위에서 설명한대로,다양한 제안된 원인에 대한 FSGS 인간에는 모든 대상 족 세포. Podocytes 의 손상 발 프로세스 effacement 결국 GBM 에서 분리 리드. 접착 사이에 형성되어난 사람 GBM 및 보 먼의 캡슐,과 정수리 상피세포(PEC)생산을 시작질(ECM),이는 전형적인 FSGS 병변입니다., FSGS 를 조사하는 데 사용 된 동물 모델은 모두 podocytes 에 손상을 유도하여 인간 FSGS 를 모방합니다.

남은 신장 모델

가장 자주 사용되는 동물에 대한 모델 FSGS 가 또는 감소된 잔여 신장 모형에 쥐. 이 모델에서 4/6 또는 5/6 의 신장 질량에 의해 제거하는 수술로 뼈를 잘라내 하나의 신장 및 결찰의 신동맥 지점 또는 polectomies 을 줄이는 하나 또는 두 분의 신장에 있는 질량 contralateral 신장. 대부분의 연구는 고혈압,뚜렷한 신장 손상 및 FSGS 를 유도하기 때문에 5/6 절제 모델을 사용합니다., 4/6 신장 질량 감소 모델을 사용으로 온화한 변형하지 않기 때문을 유도하 고혈압,고만 적당한 신기능 장애 및 glomerulosclerosis.

신장 질량의 손실을 보상하기 위해 관상 및 사구체 성장이 발생합니다. 사구체 성장은 증식과 비대 모두에 의해 달성됩니다. Podocyte 성장은 비대를 통해서만 발생하기 때문에 구조적으로 느립니다. 따라서,단일 podocyte 에 대한 모세관 및 여과 영역 모두가 극적으로 확대된다., 결과적으로,여과 필터링할 수 없습으로 요 공간을 충분히 빠른 원인,막혀 전환 여과물 사이의 공간으로 podocyte 몸과 발을 처리합니다. 이러한 부적응 적 변화는 결국 경화증으로 이어지는 gbm 과 Bowman 캡슐 사이의 세포 파괴 및 유착을 초래합니다. 또한,양측 절제술 모델을 사용한 연구는 중등도의 고혈압과 사구체 경화증의 느린 발달만을 보여줍니다. 이것은 더 두드러진 고혈압을 유발하는 결찰 모델과는 대조적입니다., 의 존재 고혈압과의 급속한 발전 glomerulosclerosis 에 의해 발생된 최대 규정 구성 요소의 레닌 앤지오텐신 시스템,즉 Ang II,에 염증이 peri 경색 영역 내 모델을 선도하고,구조적인 변화에서 족 세포. 남은 신장 모델은 hyperfiltration-고혈압 및 인간 FSGS 에서 보이는 것과 유사한 Ang II 경로를 통해 podocyte 손상을 일으킬 수 있습니다.

대부분의 쥐 균주는 남은 신장 모델을 통해 FSGS 의 유도에 취약합니다., 뮌헨-위 스타 쥐는 혈역학 인자의 직접 측정에 사용될 수있는 표면 사구체를 갖는 이점이 있습니다. 대조적으로,C57BL/6 을 포함한 대부분의 마우스 균주는 렘넌트 신장 모델을 통한 FSGS 의 발달에 내성이있다. 129Sv 쥐에 취약하지만 해부학 분포의 신동맥 지점에서 마우스가 어렵다 달성을 재현할 수 5/6 신.

또한 FSGS 에 대한 감수성에 성별에 따른 차이가있는 것으로 보인다., 연구를 사용하여 남은 신장형 모델에서 뮌헨-Wistar 쥐고 Sprague–dawley 쥐는 에스트로겐,주로 estradiol,에 대하여 보호할 수 있 FSGS 개발.

