했습니다. 우리는 추가 진단 테스트가 수행되었는지 여부와 이러한 결과의 임상 적 중요성이 무엇인지 결정했습니다.

우리는 실시하고 검토하의 모든 ceruloplasmin 측정에서 코르크 대학교 병원 임상 실험실을 제공하는 큰 네트워크,전문 클리닉,그리고 800 침대 대학 신경과 hepatological 추천 센터 between August2003and October2009., 사용 가능한 최대 데이터를 포함하도록 기간이 선택되었습니다. 이 연구는 병원 윤리위원회의 승인을 받았습니다. 임상 데이터를,혈청 ceruloplasmin,간기능검사,요 구리 및 구리 간 조직 검사 보고서에 모두 기록한 사용할 수 있습니다. Nephelometry 는 연구 기간 동안 혈청 ceruloplasmin 의 측정을 위해 추천 실험실에서 사용 된 기술이었습니다. 우리는 0.2g/L 미만의 세룰로 플라스 민 값을 게시 된 guidelines3 에 따라 WD 에 대해 잠재적으로 양성으로 처리했습니다., WD 의 진단은 확증 검사(소변 및 간 구리,안과 검사)및 의료 기록 문서의 결과를 토대로 결정되었습니다. 가능한 경우 유전자 검사 결과가 기록되었습니다. WD heterozygotes 는 다른지지 적 특징이없는 상태에서 단 하나의 질병 유발 돌연변이가있는 것으로 정의되었다. 데이터는 SPSS 버전 21 을 사용하여 분석되었습니다.

결과

의 인구 통계 테스트 population

우리의 실험실에서 코르크 도시,아일랜드 역 supra-regional centre for 총 인구의 1.1million people., 7 년간의 연구 기간 동안 혈청 세룰로 플라스 민 측정을 한 실험실 데이터베이스에는 1573 명의 환자가있었습니다. 표 1 은 임상 전문 분야 별 인구 통계 학적 세부 사항 및 추천 소스를 간략하게 설명합니다. AASLD recommendations3 이외의 그룹 인 3 세 미만 또는 55 세 이상의 환자에서 총 476 개의 혈청 세룰로 플라스 민 수치(30.3%)가 주문되었다. 전체 인구의 세룰로 플라스 민 수준의 범위는 그림 1 을 참조하십시오. Ceruloplasmin 수준의 중앙값은 0.28g/L(5th centile=0.18,95th centile=0.5g/L)이었다., 남성과 여성의 중간 수준에서 각각 0.27g/L 및 0.3g/L 에서 유의 한 차이가 있었다(p<0.05). 낮은 세룰로 플라스 민 수준과 관련된 연령이 낮은 연령과 세룰로 플라스 민 수준 사이에는 약한 양의 상관 관계가 있었다,r=.124,n=1573,p<.0005.

테이블 1:

긍정적인 ceruloplasmin 결과

96 환자(남:여=72%:28%)전체의 집단(6.1%) 했 ceruloplasmin 수준의<0.,2g/L(그림 1 참조). 가장 일반적인 적응증에 대한 테스트들의 존재를 간 기능 테스트 이상(61.5%),운동장애(18.8%)및 정신 장애(7.3%). 40.6%의 그룹이었던 이후에 주어진 결정적인 간 질환의 진단,가장 일반적이었다 알코올성 간질환(14.6%)다음에 음 간 질환(8.3%). 96 명의 환자 중 3 명(3.1%)만이 WD 를 가지고있었습니다. 이 환자 중 2 명은 이전에 진단을 받았으며 질병 모니터링을 위해 재검사를 받았습니다. 한 환자는 연구 기간 동안 WD 로 새로 진단되었습니다., 그의 높은 24 시간 비뇨기 구리 배설,카이저-플라이셔 반지와 함께 저렴한 혈청 ceruloplasmin 수준을 확인합니다. 모두 3WD 환자가 있었 ceruloplasmin<0.05g/L 또한,1 개별적으로 제시 하는 떨림으로 확인되었 WD 캐리어와 단일 ATP7B 돌연변이다. 그의 유전자 분석은 복합 이형 접합체와 일치하지 않았으며 더 이상의 임상 증상을 일으키지 않았다.

