CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Lisdexamfetamine is a prodrug of dextroamphetamine. Amphetamines are non-catecholamine sympathomimetic amines with CNS stimulant activity. The exact mode of therapeutic action in ADHD and BED is not known.,
약력학
암페타민을 차단 노르에피네프린 재흡수와 도파민으로 presynaptic 신경과의 방출을 증가시키는 이러한 monoamines 로 extraneuronal 공간입니다. 부모 약물 인 lisdexamfetamine 은 시험 관내에서 노르 에피네프린과 도파민의 재 흡수를 담당하는 부위에 결합하지 않습니다.
Pharmacokinetics
Pharmacokinetic studies 후의 구강 관리 lisdexamfetamine dimesylate 가 실시되 건강한 성인(캡슐 및 츄어 태블릿 제제)과 소아(만 6~12 세)환자 ADHD(캡슐제)., After single dose administration of lisdexamfetamine dimesylate, pharmacokinetics of dextroamphetamine was found to be linear between 30 mg and 70 mg in a pediatric study, and between 50 mg and 250 mg in an adult study. Dextroamphetamine pharmacokinetic parameters following administration of lisdexamfetamine dimesylate in adults exhibited low inter-subject (<25%) and intra-subject (<8%) variability. There is no accumulation of lisdexamfetamine and dextroamphetamine at steady state in healthy adults.,
안전성과 효능은 70mg 의 최대 권장 용량 이상으로 연구되지 않았습니다.
흡수
캡슐 제형
다음과 같은 단일 용량의 구강 관리 VYVANSE 캡슐(30mg,50mg,또는 70mg)환자에서 6 세~12 세 ADHD 에서 금식을 했건,Tmax 의 lisdexamfetamine 및 덱스트로암페타민에 도달했 약 1 시간 3.5 간 후 투여,각각합니다. 체중/용량 정규화 된 AUC 및 Cmax 값은 30mg~70mg VYVANSE 캡슐의 단일 용량을 따르는 성인과 6 세에서 12 세 사이의 소아 환자에서 동일했다.,
음식의 효과에 캡슐 제형
도식품(고지방 식사 요구르트)으며 오렌지 주스에 영향을 관찰 AUC 최대의 덱스트로암페타민 건강한 성인에서 후 단일 용량의 구강 관리 70mg VYVANSE 캡슐입니다. 식품 연장 티맥스로 약 1 시간(부터 3.8 시간에 금식하는 상태를 4.7 시간 후에 고지방 식사 또는 4.2 시간으로 요구르트). 8 시간 빠른 후에,해결책에서 그리고 온전한 캡슐로 lisdexamfetamine dimesylate 의 경구투여 다음 dextroamphetamine 를 위한 AUC 는 동등했습니다.,
씹어먹는 태블릿이 제형
후 단일 용량 투여 후 60mg VYVANSE 씹어먹는 태블릿에서는 건강한 과목에서 금식을 했건,Tmax 의 lisdexamfetamine 및 덱스트로암페타민에 도달했 약 1 시간 4.4 간 후 투여,각각합니다. 60mg VYVANSE 캡슐과 비교하여 lisdexamfetamine 에 대한 노출(Cmax 및 AUC)은 약 15%낮았다. 덱스 트로 암페타민의 노출(Cmax 및 AUCinf)은 VYVANSE chewable tablet 과 VYVANSE capsule 사이에서 유사합니다.,
음식의 효과 태블릿에서 제형
관리의 60mg VYVANSE 츄어 태블릿 음식으로(고지방 식사)감소한 노출(Cmax 및 AUCinf)의 덱스트로암페타민은 약 5%에서 7%의 연 평균 티맥스로 약 1 시간(3.9 시간에 금식하는 상태를 4.9 시간).
제거
unconverted lisdexamfetamine 의 혈장 농도는 낮고 일시적이며 일반적으로 투여 후 8 시간까지 정량화 할 수 없게됩니다., Lisdexamfetamine 의 혈장 제거 반감기는 전형적으로 자원 봉사자에서 lisdexamfetamine dimesylate 의 연구에서 평균 1 시간 미만이었다. 덱스 트로 암페타민의 평균 혈장 제거 반감기는 lisdexamfetamine dimesylate 의 경구 투여 후 약 12 시간이었다.