연구를 사용하여 남은 신 모델은행의 개발을 위한 예방적 치료 전략을 뿐만 아니라 얻고 더 많은 통찰력에 근본적인 병리., 이 모델을 사용하여 그것을 발견되었다는 억제 thromboxane 합성 관리 clofibric 산(지질 낮추고 에이전트),troglitazone(peroxisome proliferator 활성화 수용체-감마 작용제)및 Tranilast(antifibrotic 에이전트)모든 개량 점진적 glomerulosclerosis. 이러한 연구-모든 사용 Sprague–dawley 쥐의 남성 또는 여성 및 신장 질량 감소를 통해 신동맥 지점 결 찰 기술입니다., 기타 연구 결과에 부의 기능 p21(WAF1/CIP1)에 129/Sv 마우스 변형 진행을 줄일 수 있을 만성 신부전과는 apolipoprotein E 쥐지 않는 증가로 후 신장 상 subtotal 신의 존재 고지혈증의 역할을 제안이에 있는 단백질의 개발 보조 FSGS. 두 연구 모두 남은 신장 모델을 유도하기 위해 polectomies 를 사용했습니다.,

남 신장 모델을 제한의 능력을 모방하는 인간의 FSGS,이후 피해를 유발을 통해 급성 절차에서 반면 인간의 FSGS 손상을 유도 훨씬 느리게됩니다. 그러나,남은 자들은 신장 모델을 조합하여 사용할 수 있습니다 다른 FSGS 유도하는 형식과 같은 주사와 퓨로마이신유 또는 고혈압을 유발. 이러한 FSGS 모델은 다음 단락에서 논의 될 것입니다.

신장 질량 감소로 인해 조직의 질환

의 감소는 신장 질량 보조 이벤트를 특정 pathologies., 다수의 동물 모델에서 신장 질량의 감소는 고혈압으로 인한 사구체 혈관의 만성 손상의 결과입니다. 에서 이러한 모델,FSGS 에서 개발한 유사한 패션으로 남은 신장 모델의 감소에 신장 질량에 이르게의 가용성 감소된 수의 사구체를 여과 같은 양의 혈청. 기술을 연구하는 고혈압의 사용을 포함 브라 고혈압는 경향이 쥐는 소금을 구분 동물을 개발하는 경우 고혈압치와 탭 물로드 8%NaCl., 신장 고혈압을 수 있습니다 또에 의해 발생할 수의 관리는 노르에피네프린(NE)또는 중앙 II. 이 모델에서컷 Sprague-dawley 쥐가 사용되어 NE 및 중앙 II 정맥,14 일 동안 있는 팽창식 혈관 피검자는지 신 관류 압력을 왼쪽의 신장 기준 수준에서는 오른쪽 신장 높은 관류압입니다. 또한,고지혈증 및 비만델과 같은 주 커 쥐었을 조사뿐만 아니라 노화,네프론 결핍 뮌헨-Wistar Frömter 쥐입니다.,

외에 결과를 관찰하는 고혈압의 개발에 glomerulosclerosis 에서 이러한 두 동물을 모델로,주 커 쥐는 초기의 유입 사 세포 앞에 glomerulosclerosis. 노화 된 뮌헨-위 스타 쥐는 엔도 텔린 -1 억제 후 연령 의존성 사구체 경화가 역전됨을 보여줍니다. Endothelin-1 은 podocyte 세포주기 활성 및 탈분화에 대한 억제 효과가있는 것으로 보인다. 면 관리 endothelin1 길 족 세포할 수 있습 다시 입력 세포주기와 복구에서 이전과 나이 관련 부상입니다.,

손상을 사 혈관으로 인해서도 발생할 수 있습니다 anti-phospholipid 체에 존재하는 조직 lupus erythematosus(SLE)는 막 사관 및 결과에 만성 염증입니다. 이 만성 염증은 결찰을 사용하여 남은 신장 모델에 설명 된 것과 유사한 고혈압을 유발하는 것으로 생각됩니다. 암컷 NZBWF1 마우스는 항핵 항체의 높은 역가를 생성하는 것으로 알려져있다. 이 생쥐에서 신장은 TNF-α 봉쇄에 의한 손상으로부터 보호됩니다.

이러한 동물 모델은 모두 인간의 2 차 FSGS 의 좋은 표현입니다., 불행하게도 보조 FSGS 이의 작은 부분이 인간의 FSGS 과 개발을 FSGS 자주 예방할 수 있습 및/또는 지연에 의해 치료의 이러한 근본 원인입니다.

