7.19.2.1 클로로포름(Trichloromethane)

클로로포름으로 사용되는 산업용 용매와 중간의 제조에서 폴리머 재료입니다. 오늘날 클로로포름의 주요 용도는 에어컨 사업에 일반적으로 사용되는 냉매 R-22 의 생산에 있습니다. 보고서는 여러 가지 실험실을 증명하는 심각한 신 독성 클로로포름은 종,변형 및 성별 종(Eschenbrenner 와 밀러 1945 년;힐 et al. 1975;라슨 외. 1993,1994;Pohl 등., 1984;스미스 외. 1983,1984;Torkelson 외. 1976),그리고 그 수컷 쥐는 쥐,토끼 또는 개보다 감염되기 쉬운 반면,암컷 쥐는 저항성이있다. 관 붓기,괴사,그리고 캐스트,지역화에 주로 근위 세관,이는 주요 조직병리학적인 변화에 신장 노출 후의 동물실험을 클로로포름. 클로로포름 유발 신 독성은 또한 혈중 요소 질소 농도,단백뇨 및 글루코 수리아 상승과 관련이 있습니다., 체외의 통풍관은 유기농 음이온 및 양이온에 신장 조각 피질을 억제하여 생체 내에서 처리과 클로로포름(시작하고 후크 1978). 인간 노출을 클로로포름으로 연결 되었습 핍뇨,단백뇨,혈 요소 질소,그리고 신 관 괴사,임계값 복용량을 위한 급성 클로로포름의 신장에 독성이 인간을 알 수 있다. 의 현지화 인간의 병변 신장의 근위 세관이 있듯이 일반적인 메커니즘을 클로로포름의 신 독성에서 가장 포유류 종합니다.,

생체 내 데이터가 제한적이지만 클로로포름 대사의 산화 및 환원 경로가 모두 기술되었다. 이산화탄소는 생체 내 신진 대사의 산화 경로에 의해 생성 된 클로로포름의 주요 대사 산물입니다. 산화 경로는 또한 포스겐을 포함한 반응성 대사 산물을 생성한다(Pohl and Krishna1978;Pohl et al. 1977),페노바르비탈 유도로 시험 관내에서 결정되었다(Testai 및 Vittozzi1986;Tomasi et al. 1985;늑대 외., 1977),반면 reductive 통로 생성 dichloromethylcarbene 유리(에서 결정 vitro 및 in vivo 이 페노바르비탈 유도). 산화 및 환원성 대사는 모두 시토크롬 P450(CYP)의존성 효소 활성화 단계를 통해 진행됩니다. 산화 경로와 환원 경로 사이의 균형은 종,조직,용량 및 산소 장력에 달려있다(Ammann et al. 1998;Testai 및 Vittozzi1986). 손상되지 않은 포유류에서,산화 적 긴장은 아마도 환원 경로에 의한 임의의 중요한 대사를 배제한다(Mansuy et al. 1977;Pohl 등. 1977)., 포스겐은 클로로포름의 트리클로로 메탄올에 대한 산화 적 탈 염소에 의해 생성되며,이는 자발적으로 탈염소화된다. Dehydrochlorination 의 trichloromethanol 생산 중 하나는 분자의 염산,그리고 가수분해에 번져 나갔을 생산하는 다른 두 개의 분자,그렇게 세 개의 분자의 염산하는 생산의 전환에 클로로포름으로 이산화탄소(폴 et al. 1980).

친 전자 성 대사 산물 포스겐은 조직 단백질의 친 핵성 성분에 공유 결합한다(Uehleke and Werner1975;Vittozzi et al. 1991)., 또한 다른 세포 친핵체와 상호 작용하고 인지질의 극성 머리에 어느 정도 결합합니다(Brown et al. 1974;프라이 등. 1972). 대안 적으로,포스겐은 물 과 반응하여 이산화탄소와 염산을 방출한다(Ahmed et al. 1977;앤더스 외. 1978;Pohl 등. 1981). 의 상호 작용에 번져 나갔으로 글루타티온(GSH)결과의 형성에 S-chlorocarbonyl GSH 할 수 있는 상호 작용 추가 GSH 양식 diglutathionyl dithiocarbonate 또는 양식 GSH 이황화와 일산화탄소(스미스와 훅 1984)., 인큐베이팅우 신 마이크로 GSH 의 생산을 증가시키는 이러한 대사 산물에서 클로로포름 및 감소에 돌이킬 수 없는 바인딩을 단백질 및한 물질 대사는 이산화탄소(Vittozzi et al. 1991). 감 GSH 할 수 있는 청소 근본적으로 모든 클로로포름으로 대사 산물에서 생산 incubations 와 마우스 liver microsomes 경우 클로로포름 농도가 너무 높습니다. 의 상대적 중요 작은 경로의 포스겐 대사에 따라 달라집의 가용성 GSH,기타 티올과 및 기타 닐 화합물과 같은히스티딘과 시스테인(그림 1).,

림 1. 신장에서 클로로포름의 신진 대사의 가능한 경로.