윌슨 병에 대한 확증 검사

양성/암시 세룰로 플라스 민 결과 후 27/96 명의 환자(28.,1%)수행 WD 에 대한 확인 테스트의 어떤 형태를했다. 14 명의 환자(14.5%)가 카이저-플리 셔 고리에 대해 안과 적으로 검사되었다. 10 명의 환자(10.4%)는 간 구리 정량화를 위해 간 생검을 받았다. 23 명의 환자(24%)가 요로 구리 정량화를 보였다. 평균 기간에서 시간의 초기 테스트 51.4 개월(SD30.3 개월)입니다. 비 신경학/위장병 학 아종은 후속 조사를 할 가능성이 유의하게 적었다. (p<0.01). 27 명의 환자 중 4 명(14.,8%)추가 검사를받은 사람은 비 신경학/위장병 학 아종의 관리하에 있었다.

Ceruloplasmin 으로 심사가 진단 테스트

토론

측정 ceruloplasmin 은 자주 묻에서의 평가 및 관리와 환자의 간 효소 상승. 7 년간의 세룰로 플라스 민 주문 패턴에 대한 우리의 검토에서 우리는 AASLD 가이드 라인을 준수하지 않는 것으로 나타났습니다. 시험 된 인구의 상당 부분은 AASLD 가 권장하는 연령 범위를 벗어났습니다. 4012 세 이후에 윌슨 병으로 선물하는 것은 매우 드뭅니다., 큰 회고전의 리뷰 ceruloplasmin 수준에서 5023 환자 번호하는 데 필요한 테스트를 위해 늦은 발병 윌슨 질병(>40 년의 세)결과 1 새로운 진단 284713. 많은 경우에,간 이상은 불확실한 aetiology 가 아니었고 더 흔한 질병은 아직 배제되지 않았습니다. 여러 사람들의 저렴한 ceruloplasmin 했 만성 b 형 간염 또는 알코올-유도 간 질병과 관련된 조건이 거짓 긍정적인 결과 보조를 가난한 간 합성 function1., 30%이 연구의 인구가 있었 적합조사에 대한 긍정적인 ceruloplasmin 결과 같은 눈 검사에 대한 KF 반지 또는 간 조직 검사를 위한 구리로 얼룩입니다. 세룰로 플라스 민 측정은 다양한 아종에 의해 요청되었으며,가장 흔한 것은 위장병 학,신경학 및 내과 전문의입니다. 테스트의 가장 일반적인 이유는 간 효소 상승 또는 확립 된 간 질환의 평가 때문이었습니다. 의사가 없었던 소화기 또는 신경과이 덜 수행할 가능성이 확실한 수사(p<0.01)., 이것은 WD 를 확인하거나 배제하는 데 필요한 조사의 진단 알고리즘에 대한 다른 아종으로부터의 친숙 함을 암시합니다.