약물 유발

Adriamycin,puromycin 및 streptozotocin 은 주로 FSGS 를 유도하는 데 사용되는 약물입니다. 또한,사용할 수 있는 문학에 대해 설명합 작은 수의 연구로 사이클로스포린과 성장 호르몬,하지 않습니다 여기에 설명합니다.

대부분의 쥐 균주는 adriamycin 또는 puromycin 에 의해 유도 된 FSGS 에 감염되기 쉽다., 대부분의 마우스 균주는 아드리아 마이신 유도 FSGS 에 감염되기 쉬운 balb/c 마우스를 제외하고는 그렇지 않습니다.

Adriamycin 으로 알려져 있는 oncolytic 항생제를 일으킬 수 있는 단백뇨에서 두 번째 주입 이후에,경우 주어진 정맥에서 쥐 2mg/kg 에서 3 주간 간격입니다. 16 주 후,분절성 사구체 경화증은 24 주에 전 세계 사구체 경화증 및 세뇨관 간질 섬유증으로의 진행과 함께 관찰됩니다. 증가 된 혈청 요소 수치로 인해 동물의 일부는 28 주 이상 생존하지 못할 것입니다., 5mg/kg 의 단일 정맥 투여 량으로 투여 될 때,adriamycin 은 동물의 50%에서 6 개월 이내에 경화증을 유발합니다. 논의 될 연구는 수컷 뮌헨-위스터 쥐를 사용하고 단일 용량을 주사했다. 주어진 용량은 쥐에서 1,5 내지 5mg/kg 및 마우스에서 10 내지 15mg/kg 범위이다. 아드리아 마이신은 독성이되는 외부 약제 범위가 작기 때문에 실험을 수행하기 전에 복용량을 테스트하는 것이 중요합니다. 또한,배치 차이가 관찰 될 수있다.Puromycin 은 단백질 합성을 억제하는 항생제입니다., 퓨로마이신유할 수 있습에 의해 주어진 여러 복강내 주사와 함께 초기 administration of10mg/kg 다음 40mg/kg 각 4 주로 또 하나의 정맥 투여 량의 50mg/kg 원인 퓨로마이신유 aminonucleoside-유도 신증(PAN). 후에 주입,쥐 쇼 초기 신상 정점에서 10 일으로 전체 발의 과정-버리고 없애 뒤에 명백한 해상도입니다. 10 주에서 13 주 사이에 진행성 저급 단백뇨는 18 주에 잘 정의 된 분절 경화증으로 이어지는 초기 분절 경화성 병변으로 발전합니다.,

adriamycin 과 puromycin 은 모두 강한 용량–반응 효과 때문에 FSGS 를 유도하기 위해 자주 사용됩니다. 이 약들은 종종 두 개의 분리 된 팔에서 동일한 연구에 사용됩니다. 이 모델들은 사구체 경화가 진행되는 동안 단일 네프론의 직렬 미세 결막 분석을 연구하는 데 사용되었습니다. FSGS 치료를 연구하는 adriamycin 과 퓨로 동물 모두에서 많은 비용이 소요되는 조합의 앤지오텐신을 변환하는 효소 억제제(ACE-나)및 중앙 II 차단하지 않는 더 나은 효과를 보다 ACE-난 혼자입니다., 또한,그들은 MAPK 을 위해 필수적 podocyte 부상을 만들기 p38MAPK 잠재적인 치료 대상과 함께 예방 접종 CCL2DNA 보호에 대하여 신장 부상 후 adriamycin 입니다. 가능한 새로운 바이오마커에 대한 개시도 FSGS 등 fibronectin 및 Rab-23 일 각각 공부를 했에서 이러한 동물 모델니다. 혈청 fibronectin 수준을 보여줄 수 있는 약간의 그러나 크게 증가하는 3 일 전에 발생의 사 fibronectin 예금 만드는 비특이적 바이오마커에 대한 경향의 FSGS., 의 경우에는 Rab-23 일 autocrine 신호 경로에서 관찰된 혈관 세포하는 동안 개발 FSGS,지도하는 높은 소변 수준의 Rab-23 억제 이 경로. 따라서 바이오 마커로서 Rab-23 소변 수치는 아마도 FSGS 의 중증도를 나타낼 수 있습니다.