대사
Lisdexamfetamine 로 변환하 덱스트로암페타민 및 l-lysine 에서 주로 때문에 혈액을 가수분해 활동 적혈구 세포의 후의 구강 관리 lisdexamfetamine dimesylate., 생체외에서 데이터를 설명하는 적혈구가 높은 용량의 물질 대사를 lisdexamfetamine;상당한 가수분해가 발생했더라도 저는 보통 수준(33%의 일반). Lisdexamfetamine 은 시토크롬 P450 효소에 의해 대사되지 않습니다.
배설
다음과 같은 구강 관리의 70mg 용량의 방사선된 lisdexamfetamine dimesylate6 건강한 과목,약 96%의 경구 투여 방사능 복구되었다는 소변에서 만 0.3%복구 대변에서 이상의 기간 120 시간입니다., 소변에서 회복 된 방사능 중 복용량의 42%는 암페타민,25%는 히 푸르 산,2%는 온전한 리스 덱삼 페타 민과 관련이있었습니다.
특정 집단
특정 집단에서 덱스 트로 암페타민의 노출은 그림 1 에 요약되어있다.
림 1:특정 집단*
*그림 1 기하학적 비율을 의미와 90%신뢰도에 대한 제한 Cmax 및 AUC 의 d-암페타민. 성별에 대한 비교는 남성을 참조로 사용합니다. 연령에 대한 비교는 55-64 년을 참조로 사용합니다.,
약품 상호 교류 연구
의 효과는 다른 약물에 노출의 덱스트로암페타민은 요약 그림 2.
림 2:의 효과는 다른 약물에 VYVANSE:
의 효과 VYVANSE 에 노출의 다른 약물에 요약되어 있습니다 그림 3.,
림 3:의 효과 VYVANSE 에 다른 마약:
동물 독성학 및/또는 약리학
급성 관리의 고용량의 암페타민(d-or d,l)표시되었습을 생산하는 오래 지속되는 효과 신경, 을 포함한 돌이킬 수 없는 신경 섬유 손상,설치류에. 인간에 대한 이러한 발견의 중요성은 알려지지 않았습니다.,d 에서 다음과 같은 시:
- 한 무작위험에서 성인(만 18 55 년 동안 연구 10)
- 두 개의 짧은 기간 시험에 성인(만 18 55 년 동안 연구 11,12)
- 중 하나 무작위로 철수 연구에서는 성인(만 18 55 년 동안 연구 13 일)
주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)
환자 6 세~12 세 ADHD
이중 눈가림,무작위배정,위약 대조,평행한 그룹 연구(연구 1)에서 실시되었다 어린이 연령 6 세~12 세(N=290)누가 만난 DSM-IV 기준에 대한 ADHD(중합 결합된 형식 또는 활동적인 타입)으로 구성되어 있습니다., 환자들이 무작위을 받는 최종 용량의 30mg,50mg,또는 70mg VYVANSE 또는 위약을 한 번에서 매일 아침의 주의 치료입니다. Vyvanse 를받는 모든 환자는 치료 첫 주 동안 30mg 에서 시작되었습니다. 50mg 및 70mg 용량 그룹에 할당 된 환자는 할당 된 용량을 달성 할 때까지 주당 20mg 으로 적정되었습니다., 주 효능 결과 변화에서 총 점수를 기준하에서 끝점 investigator 에 대한 평가 ADHD 평가 규모(ADHD-RS),18 항목 설문지 점수 범위의 0-54 포인트는 측정의 핵심 증상 ADHD 모두 포함하는 활동/충동적이고 부 subscales. 종점은 유효한 점수를 얻은 마지막 무작위 화 후 치료 주(즉,1~4 주)로 정의되었습니다. 모든 VYVANSE 투여군은 일차 효능 결과에서 위약보다 우월했다., 균 효과에 복용량과 유사하다;그러나 가장 높은 용량(70mg/day)었다 숫자적으로 우수한을 모두 낮은 복용량(연구 1Table7). 효과를 하루 종일 유지에 따라 부모 평가(코너스’부모 평가 규모)에서는 아침(약 10am),오후(약 2 동),그리고 이른 저녁(약 6pm).,
