예후는 환자의 주요 중앙 신경계 림프종의 후 고용량의 화학요법에 따른 자가 줄기세포 이식|Haematologica

추상

고용량의 화학요법에 따른 자가 줄기세포 이식 표시 되었습니다 가능하고 매우 효과적인에 새로 진단한 기본 중추 신경계 림프종입니다., 이전 multicenter 연구,우리는 우리사는 예후과 기준에 위험 요인을 가진 환자에서 주요 중앙 신경계 림프종는 고객들이 치료 방법입니다. 우리는 분석 소급 105 면역 환자본의 중앙 신경계 림프종 받았 높은 용량의 화학요법에 따른 자가 줄기세포이식과 함께 또는없이 전체 뇌의 방사선 치료로 첫 번째 라인의 통합에서 치료 12 독일어 센터 1997 년과 2011., 우리가 예상 생존율의 영향을 조사 연령,성능 상태,혈청 젖산탈수소효소 레벨,그리고 깊은 참여 뇌에 전반적이고 무료 진행 생존이다. 환자는 Memorial Sloan Kettering Cancer Center 예후 모델에 따라 3 개의 예후 그룹으로 추가로 분류되었다. 47 개월의 중간 추적 관찰 후,85 개월과 121 개월 후에 무 진행 생존율과 전체 생존율의 중앙값에 도달했다;2 년 및 5 년 생존율은 각각 82%및 79%였다., Memorial Sloan Kettering Cancer Center 예후 모델은 생존을 예측하지 못했습니다. 나이 만이 예후 관련성에 대한 몇 가지 증거를 밝혀 냈습니다. 전반적으로 응답 비율 95%이었다;그 환자의 진행성 질환 전에 고용량의 화학요법,7 개의 20 달성 진행하는 완전한 죄 사함의 후 치료 없이 전체 뇌의 방사선 치료입니다. 이식 관련 사망률은 2.8%였다. 고용량의 화학요법에 따른 자가 줄기세포이식은 매우 효과적이고 안전한 치료 방법에 대한 선택한 기본 중추 신경계 림프종 환자입니다., 표준 화학 요법에 비해 우월성은 여전히 추가 조사를 보증합니다.

소개

주요 중앙 신경계 림프종(PCNSL)는 매우 적극적인 질병으로 상승 발생 지난 30 년 동안.1,2 고용량 메토트렉세이트(mtx)를 고용량 시타 라빈(AraC)과 병용하면 현재 표준 치료로 간주됩니다.3 는 제안하는 통합 전체 뇌는 방사선 치료가 없음 추가적인 혜택에 관한 전반적인 생존(OS)후 고용량 MTX 단독으로 또는 조합하여 ifosfamide.,4 그럼에도 불구하고,지속적인 시험을 비교 전체 뇌는 방사선 치료와 고용량의 화학요법에 따른 자가 줄기세포이식(자동 SCT)으로 통합(NCT01011920,NCT00863460). 다른 혈액 학적 질환과 유사하게,PCNSL 에서의 통합에 대한 이론적 근거는 최소한의 잔류 질환의 제거이다. 옆에 전체 뇌는 방사선 치료,응용 프로그램의 고용량의 화학요법으로 카무 스틴(BCNU)및 thiotepa 다음에 자동 SCT 표시 되었습니다 가능하고 매우 효과적인에 새로 진단받을 환자에서,또한 회수 상황이다.,e 개발되었을 예측 결과에 PCNSL:i)국제 Extranodal 림프종 연구 그룹(IELSG)점수,구별하는 세 가지 전조에 따라 그룹 혈청 lactate dehydrogenase(을 알아낼),나이,Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)performance 상태,참여의 깊은 두뇌 구조(뇌 영역,기초핵,brainstem,그리고/또는 소뇌)및 뇌척수(CSF)단백질 농도;9ii)메모리얼 슬론 케터링 암센터(MSKCC)점수 또한 구별하는 세 그룹만이 나이에 따라고 Karnofsky 성능 상태(KPS).,10 최근 몇 년 동안,몇 가지 다른 요소와 같은 혈청 마커,종양 특성 및 약동학 MTX 매개 변수가 제시되었을 잠재적으로 위험을 식별 그룹,11-14 하지만 대부분의 이러한 연구 결과는 여전히 부족한 외부 검증에서 큰 동료. 개선으로 인한 치료 지원 관리,위험 요인이 가능성이 있는 시간이 지남에 따라 변경되며,그것은 불분명하지 여부를 설립된 위험델 여전히 예후 예측에서 선택을 받은 환자 고용량의 화학요법에 의해 다음 자동 SCT., 이전 multicenter 연구는 생존율을 조사 및 예후의 관련성에 초기 위험 요소에 PCNSL 환자를 고용량의 화학요법에 의해 다음 자동 SCT 으로 첫 번째 라인을 통합 치료입니다.,