두 약물을 일으킬 직접적인 독성에 손상을 족 세포 증가 침투성의 사구체 내피세포에 대한 더 큰 분자,그리고 줄어 사전 선택성,지도하는 세뇨관 간질 부상입니다., 이러한 경로는 인간 FSGS 에서 알려진 것과 다르기 때문에 이러한 모델의 관련성은 분명하지 않습니다.

Streptozotocin 은 췌장의 인슐린 생성 베타 세포에 독성이있는 자연 발생 화학 물질입니다. 그것은 랑게르한스 섬의 암을 치료하고 의학 연구에서 동물 모델에서 당뇨병을 유도하는 데 사용될 수 있습니다. 이 모델에서 유도 된 당뇨병 성 신 병증은 FSGS 로의 발달에 선행한다., 복강내 주입의 40mg/kg 에서 남은 시리아 아파 햄스터를 유도 하 지속적인 혈당과 혈 가진 높은 포도당 소변하는 수준 결과에서 사 lipidosis 후 1 개월입니다. 3 개월 후,mesangial 확장이있는 FSGS 가 보입니다. 이것은 지하 막 유사 물질,지질 방울 및 거품 세포의 증가로 인해 발생합니다. 특히 고지혈증은 지질 방울을 형성하기 때문에 이러한 발달에 매우 중요합니다.,

연구를 사용하여 streptozotocin-유도 혈당에서는 남성 뮌헨 Wistar 쥐는 doxazin,혈압을 낮추는 에이전트 감소,단백뇨 80%,그러나는 효과가 없에 확장 혈관 또는 진행하 glomerulosclerosis. 대조적으로,적절한 혈당 조절은 세 가지 모두를 예방합니다. 고혈당으로 인한 신장 질환의 초기 단계에서 변경된 유전자 발현이이 동물에서 중요 할 수 있습니다.,

바이러스-유도

바이러스 동물 유도하는 모델은 가장 자주 사용 FSGS 연구는 HIV-1 기준 모델에서는 유전자 변형 마우스 익스프레스 HIV-1 부속품전자와 같은 Vpr. 이 형질 전환 마우스는 C57bl/6 과 DBA/2 사이의 잡종의 수정란을 Vpr 과 nephrin 유전자 프로모터로 수혈하거나 Tg26 마우스 라인을 사용하여 얻습니다. 또한,복제 된 림프구 트로픽 시미 안 면역 결핍 바이러스(SIVAN)인 SIVmacR71/17E 에 감염된 붉은 털 원숭이 원숭이가 FSGS 를 연구하는 데 사용됩니다., 로 위에서 언급한 바이러스 피해를 입힐에 족 세포,또는 직접염 이러한 세포의 또는 출시 inflammatory cytokines. 또한이 바이러스는 감염된 T 세포에서 세포 접착 동안 바이러스 시냅스를 통해 관상 상피 세포로 옮길 수 있습니다. 이 동물 모델을 사용한 연구는 플루 바 스타틴 및 사이클린 의존성 키나아제 억제제 인 CYC202 로 각각 치료함으로써 사구체 경화증의 보호 및 역전을 입증했다.

이러한 동물 모델은 인간 신장 세포도 HIV-1 유전자를 발현하기 때문에 HIVAN 을 연구하는 데 중요합니다., 그러나 HIVAN 은 FSGS 의 2 차 원인이며 1 차 FSGS 에 대한 지식을 넓히지 않습니다.

