急性ラクナStroke中症候群の治療のためのマグネシウム

急性脳卒中のほとんどの臨床試験では、皮質症候群と並んでラクナstroke中症候群をグループ化しているか、またはそれらを除外している。 脳卒中における静脈内マグネシウム有効性（画像）無作為化臨床試験1は、すべてのstroke中症候群を含んでいたが、プロトコルに非皮質脳卒中対皮質脳卒中の事前計画されたサブグループ分析が組み込まれていた。, 画像の最終結果は、MgSO4による無作為化治療が、プラセボと比較して全体的な転帰率（一次終点）を低下させなかったことを示した。1

計画された相互作用分析は、非皮質脳卒中患者の事前定義されたサブグループにおいて有意な利益を明らかにした。 これはMgSO4の予想外しかし生物学的にもっともらしい有利な効果でした。 Ｍｇは、他のいくつかの推定神経保護剤と比較して、白質保護を付与することが以前に示されていた。,2画像データの事後分析は、皮質下脳卒中における効果がlacunar臨床症候群（LAC）患者で最も大きかったことを示し（オッズ比0.70;95％CI、0.53～0.92）、治療とLACとの間に有意な相互作用を確認した（P=0.005）。1画像はまた、治療効果とベースライン平均動脈血圧（MABP）（P=0.02）との間に有意な相互作用を報告し、ポストホック分析でMABPの中央値よりも高い患者に有 でMgが低BPの効果はMgにLACSがあります胞の削減BP急.,

このさらなる分析では、我々は、画像の予期しないが生物学的にもっともらしい所見を確認または反論することを目的とした。 特に、我々はMg治療とLACの間の相互作用が、LAC患者において明らかな利益を偽って生成した可能性のある交絡因子に関連しているかどうかを調べた。 我々は、LACを有する患者のサブセット内の記述統計、転帰に対するMg治療効果、および潜在的な相互作用を調べた。,

被験者および方法

画像は、MgSO4による急性脳卒中治療の学術的に組織され、後援された、無作為化された、多施設国際試験であった。 それは>6年から1997年まで続き、参加機関の研究倫理委員会によって承認されました。 >100センターから、画像は2589人の患者をランダム化し、有効性データセットには2386人の患者が含まれていました。 治療は脳卒中の発症から12時間以内に開始され、24時間継続された。, グローバルアウトカムは、90±7日目にバルテル指数（BI）3と修正ランキンスコア（mRS）、4BI>90またはmRS<2として定義された好ましい結果

脳卒中は、ベースライン時に収集された神経学的徴候に基づいてサブタイプに分類された。 研究者らは、顔、腕、および脚のそれぞれの運動障害の存在、嚥下障害、半盲、脳幹徴候、不注意/怠慢、および半球感覚喪失を文書化した。, このプロトコルは、画像による臨床診断の前処理の確認を必要とせず、7日目まで許可された。 知られる出血性梗除外した場合のみイメージング研究のためこの前のランダム化. 画像試験におけるＬＡＣＳ分類に使用される方法は，単純であるが堅牢であるように選択された。 腕と脚の両方の衰弱を有するが，皮質特徴（感覚的不注意またはえん下障害），半盲，運動失調または脳幹特徴を有さないすべての患者は，ラクナ脳卒中を有していたと考えられた。 単麻痺の患者は皮質症候群であると考えられた。,1この方法は古典的なlacunarシンドローム（純粋なモーター打撃およびsensorimotor打撃）の2つだけの包含を可能にし、Oxfordshire Community Stroke Project5分類システムに厳密に対応しない。

従来の神経学的脳卒中重症度スコアは画像で評価されなかった。 ベースライン神経学的徴候から画像ストロークスケール（ＩＳＳ）を生成した。6ISSの範囲は0から16であり、ラクナstroke中症候群のサブセットでは、中央値スコアは5であった（範囲は3から9、四分位範囲は4から5）。,

統計分析

グローバルアウトカムに関するベースライン変数とMg治療との相互作用は、二変量ロジスティック回帰モデルを使用した画像効力データセット グローバルアウトカム（成層変数の調整）に対するMgの有効性は、相互作用確率値<0.1を持っていたベースライン変数の各サブグループについて, 我々は、元の画像article1の事後分析で同定されたMg治療とLAC間の相互作用は、セックス、ISS、および治療との有意な相互作用を示していた変数のためのさらなる調整後に統計的に有意なままであったかどうかをテストした。