디자인 및 방법

환자 선택 기준과 데이터 수집

자격 기준을 포함시키기 위해 이 회고전 multicenter 분석되었:나)소설을 조직학 또는 cytologically-입증 PCNSL;ii)제외 전신 림프종의 표현으로 전산화 단층 촬영 체 검사 및 골수 심사;iii)증거의 면역 결핍;iv)완료 고용량의 화학요법에 의해 다음 자동 SCT 응용 프로그램을 위한 첫 번째 라인 치료입니다. 현재의 분석에서 우리는 서로 다른 출처의 개별 환자 데이터를 풀링했습니다., 34 명의 환자의 데이터는 1998 년과 2003 년 사이에 실시 된 1 명의 조종사와 1 단계 II trial6 의 7 명이었다. 데이터한 자격이 있는 환자에서 프라이부르크 대학 병원,치료하기 전 또는 후에 이러한 시험에서 추출되었 전자 환자 설명서 시스템입니다., 환자에서 데이터 11co 운영하는 독일어 센터 수집되었을 사용하여 미리 지정된 사례 보고서 형태로 기록한 익명화된 환자에 대한 데이터 및 종양 특성에 기준,처리,독성,이식 특정한 데이터를 목적 응답,사이트 및 날짜의 재발 진행성,신경 독성,무료 진행 생존(PFS)및 OS(전 n=36 변수). 공동 운영 센터에서 확인 된 적격 환자가 모두 포함되었습니다., 을 받은 데이트 데이터 확인을 위한 목적으로 일관성 및 쿼리를 다시 확인과 함께 해당 임상 사이트에 들어가기 전에 데이터에서는 우리의 중앙 데이터베이스입니다. 34 환자에서 파일럿 단계 II 예심 제공하는 서면 동의의 성능에 대한 기관이 시작되는 연구 조사를 위해 특별히 분석의 임상 결과에 연구에 따르면 우리의 기관 검토 위원회 지침(프라이부르크 대학 의료 센터)., 나머지 71 환자 제공 정보에 대한 동의는 문서의 임상 및 치료 데이터와 사용에 대한 과학적 출판물에 익명 형태입니다. 우리 지역 윤리위원회는 연구 프로토콜을 승인했습니다.

PCNSL 평가

기준을 검사하기 전에 처리 및 반응성 평가 치료 하는 동안 수행되었을 사용하여 가돌리늄-향상된 뇌의 자기공명영상(MRI)검사 평가에 의해 하나의 경험(신경)는 방사선. 우리는 임상 루틴에 기록 된대로 기준 상태 및 반응 평가를 사용했습니다., 치료를 시작하기 전에 기준 MRI 를 얻었고,완화 상태는 글루코 코르티코이드 사용이 없을 때 정의되었다. Cr(Complete remission)은 MRI 의 모든 신호 향상이 사라지는 것으로 정의되었습니다. Pr(Partial remission)은 기준선에 비해 종양 크기가 50%이상 감소한 것으로 정의되었습니다. 진행성 질환(pd)은 종양 크기의 25%이상의 증가 또는 임의의 새로운 병변의 출현으로 정의되었다. 다른 모든 상황은 안정된 질병(SD)으로 간주되었습니다.,