산화 대사와 함께,CYP2E1(에탄올을 유도할 수 있는 monooxygenase 동위 효소 시스템에 존재하는 간의 포유동물,인간 포함)재생 중요한 역할을,아마 단지 중요한 생체 내에서 경로에서 저렴한 노출할 수 있는 데이터를 나타내는 산화의 대사가에서 중요한 역할을 독성(브 et al. 1989;콘스탄 외. 1999;Guengerich 외. 1991;나카지마 외., 1995). 의 지배적인 역할을 CYP2E1 에 metabolizing 클로로포름 독성 대사 산물에서 증명되었 연구를 포함하는 동물의 치료 효소를 유도 또는 억제제뿐만 아니라,쥐에서 연구 부족 CYP2E1(브 et al. 1989). Immunoinhibition 와 연구 anti-CYP2E1 단일 클론 단백질이 있음을 보여 CYP2E1 에 대한 책임 81%의 물질 대사를 분석에서 저렴한 클로로포름의 농도(0.5 밀리몰 l1)간 마이크로에서는 아세톤 유도 쥐(Ammann et al. 1998)., 독성 쥐와 마우스 간세포 배양에 체외과 클로로포름이 5 밀리몰 l−1 일 방한 CYP2E1 억제물 또는 산소의 긴장의 중요성을 강조하면 산화 대사에서는 독성(십 et al. 1991;Ingelman-Sundberg 외. 1988;요한슨 외. 1990;나카지마 외. 1995;스미스 외. 1979;츠츠미 외. 1989). 쥐와 쥐의 간 병변의 지역 분포는 CYP2E1 과 GSH 의 간 분포와 잘 상관 관계가있다.,

CYP2B1 은 또한 클로로포름 대사에 역할을 할 수 있지만,이는 낮은 조직 클로로포름 농도에서만 사소한 것으로 보인다(Nakajima et al. 1995). 그러나,높은 조직의 농도(예를 들어,결과로서 구두용량의 0.5ml kg−1),클로로포름,간독성을 획기적으로 potentiated Wistar 쥐에서 처리와 페노바르비탈(a CYP2B1 유도)지만 치료 쥐 n-hexane(a CYP2E1 유도),에 비해 uninduced 컨트롤(Lofberg 및 Tjalve1986)., 쥐가 클로로포름에 노출 된 연구에 따르면 간에서 신진 대사가 가장 활발하고 코와 신장이 뒤 따랐다. 대사 활동은 대사 산물의 축적과 상관 관계가 있었다.

지만 클로로포름 bioactivation 를 신 독성 대사 산물을 잠재적으로 발생할 수 있습에서 간과 신장에서 여러 연구 결과는롬-유도 증상 및 신 독성을 조절할 수 있는 다르게 다양한 약물,화학적 또는 호르몬 치료,제안 클로로포름은 bioactivated 해 독립적인 메커니즘에서 간과 신장(Bailie et al., 1984). P450 효소에 의한 클로로포름의 신장 대사는 클로로포름-유도 된 신 독성과 잘 상관 관계가있다(Ahmadizadeh et al. 1981;Pohl 등. 1984;스미스 외. 1983). 체외에서 클로로포름을 대사하는 인간 CYP2E1 의 능력이 입증되었다(Gonzalez and Gelboin1994)., 따라서,이 연구 결과는 수준의 이 효소는 남성에서 마우스 신장보다 훨씬 높은에서 여성 마우스 신장하고 있는 치료의 여성 쥐와 함께하는 테스토스테론 강화시킵 신 독성 클로로포름에서 여성 마우스,크게 증가 이 효소는 여성 마우스 신장(후 et al. 1993)는 클로로포름 유발 신 독성에서 신장 CYP2E1 에 대한 역할을 제안한다. 인간 신장에서의 CYP2E1 발현의 정도와 다양한 유전 적,영양 적 및 환경 적 요인에 의한 조절은 여전히 결정되어야한다., CYP2E1 이외의 CYP 효소도 클로로포름을 대사 할 수 있습니다. 여러 cDNA 발현 된 인간 CYPs 의 이용 가능성은 클로로포름 생체 활성화에 관여 할 수있는 추가적인 CYP isoforms 를 확인하는 것을 가능하게해야한다. 이러한 연구 결과를 확인하는 데 도움이 될 수 있습니다 동물 종 될 수 있는 적합한 모델을 평가하기 위험할 수 있습니다. 또한,때문에 고분자는 대상의 알킬화 번져 나갔,id 의 중요한 목표를 허용할 수 있는 방법의 더 나은 이해를 공유 수정 고분자의 신장에 번져 나갔으로 이어질 수 있습 셀 괴(아난드 et al. 2006;필립 외., 2006). 최근의 연구 결과는 아민 클로로포름 프라이밍을 보호하 쥐에서 그 후 투여 치사량의 클로로포름. 저자들은 초기 프라이밍이 신장 세포 분열과 조직 복구를 자극했음을 보여 주었다. 이 신장 수복은 후속 치사량의 클로로포름을 투여 한 후에도 지속되었다.