残りの分析は、LACサブグループのみに対して行われました。 ベースラインの要因について記載されている各処理グループの確認がランダム化を達成したバランス良くする場合がります。 3ヶ月でのBIおよびmRSの結果は、治療グループ別に集計された。, LACサブセットでは、成層変数の調整後、ベースライン変数とP<0.1で有意であったグローバルアウトカムの治療との間の相互作用を同定した。 LAC患者は、治療との相互作用を示す変数によって層別化され、治療効果は各階層内に提示された。,

結果

有効性データセット（n=2386）

グローバルアウトカムを予測する際のLACとMG治療の相互作用に加えて、Mg治療と年齢、ベースライン拡張期BP（DBP）、ベースラインMAPB（すべて中央値によって層別化され、それぞれ71歳、83mmhg、108mmhg）、虚血性心疾患の病歴との間に相互作用があった（図1）。 しかし、統計的に有意な陽性治療効果は、若年患者においてのみ同定された（P=0.02;図1）。, その他のベースライン変数（性別，ＩＳＳスコア，ベースライン収縮期血圧，脈圧，衰弱の優勢な側，脳卒中から輸液までの時間，高血圧の病歴，以前の脳卒中，以前の一過性虚血発作，心房細動，心臓弁膜症，糖尿病，昨年の喫煙，高脂血症，脳イメージングで確認された中大脳動脈穿孔梗塞）は治療との相互作用を示さなかった。

成層変数の調整後、死亡率を除くすべてのアウトカム尺度についてMgとLACの間に有意な相互作用があった（表1）。, 性別、ISSスコア、および図1で同定されたMg治療との相互作用を有する変数を追加した後、MgとLACとの相互作用は有意なままであった（表1）。

LACサブグループ（n=765）

有効性データセットにLACを有する患者は765人（32.1％）であった。 Mg群（n=383）は原発性出血を有する31（8.1％）患者を含み、プラセボ群（n=382）は原発性出血を有する37（9.7％）患者を含んでいた。, 原発性出血としては，原発性脳内出血，くも膜下出血，硬膜下出血があった。 症例ミックスは治療群間で同様であった（表2）が、Mg治療群では年齢および収縮期血圧が低く、糖尿病率が高い傾向があった。

図2は、治療グループによるアウトカム指標の分布と、二分的アウトカム指標の調整済みORsを示しています。, BI<95、mRS>1、およびグローバルアウトカムに対するMgの有益な治療効果があった。 BIに対するMgの有益な効果に向かって有意でない傾向があった<60。 死亡率に有意な影響はなかった。 3ヶ月でmRSの完全な分布は、コクラン-マンテル-ヘンツェルテスト（p=0.0052単変量とp=0.0223成層変数とISSの補正後）で分析したとき、Mgはまだ肯定的な治療効果 調整比例ＯＲは0.72（95％CI、0.56～0.93）であった。,

LAC患者のサブセットでは、Mgと年齢（P=0.09）とベースラインDBP（P=0.03）の間の相互作用がグローバルアウトカムの予測のために同定された。 年齢（70歳）とDBP（86mm Hg）の中央値は、層別化のために使用されました。 成層変数の調整後、Mgは年齢中央値以下の患者（または0.,57；95％CI、0.39～0.83）およびベースラインDBPの中央値よりも大きい患者（OR0.52；95％CI、0.35～0.76）において、これらの患者において、これらの患者において、これら これらの2つの相互作用がロジスティック回帰モデルに含まれていた場合、Mgはすべてのアウトカム尺度を改善する傾向があったが、その効果は統計的に有意ではなかった。 ORsのCIsは広く、成層変数のみについて調整されたMg治療効果のCIsと実質的に重なっていました（図2）。, 試験参加後最初の48時間の間に報告された重篤な有害事象の割合において、治療群間に統計的に有意な差はなかった（補足表I、http://stroke.ahajournals.orgでオンライ

discussion

私たちの分析の主な発見は、性別、脳卒中の重症度、およびmg治療と独立した相互作用を示した変数、または層別化のために使用された変数などのベースライン因子を調整した後でさえ、mg治療はlac患者における良好な機能的転帰の可能性を改善したことである。, これは、画像サブグループ分析で明らかな効果は、他のプレランダム化因子の交絡効果によるものではなかったことを示し、Mg治療はLACにおける転帰を改善する可能性を支持する。 より若く、より高いMABPまたはDBPを有し、虚血性心疾患の病歴を有さなかったstroke中患者は、特にMg治療の恩恵を受けた。