통계분석

우리의 주요 결과의 관심이었 OS(간 진단에서 죽음)및 PFS(간 진단에서 진행하는,재발 또는 죽음;중 먼저 발생). 두 끝 지점은 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정되었다;후속 조치는 역 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정되었다.15 에 대한 우리의 기본 다변량 분석,우리는 미리 지정된 다음과 같은 기본적 특성을 조사에 미치는 영향 PFS OS:KPS,나이(두는 연속 변수),참여의 깊은 뇌의 구조물(예대),그리고 높은 혈청을 알아낼 수준(예대)., 우리가 사용 콕스의 비례한 위험을 회귀분석 모델에 대한 이러한 전조 분석(가정의 비례적인 위험을 조사하였을 사용하여 Grambsch-Therneau 테스트). 결과는 95%신뢰 구간(CI)및 P 값으로 조정 및 조정되지 않은 위험 비율로 표시됩니다. 4 가지 기준 특성(n=28)중 하나의 데이터가 누락 된 환자는 다변량 분석에서 제외되어야했습니다. MSKCC 점수의 예측 값을 설명하기 위해 우리는 환자를 accordingly10 으로 분류하고 해당 Kaplan-Meier 플롯을 계산했습니다., 탐구 목적을 위해,우리는 또한 계산 PFS OS 에 대한 확률 rituximab(예는 대),전체적인 두뇌는 방사선 치료(예대),그리고 죄 사함을 상기 전에 고용량의 화학요법에 의해 다음 자동 SCT(CR 대 PR). 이러한 탐색 적 분석에 대한 계산은 설명적인 성격 일 뿐이며 통계적으로 테스트되지 않았습니다. 유의성의 모든 시험은 양면이었고 P<0.05 는 유의미한 것으로 간주되었다. 통계 분석은 STATA 버전 12.2(STATACORP LP,TEXAS,USA)를 사용하여 수행되었습니다.,

결과

환자의 특성 및 치료 관리

1997 년에서 2011 년 사이에 pcnsl 진단을받은 105 명의 적격 환자의 데이터가 포함되었다. 진단 당시 환자의 기준선 특성은 표 1 에 요약되어 있습니다. 유도 치료에 대한 정보는 105 명의 환자 중 97 명에서 이용 가능했다;대부분은 고용량 MTX 기반 프로토콜(96%)에 따라 치료되었다. 컨디셔닝 요법과 관련하여,대다수는 카무 스틴과 티오 테파(96%)를 함유 한 프로토콜에 따라 치료되었다., 36%는 일선 치료의 일환으로 전체 뇌 방사선 치료를 통합 받았다. 7 명의 환자가 시타 라빈으로 간내 치료를 받았다. 환자 중 누구도 뇌실 내 치료를받지 못했습니다. 다양한 치료 요법이 표 2 에 요약되어있다.

치료 반응

105 명의 환자 중 3 명에서 반응 데이터를 사용할 수 없었다. 전반적으로,100 의 102 평가할 수 있는 환자가 달성하는 목표는 응답(80 의 102CR20 의 102PR),2 개발 PD 일에는 30 후 고용량의 화학요법에 의해 다음 자동 SCT., 자동 SCT 가 뒤 따르는 고용량 화학 요법에 들어가기 전에 105 명의 환자 중 43 명(41%)이 CR 을 달성했으며 105 명(39%)의 PR,105 명(1%)의 SD 중 하나,105 명(19%)의 20 명은 유도 치료 후 PD 를 보였다(표 3). 그 환자의 PD 전에 고용량의 화학요법에 의해 다음 자동 SCT,5 20 달성된 지속적인 CR(PFS7-58 개월 후)자동 SCT 합 없이 또는 회수 처리입니다. Auto-SCT 후 CR 환자 중 80 명 중 65 명(81%)이 진행이없는 상태로 유지되었습니다(pfs2-86 개월).,

처리-관련 사망률

전반적으로 처리-관련 사망률과 관련된 높은 용량의 화학요법에 따라 자동으로-스코틀랜드에서 관찰되었 3 105 환자(2.8%);그들 모두가 일찍 사망 내에서 100 일 후에 자동 SCT 때문에 치명적인 전염병증이안 호중구.

생존 및 위험 인자 분석

47 개월의 중간 추적 관찰 후 105 명의 환자 중 77 명(73%)이 살아 있었다. 중앙값 PFS 와 OS 는 각각 85 개월과 121 개월 후에 도달했습니다(그림 1 과 2)., 주요 결과 PFS 및 OS 에 관한 다변량 분석의 결과는 표 4 에 요약되어있다. 요인 연령의 낮은 P 값은 연령이 증가함에 따라 진행 또는 사망 위험이 더 높다는 몇 가지 증거를 제시합니다. 다른 모든 위험 요소는 중요하지 않았습니다. MSKCC 예후 분류 시스템은 유의 한 생존 차이를 확인하지 못했다(그림 3).