이중 맹검,위약 대조,무작위배정,크로스오버 디자인,아날로그 연구 교실(연 2)에서 실시되었다 어린이 연령 6 세~12 세(N=52)사람을 만났 DSM-IV 기준에 대한 ADHD(중합 결합된 형식 또는 활동적인 타입)으로 구성되어 있습니다. 다음과 같은 3 주간 열린-라벨 복용량을 최적화와 더랄 XR®,환자들이 무작위로 할당을 계속 자신의 최적의 용량을 더랄 XR(10mg,20mg,또는 30mg),VYVANSE(30mg,50mg,또는 70mg),또는 위약을 한 번에서 매일 아침 주 1 에 대한 각 치료입니다. 효능 평가는 1,2,3,4 에서 수행되었다.,5,6,8,10,12 시간 후 복용량을 사용하여 스완,Kotkin,Agler,M.Flynn,그리고 현대적인 태도 점수(SKAMP-DS),4 항목 subscale 의 SKAMP 점수에 이르기까지 0 에서 24 포인트를 측정하는 태도를 문제를 선도하는 교실을 중단. 에 상당한 차이 환자의 행동에 따라 평균의 조사에서 평가 SKAMP-DS 에서는 8 개 평가 관찰되었 환자 사을 받았을 때 VYVANSE 환자에 비해 때 그들이 받았는 위약(연구에서 2Table7)., 약물 효과는 투여 후 2 시간에서 12 시간까지의 통계적 유의성에 도달했지만 1 시간에는 유의하지 않았다.
두 번째 이중 맹검,위약 대조,무작위배정,크로스오버 디자인,아날로그 교구>(연구 3)에서 실시되었다 어린이 연령 6 세~12 세(N=129)누가 만난 DSM-IV 기준에 대한 ADHD(중합 결합된 형식 또는 활동적인 타입)으로 구성되어 있습니다. 다음과 같은 4 주 open-label 용량으로 최적화 VYVANSE(30mg,50mg,70mg),환자들이 무작위로 할당을 계속 자신의 최적의 용량 VYVANSE 또는 위약을 한 번에서 매일 아침 주 1 에 대한 각 치료입니다., 에 상당한 차이 환자의 행동에 따라 평균의 조사에서 평가 SKAMP-행실 모두 7 평가에서 실시 1.5, 2.5, 5.0, 7.5, 10.0, 12.0, 13.0hours post-dose,관찰되었 환자 사을 받았을 때 VYVANSE 환자에 비해 때 그들이 받았는 위약(연구에서 3 테이블 7,Figure4).
는 환자의 연령대에 13 17 세 ADHD
이중 눈가림,무작위배정,위약 대조,평행한 그룹 연구(연구 4)실시 청소년에서 13 세기에 17 년 동안(N=314)누가 만난 DSM-IV 기준에 대한 ADHD., 이 연구에서 환자들이 무작위로서 1:1:1:1 비율은 매일 아침 용량의 VYVANSE(30mg/day,50mg/day 또는 70mg/day)또는 위약을 위한 총주의의 치료입니다. Vyvanse 를받는 모든 환자는 치료 첫 주 동안 30mg 에서 시작되었습니다. 50mg 및 70mg 용량 그룹에 할당 된 환자는 할당 된 용량을 달성 할 때까지 주당 20mg 으로 적정되었습니다. 주요 효능 결과는 ADHD 등급 척도(ADHD-RS)에서 조사자 등급에서 기준선에서 종점으로의 총 점수의 변화였다., 종점은 유효한 점수를 얻은 마지막 무작위 화 후 치료 주(즉,1~4 주)로 정의되었습니다. 모든 VYVANSE 투여군은 일차 효능 결과에서 위약보다 우월했다(표 7 의 연구 4).