LACサブセットの治療群はバランスがとれていた。, LACで観察された治療効果は、機能的アウトカム対策、BIおよびmRSの両方について一貫していたが、死亡率については存在しなかったが、LAC患者では早期死亡はまれであり、メイン画像試験もサブグループも死亡率に対する影響を検出するのに十分な能力を有していなかったため、これが期待される。 明らかに、lacunar stroke中試験のための適切な転帰尺度の選択は重要であり、必ずしも選択されていない集団に使用されるものと同じであるとは限らない。 新規な患者特.な終点を使用する可能性を探求することが望ましいかもしれない。,7

Mg-ageおよびMg-DBP相互作用の追加調整後、Mgの効果はLACサブグループにおいて利益に向かう傾向しかなかったが、CIsは広かった。 統計パワーが大きかったすべてのstroke中患者のより大きなデータセットでは、MgとLACの間の相互作用は、Mgと年齢、DBP、MABP、および虚血性心疾患の病歴がないとの間の相互作用のための追加の調整の後でさえも、有意なままであった。,

急性白質梗塞におけるMgの利益は生物学的にもっともらしい2であるが、ほとんどの動物モデル研究は、神経細胞体に対するMgの効果を支持する。 虚血に対する白質の耐性は灰白質よりも大きい可能性があるため、その保護のための時間枠はより長くなる可能性がある。 脳卒中の動物モデルにおけるアウトカム評価は、主に皮質梗塞によって主に決定される組織学的病変容積に基づいている（そして、拡張によって、神経細胞体を含むと仮定される）。, 白質はげっ歯類の脳の割合が小さく、軸索損傷の定量的測定技術はあまり確立されていないため、白質に対する治療効果の評価は困難であった。 他のほとんどの可能な神経保護剤は、ニューロンに主にまたは排他的に存在する受容体または細胞内ターゲットで作用するので、皮質病変容積は効果の関連マーカーであり、”原理証明”臨床試験からラクナストロークを除外することは、試験集団を豊かにするための論理的なメカニズムである。,8我々の知見は、前向き、無作為化試験で独立して確認することができるまで、我々は慎重に残るべきであるが、この研究は、ラクナstroke中患者が白質中の生物

ラクナ症候群の病態生理はあまり理解されていないが、時間の経過に伴う臨床状態の変動は、脳卒中から注入までの時間とは無関係である有益な効果の基礎となる可能性がある一般的な観察である。, これは、神経保護剤に加えて、またはその代わりに血管作用機構の可能性を再び高める。 メカニズムにかかわらず、画像データは、少なくとも12時間まで、将来の試験から後期提示患者を排除するための正当化を示していません。 Mgの治療効果がBPの低下を介して媒介されるかどうか、またはBP効果がMg治療の症状の単なる1であるかどうかは不明である。 ベースラインBPと治療との間の相互作用は、有効性集団とLACサブセットの両方に存在していた。,

ISSグループは、画像集団全体の結果と明確な関係を示したが、ISSはLACSサブグループ内の差別的な力が限られている：これらの患者は、主に5以下（上四分位）のISS ISSとMg治療との間の相互作用は、有効性データセットでもラクナサブセットでも同定されなかった。 ラクナ群では少数であり，より良性の自然歴によるプラセボ治療患者の予後も良好であるため，Ｍｇ治療とＩＳＳとの相互作用を示さなかったことは信頼できないかもしれない。, 私たちの分析は本質的に探索的であり、決定的な結果を提供するためのものではありません。