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

토론

가장 우리의 지식이 가장 큰 집단 보고 데이터의 PCNSL 환자를 고용량의 화학요법에 의해 다음 자동 SCT 을 위한 첫 번째 라인 치료입니다. 이 접근법의 현저하게 높은 효능은 95%의 반응률과 약 10 년의 중간 전체 생존율에 의해 반영됩니다.

와 유사한 국제 전조 지수에 대한 조직의 고급 림프종,16 한 환자 구체적인 특성,즉 나이와 성능 상태를 표시 되었습니다 강력한 예후 요인에 PCNSL 이상 발생할 수 있다는 것이다.17-19 그들은 또한 MSKCC 예후 점수의 기본입니다.10 또한,IELSG 점수는 특정 종양 확산 특성을 고려합니다., 그것의 발달은 몇몇 센터에서 완전하게 평가할 수있는 105 명의 환자를 기반으로했다.9 에 비해 우리의 집단,이러한 모든 환자를 받은 다양한 트리트먼트와 같이 관계법령에서 비교가 인구의 환자 분석 여기에서이기 때문에,우리의 집단을 나타냅 높은 선택한 환자의 인구 가정에서 혜택을 적극적인 치료는 다음과 같이 높은 용량의 화학요법에 의해 다음 자동 SCT., 흥미롭게도,최근 조사에서 노인 PCNSL 환자(n=174,나이≥65 년)확인만 시대 고성능 상태로 결과를 결정하는 기준의 요인 반면,혈청을 알아낼,참여의 깊은 뇌의 구조 및 뇌척수액 단백질 상승이 없었다 생존에 미치는 영향.20 그러나,MSKCC 예후 점수가 개발 된 코호트와 약간의 환자 중복이 있음을 고려할 필요가있다. 따라서,종양 특이 적 특성이 일반적으로 노인 환자에 대해 예측 가능하지 않다는 결론은주의를 기울일 필요가있다.,

일부 예비 evidence5–7 와 우리의 현재를 분석하는 높은-용량 화학요법에 따라 자동으로-스코틀랜드에서는 자격 PCNSL 환자에 이르게 높은 응답고 긴 생존율., 을 부여할 수 있는 개체를 이러한 자격이 있는 환자를 구성하는 유리한 전조 하기 때문에의 비교적 젊은 나이 좋은 임상 성능을 진단하고,이로 이어질 수 있을 과대 평가의 효과 고용량의 화학요법에 의해 다음 자동 SCT. 사실,그것은 나이(잘라에서 65 년)에 있는 주로 영향을 받는지 여부를 환자에 넣어 트랙을 위한 고용량의 화학요법에 따라 자동으로-스코틀랜드에서 공부했습니다.,6,7 그러나,대부분의 환자들이 분석을 했 분류되지 않에서 가장 유리한 MSKCC 전조 그룹으로 한 것이 예상되지만,오히려 두 번째(n=59)입니다. 또한,지만 의사 결정을 적용하는 치료 또는지 대부분에 의해 구동되는 환자는 특정적 특성(예:나이와 성능)요인과 같은 진단의 시간과 중심 정책을 고려해야 할 뿐만 아니라,때문에 그들은 잠재적으로 암시하는 표시이 편견입니다., 예를 들어,임계 값을 치료하는 노인이 그러나 그렇지 않으면에 맞는 환자들이 있었 다른 사이 센터,또는 임계되었을 수도 낮 시간에는 일반적이다. 이러한 모든 문제는 생존 예후에 영향을 미칠 수 있습니다.