환자 6 세부터 17 세기에서 치료 ADHD
이중 눈가림,무작위배정,위약 대조-active-controlled parallel-group,복용량 최적화 연구(을 연구 5)가 진행되었는 어린이와 청소년 6 세~17 세(n=336)누가 만난 DSM-IV 기준에 대한 ADHD., 이 여덟 주간의 연구,환자를 무작위로 매일 아침 용량의 VYVANSE(30,50 또는 70mg/day),활성 제어를 위(1:1:1). 연구로 구성되어 검사 및 세척 기간(최대 42 일),7 주 이중-맹인 평가 기간(으로 구성된 4 주간 복용량 최적화 기간 동안 다음에 3 주간 복용량 유지 보수 기간)및 1-주 세척하고 후속 기간이다. 용량 최적화 기간 동안,피험자는 내약성 및 조사자의 판단에 기초하여 최적의 용량에 도달 할 때까지 적정되었다., VYVANSE 는 위약보다 유의하게 큰 효능을 보였다. ADHD-RS-IV 총 점수에서 기준선에서 위약 조정 평균 감소는 18.6 이었다. VYVANSE 에 대한 피험자는 또한 위약(표 7 의 연구 5)에 대한 피험자와 비교하여 임상 적 글로벌 인상-개선(CGI-I)등급 척도에서 더 큰 개선을 보였다.,
환자 6 세~17 세 정비 처리에 ADHD 유지보수의 효능을 연구(연구 6)-이중 맹검,위약 대조,무작위로 철수 연구가 진행되는 어린이와 청소년 6 월 17 일(N=276)만난 사람의 진단 ADHD(DSM-IV 기준). 총 276 명의 환자가 연구에 등록되었으며,236 명의 환자가 연구 5 에 참여했으며 40 명의 피험자가 직접 등록했습니다. 피험자는 무작위 철수 기간에 진입하기 위해 평가되기 전에 적어도 26 주 동안 오픈 라벨 VYVANSE 로 치료 받았다., 적격 환자는 CGI-S<3 에 의해 정의 된 치료 반응과 Adhd-RS≤22 에 대한 총 점수를 입증해야했습니다. 환자는 유지되는 치료에 응답을 위한 2 주 동안의 끝에서 열리는 상표의 치료 기간을 자격이 있었을 것 무작위의 지속적인 치료와 동일한 용량의 VYVANSE(N=78)또는 전환 placebo(N=79)동안 이중-맹인 단계입니다. 환자는 6 주간의 이중 맹검 단계에서 재발(치료 실패)에 대해 관찰되었다. 치료 실패의 현저히 낮은 비율은 VYVANSE 피험자들 사이에서 발생했다(15.,무작위 철수 기간의 종점에서 위약(67.5%)과 비교하여 8%). 종점 측정은 유효한 ADHD-RS 총 점수와 CGI-S 가 관찰 된 마지막 무작위 화 후 치료 주간으로 정의되었습니다. 치료 오류로 정의되었≥50%증가(악화)에 ADHD-RS 총 점수와≥2-포인트 증가 CGI-S 에 비해 점수에 점수 항목으로 이중맹검 무작위 철수 단계입니다., 과목에서 철수 무작위 철수 기간들을 제공하지 않 효능 데이터에서 자신의 마지막에 처리를 방문했으로 분류 치료 실패(연구 6,그림 5).