혈청 ceruloplasmin 측정감의 수준이 0.2g/L 낮 PPV WD 에서 우리의 연구는 유사한을 이전에 게시 된 work1. 에 관한 것이 저렴한 사전 테스트-확률의 진단에서 선택 해제를 가진 인구의 높은 보급 간 질환으로 알려져 있 원인. 기준 범위를 0.14 로 낮추면 감도에 악영향을 미치지 않으면 서 테스트의 성능이 향상되었을 것입니다., 이 낮은 임계 값을 가진 더 큰 진단 정확도는 이전 연구에서 지역 검증 필요성에 대한주의 사항과 함께보고되었습니다 8. 이 연구에서,혈청 ceruloplasmin 의 농도가 보다 적은 0.20,0.14 및 0.10g/L 보여 긍정적인 예측 값의 48.3%,100%,그리고 각각 100%검사 그룹,혈청 ceruloplasmin 임계값의 0.14g/L 렌더링 100%민감도와 특수성입니다. 그러나 WD 를 가진 모든 환자가이 선별 검사에 기초하여 포착 된 것은 아닙니다., 앞에서 언급했듯이 감염이나 염증에 직면하여 WD 에 대한 잘못된 부정적인 결과가있을 수 있습니다 14. 임신과 보충 에스트로겐 요법은 비슷한 영향을 미칠 수 있습니다 15. 미래의 시험 요청/해석은 그러한 완화 임상 적 요인을 고려해야합니다. 테스트 방법은 결과에 영향을 줄 수 있습니다. 혈청 ceruloplasmin 측정할 수 있는 효소에 의해 그것의 구리에 의존하는 산화효소 활동으로 특정 기판 또는 의 항체 의존 assays. 후자에는 신장 측정법,방사성 면역 측정법 및 방사상 면역 투석이 포함됩니다., 결과는 일반적으로 세룰로 플라스 민 수준을 과대 평가할 수있는 항체 의존성 및 면역 투석 분석법을 제외하고는 유사합니다. 의 과대 평가하기 때문에 발생할 수 있습니다 두 개의 테스트 방법을 구분하지 않습니다 apoceruloplasmin(ceruloplasmin 하여 약속 안함하여 구리)및 holoceruloplasmin(ceruloplasmin 와 함께 전체 보완의 6 구리 원자 분자 당)16. Nephelometry 는 우리의 연구 기간 내내 일관되게 사용 된 기술이었습니다.

본 연구에는 몇 가지 한계가있었습니다. 우리는 정상(>0 을 가진 환자를 추적하지 않았다.,2g/L)혈청 세룰로 플라스 민 수준은 이후에 WD 를 개발하지 않았 음을 확인합니다. 따라서 우리는 영향을받는 모든 환자의 테스트 특성을 포착하지 못했을 수 있습니다. 우리의 능력을 평가하 ceruloplasmin 진단 테스트로 제한되었으로 우리만 포함될 수 있습니다 측정 최종 확정 테스트를 수행 했습니다. 또한,우리가 확인한 이형 접합체 운반체가 실제로 덜 심각한 표현형을 가진 WD 를 가지고 있었을 가능성이 있습니다., 대부분의 WD 환자 복합 heterozygotes 고 있는지 많은 질병-특정 돌연변이 어려울 수 있습니다를 구분 건강한 캐리어에서 영향을 받는 individual17. 일상적인 검사는 모든 환자의 임상적 유틸리티 및 ceruloplasmin 사용하지 않아야의 일부분으로 경험적의 배터리 테스트를 형성하는 간 화면입니다. 더 현명한 사용의 ceruloplasmin 에서 선택한 인구와 높은 사전 테스트-확률의 윌슨 질병을 증가시킬 수의 유틸리티로 선별 검사 도구입니다., 진단 시스템의 점수 등에 의해 제안 EASL11 도움이 될 수 있는 위험 또는 계층화 상황화 낮은 혈청 ceruloplasmin 결과입니다. 거기에 명확한 필요성 증대를 위한 교육에 관한 적절한 표시를 위한 ceruloplasmin 테스트에서 모든 언급은 임상 전문지만,특히 비 신경 및 비-소화기 소스입니다. 테스트는 성능을 향상시킬 수 있습으로 로컬에서 검증된 낮은 범위를 참조,지침 준수 및 사용에 더 많은 선택합니다.,

대응:S O 설리번

학과,신경의 코크 대학 병원,코크

이메일:

자금 지원

S O 설리번은 받았을 지원하는 회의에 참석에서 자이 Pharma,UCB,AbbVie,룬드 벡 Pharma 고 Teva 제약

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