최근 게시의 31 명의 환자 보고 없이 전조은 차별에 의해 MSKCC 점수와 비슷한 우리의 결과입니다. 그러나 IELSG 점수는이 이전 보고서에서 2 와 3 위험 그룹간에 여전히 구별되었습니다.,21

Rituximab 표준 에이전트를 치료를 위한 조직의 B 세포 림프종,22 에 PCNSL 지만,이미 광범위하게 사용되는 값의 rituximab 주로 달려있다는 증거에서 조직의 림프종 시험. 현재 2 개의 대규모 진행중인 무작위 PCNSL 연구(NCT01011920,NTR2427)에서 조사 중이다. 우리의 분석에서,리툭시 맵의 첨가는 전체 및 무 진행 생존에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다., 응답 상태(크롬 또는 PR)을 완료 한 후 감응작용 처리하지 않는 것이 크게 영향을 전반적으로 생존한다;그러나,일반적으로,추정 생존의 응답 상태에 따라 요구하는 것으로 간주주의 때문에,응답 수 있습니다 단지 대한 prognostically 유리한 환자입니다.23 이 때문에 우리는 추정치 만 제공하고 통계 테스트를 수행하지 않았습니다. 우리의 연구에는 세 가지 한계가 있습니다., 첫째,비록 이것은 가장 큰 집단을 조사하는 예후의 영향,그리고 위험 요소에 PCNSL 환자를 고용량의 화학요법에 의해 다음 자동 SCT,환자의 수은 아직도 상대적으로 작은,특히 제안의 비율 이벤트 변수 테스트에서 다변수 모델입니다., 둘째,데이터의 품질을 우리의 집단은 제한으로 인해 회고전의 자연과 관련된 값이 누락된 데이터에서 뇌척수액 단백질 농도에서 사용할 수 있었던 단 24 환자;그러므로 우리는 결정을 이 요소를 제외에서 분석하지 못 할당 환자를 IELSG 전조 그룹입니다. 의 비율이 동시에 수막 참여 감지에 의해 뇌척수액 세포학시험은 16%,이에 고립 된 림프종 환자의 단지를 나타냅 5%미만의 모든 PCNSL.,24,25 높은 평가 누락되는 값에서 우리의 집단 설명될 수 있다는 사실에 의해 척추 탭을 획득한 뇌척수액 단백질 농도나 뇌막의 참여는 자주 수집하지 않에서 일상적인 임상습니다. PCNSL 환자는 처음에는 peri-focal 부종이있는 공간 소모성 뇌내 덩어리가 종종 나타나고 두개 내압이 증가한 것으로 추정됩니다. 또한,긍정적인 연구 결과에서 뇌척수액이 없는 치료 결과이므로,많은 센터에서,이 침략적인 절차만을 때 수행되는 뇌막 관련이 있다고 의심됩니다., 따라서 상당한 비율의 환자에서 IELSG 점수를 완전히 적용 할 수는 없습니다. 확실히,이 단순함의 부족은 그 점수의 한계입니다.

제한 제한은 우리가 할 수 없 보고서 데이터의 intent-to-treat,인구를 선택하지 않은 환자의 그룹으로 간주를 목표로 고용량의 화학요법에 따라 자동으로-스코틀랜드에서의 시간을 진단한다., 따라서,질문지는 처리 접근 방식을 제거 설립된 위험 요인이 대답할 수 없는 우리의 데이터 집합하기 때문에 우리가 필요한 선택하지 않은 환자의 인구를 소개할 수 있는 적절한 상호작용 측면을 훨씬 더 복잡한 분석입니다.

요약에서 예상 시험 또는 동료를 얻기 위해 필요 더 나은 통찰력으로 특별한 림프종 특정 및 아마 또한 환자들의 특성에 대한 위험 계층을 독립적으로 치료의 적용됩니다., 전체 뇌 방사선 치료에 비해 자동 SCT 가 뒤 따르는 고용량 화학 요법의 이점은 현재 무작위 시험에서 조사 중이다(NCT00863460,NCT01011920). 또한,무작위 multicenter 시험을 비교하는 높은-용량 화학요법에 의해 다음 자동 SCT 접근 방식은 기존의 집중적인 폴리-화학요법 처방에서 시작됩 2013., 을 제외의 높은 수준의 증거의 효능을 고용량의 화학요법에 따라 자동으로-스코틀랜드,이러한 무작위험도 분석하는 데 사용할 수 있는 처리 효과 수정에 따라 환자 또는 종양 특정 특성이 있습니다.

각주

자금 조달에 집 근원

2012 년 8 월 14 일 접수.
2013 년 1 월 3 일 접수.리>

예후 가진 환자의 주요 중앙 신경계 림프종의 후 고용량의 화학요법에 따른 자가 줄기세포 이식

추상

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