성인:단기 치료에 ADHD
이중 눈가림,무작위배정,위약 대조,평행한 그룹 연구(연구 7)에서 실시 되었다 18 세 이상의 성인에 55(N=420)누가 만난 DSM-IV 기준에 대한 ADHD. 이 연구에서 환자를 무작위로 받을 최종 용량의 30mg,50mg,또는 70mg VYVANSE 또는 위약을 위한 총주의의 치료입니다., Vyvanse 를받는 모든 환자는 치료 첫 주 동안 30mg 에서 시작되었습니다. 50mg 및 70mg 용량 그룹에 할당 된 환자는 할당 된 용량을 달성 할 때까지 주당 20mg 으로 적정되었습니다. 주요 효능 결과는 ADHD 등급 척도(ADHD-RS)에서 조사자 등급에서 기준선에서 종점으로의 총 점수의 변화였다. 종점은 유효한 점수를 얻은 마지막 무작위 화 후 치료 주(즉,1~4 주)로 정의되었습니다. 모든 VYVANSE 투여군은 일차 효능 결과에서 위약보다 우월했다(표 7 의 연구 7)., 두 번째 연구 multi-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,cross-over,아날로그 수정 연구 교실(연구 8)VYVANSE 시뮬레이션 작업장 환경에서 142 18 세 이상의 성인에 55 만난 DSM-IV-TR criteria ADHD. VYVANSE(30mg/day,50mg/day 또는 아침에 70mg/day)를 사용한 4 주 오픈 라벨,용량 최적화 단계가있었습니다. 환자들었음에도 무작위하는 한 두 개의 트리트먼트 시퀀스:1)VYVANSE(용량을 최적화)에 의해 다음,위약에 대해 각각 하나의 주거나,2)위약에 의해 다음 VYVANSE,각입니다., 효능을 평가에서 발생한 각 주의 말을 사용하여 영구적인 제품의 측정성능(PERMP),기술-조정 수학 테스트는 조치에 관심 ADHD. PERMP 총 점수는 시도한 수학 문제의 수와 올바르게 대답 한 수학 문제의 수를 합한 결과입니다. VYVANSE 처리,위약에 비해 결과에 통계적으로 크게 개선에 관심을 모든 포스트-선량한 시점으로 측정하여 평균 PERMP 총 점수를 통해 하나의 과정을 평가 낮뿐만 아니라,각 시점에서 측정됩니다., PERMP 평가는 사전 용량(-0.5 시간)및에서 투여되었다 2, 4, 8, 10, 12, 및 투여 후 14 시간(표 7 의 연구 8,그림 6).
성인:정비 처리에 ADHD
이중 맹검,위약 대조,무작위로 철수 디자인 연구(Study9)에서 실시 되었다 18 세 이상의 성인에 55(N=123)했는 문서화된 진단 의 만나 DSM-IV 기준에 대한 ADHD., 연구 항목에서 환자가 있어야 했의 문서와 치료 VYVANSE 최소 6 개월을 입증했 치료 반응에 의해 정의된 임상 글로벌 노출 정도(CGI-S)≤3 총 점수에 ADHD-RS<22. ADHD-RS 총 점수는 ADHD 의 핵심 증상의 척도입니다. The CGI-S 점수를 평가하는 임상의 인상 환자의 현재 질병의 상태 및 범위 1(에 모든 병이)7(매우 병)., 환자는 유지되는 치료 반응에 주 3 의 열 라벨 처리 단계(N=116)자격을 얻은 것 무작위의 지속적인 치료와 동일한 용량의 VYVANSE(N=56)또는 전환 placebo(N=60)동안 이중-맹인 단계입니다. 환자는 6 주간의 이중 맹검 단계에서 재발(치료 실패)에 대해 관찰되었다. 효능 종점은 이중 맹검 단계에서 치료 실패 환자의 비율이었다., 치료 실패는 ADHD-RS 총 점수에서≥50%증가(악화)및 이중 맹검 단계 진입시 점수와 비교하여 cgi-S 점수에서≥2 점 증가로 정의되었습니다. 유지보수의 효능을 환자에 대한 VYVANSE 의해 증명되었다 훨씬 낮은 비율의 환자 치료전(9%)에 비해를 받는 환자는 위약(75%)끝점에서 동안 double-blind phase(연구 9,그림 7).,전자는 심각한 증상
림 5:Kaplan-Meier 의 추정된 비율을 가진 환자 치료에 실패한 어린이와 청소년 연령 6-17(연구 6)
그림 6: LS 균(SE)PERMP 총 점수에 의해 처리와 시점이 18 세 이상의 성인에 55ADHD 후 1 주 이중 맹검 치료(학 8)
에서 높은 점수를 PERMP 규모를 나타냅 적은 심각한 증상입니다.,
그림 7:Kaplan-Meier 추정된 비율 과목의 재발에 성인 ADHD(연구 9 일)
음 먹는 장애(침대)
는 2 단계 연구 효능을 평가 VYVANSE30,50 및 70mg/day 위약에 비해서 수를 줄이는 파티의 일/주에 성인으로서 적어도는 심각한 침대가 있습니다., 이 randomized,double-blind,parallel-group,placebo-controlled,강제 복용량 적정 연구(연구 10)의 구성 11-주 이중-눈가림 치료 기간(3 주간의 강제 복용량 적정에 의해 따라 8 주의 복용량 유지 보수). VYVANSE30mg/day 는 1 차 종점에서 위약과 통계적으로 다르지 않았다. 50 및 70mg/day 용량은 1 차 종점에서 위약보다 통계적으로 우수했습니다., 의 효능 VYVANSE 의 처리에서 침대에서 보여 두 12 주 randomized,double-blind,multi-center,parallel-group,placebo-controlled,dose-최적화학(연구 11 학 12)성인에서 18-55 년(연구 11:N=374,연구 12:N=350)적당하는 심각한 침대가 있습니다. 침대의 진단은 침대에 대한 DSM-IV 기준을 사용하여 확인되었습니다. 의 심각대를 기반으로 결정하는 데에 적어도 3 폭 일/주 2 주 전에 초기 방문하는 데에 임상 글로벌 노출 정도(CGI-S)score of≥4 기준에 방문합니다., 모두에 대한 연구,실험의 날로 정의했으로 하루에 적어도 1 실험소 지정 주제에서의 일상 폭 일기입니다.