ラクナ集団の同定

“ラクネ”という用語は、剖検における病理解剖学的所見を指す。9lacuneのコンピュータ断層撮影（CT）/磁気共鳴イメージングに相当する小さな、深く配置された梗塞（SDI）であり、梗塞の画像化領域は、単一の穿孔動脈の領域内にあり、約<直径1.5cmの小さな円形または楕円形の変化として提示することを前提とする。,ラクナ脳卒中を有する9人の患者は、主に古典的なラクナ症候群と総称される5つの異なるstroke中症候群を呈する。 古典的なlacunarシンドロームは（1）純粋なモーター打撃、（2）sensorimotor打撃、（3）純粋な感覚的な打撃、（4）構音障害–不器用な手シンドローム、および（5）運動失調のhemiparesisを含んでいます。 したがって、ラクナ脳卒中は、撮像時のSDIと組み合わせたラクナ症候群、またはSDIと一致する撮像（すなわち、これは通常のCTスキャンを含み得る）として 画像試験におけるLAC分類に使用された方法は、純粋な運動脳卒中および感覚運動脳卒中のみを含んでいた。,1枚の画像は、脳卒中の7日以内に単一の脳イメージング研究を必要とした。

画像では、LAC分類は、有効性の集団（70％）における中大脳動脈穿孔器梗塞のために合理的に特異的であったが、貧しい感度（43％）を持っていた。10イメージングは452（59％）被験者におけるLACSと一致していた：186中大脳動脈穿孔器梗塞（主な病変は急性脳卒中と一致していた）、38萎縮のみ、および228正常スキャ, 感度分析では、古典的なラクナ梗塞の定義に対応する診断を受けた患者において、結果は主な分析の結果と完全に一致していた。 特に、グローバルアウトカムのOR推定値はメインサンプルのものと同様であり、CIは元の分析でCIの範囲を完全にカバーしていました（OR0.75;95％CI、0.52-1.07、成 当然のことながら、サンプルサイズが大幅に縮小されるにつれて、結果はもはや有意ではなくなった。,LACサブグループからの虚血性ラクナstroke中患者のさらなる選択は、スキャンの大部分がランダム化後に行われたためにのみ、感度分析で行われた。 これはMgの処置によりlacunarへのより大きい打撃の変形を引き起こしたら処置の効果の査定に偏ったかもしれません。 さらに、遅延型ＣＴスキャンにおける解剖学的にもっともらしい梗塞は、ＣＴが急性病変と確立された病変を確実に区別できないため、因果関係がない,

欧州共同急性脳卒中研究I試験では、stroke中発症から4.2±1時間以内に投与された組織型プラスミノーゲン活性化剤治療において、純粋な運動脳卒中または感覚運動脳卒中を伴うラクナ脳卒中の臨床提示の予測値、感度、特異性、および精度は、7日間のCT評価の標準と比較して不良であった。11同様に、白質新生症および以前のSDIのベースラインCT出現はほとんど価値がなかった。 初期のＣＴ徴候も鈍感な変数であった。, 純粋なモーター打撃/sensorimotor打撃の提示と結合される早いCTの印の不在は偽薬の26%および組換えのティッシュタイプのplasminogenの活性化剤の患者の33%のlacunar infarctに対応11この研究では、血栓溶解治療の急性設定では、ラクナ梗塞は、単独または組み合わせのいずれかで、臨床的および早期CT根拠で認識されなかったと結11

拡散重み付けイメージングは、脳卒中の急性期に皮質下虚血病変を検出するための最も感度が高く特異的なイメージング方法である。,12拡散重み付けイメージングは、見かけの拡散係数マップと組み合わせて、急性および非急性病変を区別することができ ただし、拡散-アセットの画像は通常の急性イメージング方法でのみ非常に少数のセンターは世界中の画像の募集の期間です。

今後の臨床試験は、Mg治療に利益をもたらす可能性のある特定の診断モダリティを明らかにするために、ベースライン拡散加重イメージングの使用, 普遍的な精密な診断が可能であるまで、LACの選択の簡単で、信頼できる、臨床方法はデータ可用性、無作為化の前の臨床評価、および早いCTの査定の低い確 このグループの中では、結果のMgの処置の利点は可能性に残ります。結論として、画像データのこのさらなる分析は、ＭｇとＬＡＣＳとの間の正の相互作用が、重症度、治療までの時間、ＢＰ、または他のベースライン因子の交絡問題に帰されることができないことを示唆している。, 急性LACにおけるMg治療の試験は、これらの結果を確認するために正当化され、必要である。

脚注