ヌーナン症候群

ヌーナン症候群

その他の名前

男性ターナー症候群、ヌーナン-Ehmke症候群、ターナー様症候群、ウルリッヒ-ヌーナン症候群

12歳ヌーナン症候群の女の子。 典型的な水かき首。 肋骨の醜状の二重構造カーブ。,遺伝子検査とirmed

鑑別診断

心臓皮膚症候群、ターナー症候群、コステロ症候群、神経線維腫症タイプ1

治療

症状に基づいて

薬

成長ホルモン

予後

心臓の問題の重症度に依存します

頻度

1in100(1in2,000重度の疾患)

ヌーナン症候群(Ns)は、軽度に珍しい顔の特徴、短い身長、先天性心疾患、出血の問題、および骨格奇形を呈する遺伝性疾患である。, 顔の特徴には、広い間隔の目、明るい色の目、低セットの耳、短い首、小さな下顎が含まれます。 心臓の問題には、肺弁狭窄症が含まれる。 胸の骨は突出しているか沈んでいる可能性がありますが、背骨は異常に湾曲している可能性があります。 症候群の知性はしばしば正常である。 NSの合併症には、白血病が含まれ得る。

多くの遺伝的突然変異がヌーナン症候群を引き起こす可能性があります。 条件はautosomal優性の条件として人の親から受継がれるか、または新しい突然変異として起こるかもしれません。, ヌーナン症候群は、RASOPATHYの一種であり、RAS/MAPK細胞シグナル伝達経路内での過剰活性化を伴う基礎となるメカニズムである。 診断は徴候、医用イメージ投射および血液検査に基づいて疑われるかもしれません。 確認は遺伝子検査と達成されるかもしれません。

NSの治療法は知られていない。 治療は症状や根本的な問題に基づいており、学校での追加のサポートが必要な場合があります。 幼年期の間の成長ホルモン療法は影響を受けた人の最終的な高さを増加できます。 長期的な転帰は、典型的には心臓の問題の重症度に依存する。,

推定1の1000人はNSによって穏やかに影響されますが、約1の2,000に条件のより厳しい形態があります。 男性は女性よりも頻繁に影響を受けるようです。 条件は1883年に最初に記述され、1963年にそれ以上の場合を記述したアメリカの小児科の心臓専門医Jacqueline Noonanにちなんで示されました。

徴候と症状

ヌーナン症候群の診断につながる最も一般的な徴候は、独特の顔の特徴および筋骨格の特徴である。 顔の特徴はヌーナンシンドロームの多くの人々の年齢とより少なく明白になる幼年時代に最も顕著です。,

Head

ヌーナン症候群の特徴のいくつかは、首の後ろに余分な皮膚を有する大きな頭、首の首筋の低い生え際、頭の前の高い生え際、三角形の顔の形、広い額、

目では、高テロリズム（広く設定された目）が決定的な特徴であり、ヌーナン症候群の人々の95％に存在する。, これはepicanthal折目（目の内部のコーナーの皮の余分折目）、眼瞼下垂（瞼の垂れること）、proptosis（膨らむ目）、斜視（目の内部か外側に回転）、眼振（目のけいれん動き）および屈折する視覚

鼻は小さく、幅が広く、上向きになることがあります。

口の開発はまたNoonanシンドロームで影響されるかもしれません。, これは深く溝があるphiltrum（上の唇ライン）で（90%に）、micrognathia（小型の下顎）、高いアーチ形にされた口蓋、歯問題をもたらす場合がある調音の難しさ（歯が並ばない）起因でき 上記の筋肉症状と同様に、口の中では、舌のコントロールが不十分であることが観察される。,

皮膚

ヌーナン症候群における皮膚徴候および症状には、リンパ浮腫（四肢のリンパ腫れ）、ケロイド形成、過剰な瘢痕形成、角質増殖（外皮層の過剰発達）、色素性母斑（暗色色素性皮膚斑）、および結合組織疾患が含まれる。

筋骨格系

ヌーナン症候群では四肢および四肢の異常が起こることがある。 これはぶっきらぼうに終わった指、指およびつま先の余分パディング、手の背部の浮腫およびフィートの上、およびcubitusの外反（肘の広い運送角度）として明示するかもしれません。,低身長のために、成長ホルモンは時々IGF-1と結合されます（または代わりとして、独立としてIGF-1）高められた高さ/最終的な高さをより速く達成するのに使用することができます。 ヌーナン症候群の個体の最終的な成人身長は、男性では約161-167cm、女性では150-155cmであり、これは正常の下限に近づく。