12 주 연구 모두 4 주 용량 최적화 기간과 8 주 용량 유지 기간으로 구성되었다. 용량 최적화 동안,VYVANSE 에 배정 된 피험자는 치료를 시작했다.30mg/day 의 적정 투여 량과 치료 1 주 후,이후 50mg/day 로 적정되었다. 70mg/day 에 추가 증가는 관대히 다루어지고 임상으로 나타낸 것과 같이 했습니다., 다음과 같은 용량을 최적화 기간,과목에서 계속 자신의 용량을 최적화 기간 동안 복용량 유지 보수 기간입니다.
두 연구의 일차 효능 결과는 주당 폭식 일수의 12 주 기준선으로부터의 변화로 정의되었다. 기준선은 기준 방문 전 14 일 동안의 주당 폭식 일수의 주간 평균으로 정의됩니다. VYVANSE 에 대한 두 연구의 피험자는 12 주째에 주당 평균 폭식 일수의 기준선에서 통계적으로 유의하게 더 큰 감소를 보였다., 또한,주제에 VYVANSE 보여 더 큰 개선에 비하여 위약에서 키를 차용하여 결과를 보다 효과적으로 높은 비율의 주제 평가 개선에 CGI-I 평가 규모,더 높은 비율의 과목으로 4 주간 파티를 중단하고,더 큰 감소에서 Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale 수정을 위한 파티를 먹고(Y-BOCS-BE)총 점수입니다.,
Table8:요약의 주요 효능 결과는 침대에서
이중 맹검,위약 대조,무작위로 철수 디자인 연구(Study13)실시되었을 평가하는 유지보수의 효과에 기반하는 시간을 재발 사 VYVANSE 및 위약 성인에서는 18~55(N=267)적당하는 심각한 침대가 있습니다. 이에 장기 연구는 환자 답했다 VYVANSE 앞에서 12 주 open-label 처리 단계되었 무작위의 지속 VYVANSE 또는 위약을 26 주간의 관찰에 대한 재발합니다., 응답에 open-label phase 었으로 정의 1 개 또는 더 적은 파티를 주소에 대한 연속 주간 전에 마지막으로 방문의 끝에서 12 주 open-label phase 및 CGI-S 의 점수가 2 이하에서는 동일한 방문합니다. 재발 동안 이중 맹검 단계되었으로 정의는 2 개 또는 더 폭 일이 일주일에 두 경기 연속 주(14 일간)이전에 방문하는 데에 있는 증가 CGI-S 의 점수를 2 개 또는 더 많은 포인트를 비교하는 무작위 철수를 계산할 수 있습니다., 유지보수의 효능에 대한 환자의 초기 대응하는 동안 오픈 레이블 기간 및 그 후에 계속 VYVANSE 동안 26 주간의 이중맹검 무작위 철수 단계로 설명되었 VYVANSE 되는 것을 통해 우수한 위약으로 측정되는 시간을 재발합니다.,
그림 8:Kaplan-Meier 추정된 비율 과목의 재발에 성인으로 침대(연구 13)
의 검사 인구 하위 나이를 기반으로(없던 환자는 65 세 이상),성별,인종을 공개하지 않았다는 명백한 증거의 차에서 반응의 치료 침대가 있습니다.피>
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