Fsgs 의 Podocyte 표적화 모델

podocytes 가 FSGS 에서 주요 세포 표적으로 확인되었으므로 새로운 동물 모델이 개발되었습니다. Podocyte 특이 적 단백질을 코딩하는 유전자는 FSGS 에 대한 녹아웃 마우스 모델을 얻기 위해 표적화되었다. Mpv-17 및 α-액티닌 4 가 가장 빈번하게 표적화 된 유전자였다. Thy-1.1 항체 및 디프테리아 독소에 의한 podocytes 의 고갈뿐만 아니라 Podocin 결핍 마우스가 논의 될 것이다.,

Mpv-17 비활성화에 의해 retroviral 삽입 결과를 발는 과정을 평평하게 하고 단백뇨 30 일 이내에 산후,에 의해 발생하는 과도한 생산의 산소기,축적의 과산화 지방 생성물. 9-12 개월 후 마우스는 신부전에 굴복합니다.

Mpv-17 불 활성화를 이용한 연구는 피부,내이 및 신장에 영향을 미치는 미토콘드리아 DNA 의 고갈을 보여줍니다. FSGS 의 발병시,사구체 터프 트의 세포에는 미토콘드리아 DNA 가 거의 남아 있지 않습니다.

α-actinin4 유전자는 액틴 가교 단백질의 생산을 위해 암호화합니다., 이 유전자의 점 돌연변이는 상 염색체 우성 형태의 인간 FSGS 를 일으킨다. 슬릿 다이어프램의 구성 요소 인 mRNA 와 nephrin 의 현저한 감소가 있습니다. 결과는 빠르게 저하시키고 규제 완화 말라 cytoskeleton(에 의해 발생 α-actinin-4)및 열화의 슬릿 다이어프램(에 의해 발생 nephrin),선도의 초기 개발 단백뇨와 FSGS. 에서 연구와 함께 α-actinin4 돌연변이 쥐,샘플이 비교를 위해 사용으로 상염색체의 지배적인 형태의 인간 FSGS 에 의해 발생하는 동일한 α-actinin4mutation.

Podocin 은 NPHS2 유전자에 의해 암호화됩니다., 이 유전자의 돌연변이는 인간에서 스테로이드 내성 신 증후군과 FSGS 의 가족 성 및 산발적 인 형태를 유발합니다. NPHS2 녹아웃 마우스는 FSGS 를 발생시키지 않지만 확산 성 mesangial 경화증을 일으킨다. 이 마우스는 신부전으로 출생 후 며칠에서 몇 주 이내에 사망합니다. 그러나 cre-loxP 기술을 사용하여 성인 마우스에서 podocin 이 불 활성화되면 4 주 이내에 신 증후군 및 FSGS 가 발생합니다. 그 다음에는 확산 성 사구체 경화증과 세뇨관 간질 손상이 뒤 따른다.

podocytes 에 Thy-1.1 항원의 발현을 도입함으로써 FSGS 에 대한 유도 성 모델이 생성되었다., Thy-1.1 은 정상 마우스의 podocytes 에서 발현되지 않습니다. 마우스 모델은 thy-1.2CBA x C57BI 마우스의 접합체에 인간-마우스 Thy-1.1 을 주입하여 개발되었습니다. 항-thy-1.1 단일 클론 항체를 주입 한 후,podocytes 및 정수리 상피 세포(PEC)가 손상되어 pec 에 의한 podocyte 비대 및 세포 외 매트릭스 생산으로 이어진다. 급성 알부민뇨는 하루 안에 유도되며,21 일째에 급속하게 발전하는 초점 사구체 경화증이 동반됩니다. 그대-1.,1 유전자 변형 마우스 모델에 적절한 구체적으로 공부 사이의 관계 podocyte 상해,단백뇨 및 FSGS 개발하고 있기 때문에,입증되는 이 모델에서의 심각성 FSGS 와 상관 관계의 확장 podocyte 부상입니다. 이 모델에서 ACE-I 는 아마도 PEC 확산 차단을 통해 FSGS 의 발달을 막는 데 중요하다는 것도 입증되었습니다.

유도 FSGS 유전자 변형 동물에 주입을 통해의 podocyte-특정 독도 수행을 개발해서는 쥐 인 익스프레스 디프테리아 독소 수용체(hDTR)에 족 세포., 수정 된 피셔 쥐에게 podocin promoter/hDTR 을 주사하여 이들 형질 전환 마우스를 개발 하였다. 에 도달 한 후 성인 나이 쥐었으로 주입된 디프테리아 독소(DT,1ml/10g)일으키는 고갈의 족 세포는 운송 DT 으로 세포질 내에서 7 일입니다. 을 때의 20%족 세포 분실,확장 혈관과 온화한 단백뇨을 개발하지 않고 신장 기능의 손실을 보상 메커니즘이 유발됩니다., Podocytes 의 40%가 고갈 된 후 synechia 형성,중등도 단백뇨 및 GBM 유착,PEC 이동 및 ECM 형성을 포함한 FSGS 병변이 발생하기 시작합니다. Podocytes 의 40%이상이 고갈되면 전 세계 경화증이 발생합니다.

이러한 모델에 영향을 미칠 모든 족 세포 중 하나,대상으로 기존 유전자 및 단백질 인코딩 또는 transfection 의 특정 수용체에 족 세포할 수 있는,특히 대상입니다. 기존 유전자를 사용하는 모델은 FSGS 에 대한 인간 원인의 8%미만을 다룹니다., 모두 podocyte 고갈 모델에 대한 중요한 정보를 지속적인 진보의 FSGS 복용량에 따른 방식으로,하지만 주는 원인의 주 FSGS.

순환 투과성 요소

동물의 연구 결과가 도움이 존재를 증명의 순환 투과성 요소 인과에 대한 FSGS 는 것을 보여줌으로써 FSGS 유발 될 수 있습니다 쥐에 주입 후에 혈청의 FSGS 환자입니다. 여기에서 논의 된 두 연구 모두 원발성 질환 환자에서 생검으로 입증 된 FSGS 의 혈청을 주사 한 Sprague–Dawley 쥐를 사용했다., 이러한 연구 결과는 하나의 주입의 FSGS 환자의 혈청인 원인은 일시적인 단백뇨 및 단백뇨에 쥐고 특히 혈청 가진 환자에서 붕괴 FSGS 변 지도를 사 술 취소와 podocyte 손상합니다.

현재까지 실제”FSGS-factor”가 어떤 후보 요소인지 또는 어디에서 생산되는지에 대한 합의가 없습니다. 이러한 연구는 순환 투과성 인자의 존재를 뒷받침하며이”FSGS 유발 인자”를 식별 할 수있는 잠재력을 가지고있다.,

자발적으로 발달하는 FSGS

문헌에서 자발적으로 발달하는 fsgs 마우스 모델은 하나만 출판되었다. 이 fgs/Nga 마우스 모델을 사용한 연구는 1991 년에서 2004 년 사이에 나타났습니다. 마우스 모델은 CBA/Nga 및 RFM/Nga 자손의 교배 간 교배 후에 확립되었다. 균주는 자발적으로 3 개월에 FSGS 병변과 1 년 이내에 심한 사구체 경화증을 일으켰습니다. 이 마우스 모델에 대한 연구는 IgA,IgM,C3 및 레트로 바이러스 엔벨로프 항원을 함유 한 메산 지움(mesangium)에 조밀 한 침전물을 밝혀냈다., 이 동물의 번식은 18 세대까지 가능했습니다.

연구를 사용하여 이 마우스 모델을 보였는 골수 이식(BMT)에서 정상적인 쥐를 FSGS 쥐 ameliorates FSGS 는 BMT 또는 전송의 정제의 조혈모세포에서 FSGS 마우스를 정상적인 쥐 유도 FSGS. 이 생쥐에서 사구체 경화 지수(GSI)에 영향을 미치는 정량적 형질 loci(QTL)를 찾는 연구가 수행되었다. 염색체 8 과 10 에서 두 개의 QTL 이 발견되었습니다. Gsi1 의 존재는 GSI 를 증가시키는 반면 Gsi2 의 존재는 GSI 를 감소시켰다.,

현재이 마우스 모델의 일부 배아 만 일본에 남아 있지만 적극적인 연구는 수행되지 않는 것으로 보인다(표 1).

테이블 1 개의 동물성 모델을 논의에서 이를 검토