脊髄異常は時間の30％まで存在することがあり、これはこれらのケースの60％以上で修正するために手術を必要とすることがあります。, ヌーナン症候群における他の筋骨格症状は、関節拘縮（圧迫感）または関節の運動亢進（緩み）に関連し得る未分化結合組織障害と関連している。 追加の要因は、肩甲骨、脊柱側弯症、胸の骨の隆起（pectus carinatum）、胸の骨のうつ病（pectus excavatum）の翼の形で存在し得る。 筋肉異常は低血圧（低い筋肉調子）として示すかもしれません、悪い腹部筋肉調子による前弯症（背部の高められた空）の原因となるかもしれません。,

心臓

ヌーナン症候群は、先天性心疾患の第二の最も一般的な症候群の原因です。 これには、肺弁狭窄症（50-60％）、心房中隔欠損（10-25％）、心室中隔欠損（5-20％）および肥大性心筋症（12-35％）が含まれる。

肺

一部の人々では制限肺機能が報告されています。

胃腸

多くの多様な胃腸（GI）症状がヌーナン症候群と関連している。, これらには、嚥下困難、低腸運動性、胃不全麻痺（胃排出の遅延）、腸の回転不良、および頻繁または強力な嘔吐が含まれる。 これらの消化器系の問題は、食欲の低下、幼児期から思春期（75％）までの繁栄の失敗、および時には栄養チューブの必要性につながる可能性があります。{それはフォンWillebrandの病気、Amegakaryocytic血小板減少症（低い血小板の計算）、延長された活動化させた部分的なトロンボプラスチンの時間、結合された凝固の欠陥と関連付, 存在する場合、これらのヌーナン症候群に付随する障害は、容易に挫傷する素因または出血と関連し得る。

神経学的

時折、キアリ奇形（タイプ1）が発生することがあり、水頭症につながる可能性があります。 発作も報告されています。

原因

兄弟における再発および親から子への明らかな伝達は、常染色体優性遺伝および可変発現を伴う遺伝的欠陥を長い間示唆してきた。 Ras/マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達経路の変異は、NS症例の約70％を担当することが知られている。

NSを持つ人は彼らの子孫にそれを送信する50％の確率まで持っています。, 影響を受ける親がNSを持つ子供のために常に識別されないという事実は、いくつかの可能性を示唆しています：

1. 症状は認識されないほど微妙
2. 症例の割合が高いと、新しい散発性突然変異を表す可能性があります。,

タイプ	Manデータベースにおけるオンラインメンデル遺伝	遺伝子	見つかった年	遺伝子座	症例の％	説明	参照。
NS1	163950	PTPN11	2001	12q24.1	50%	PTPN11遺伝子は、タンパク質チロシンホスファターゼSHP-2をコードしている。, このタンパク質は、半月性心弁の形成に重要である表皮成長因子受容体によって媒介されるものを含む、細胞分裂、分化、および遊走を調節する胚発生に関与するいくつかの細胞内シグナル伝達経路のコンポーネントである。 PTPN11を含む染色体領域の重複もNSをもたらす可能性がある。,
NS2	605275					Unknown; autosomal recessive
NS3	609942	KRAS	2006	12p12.1	<5%
NS4	610733	SOS1	2006	2p21	10%	Activating mutations in SOS1 can give rise to NS. SHP-2 and SOS1 positively regulate the Ras/MAP kinase pathway, suggesting that its dysregulation mediates NS development.,
NS5	611553	RAF1	2007	3p25	3-17%

、hras、braf、shoc2、map2k1、map2k2、およびcblにおけるヘテロ接合突然変異もまた、nsおよび関連する表現型のより小さい割合と関連している。

“神経線維腫症-ヌーナン症候群”として知られている状態は、神経線維腫と関連している。

診断

NSは、上記に列挙した既知の突然変異のいずれかの存在によって遺伝的に確認することができる。, しかし、14の原因遺伝子の同定にもかかわらず、既知の突然変異の欠如は、より多くのように、まだ未知の遺伝子がNSを引き起こす可能性があるため、診断を排除するものではありません。 したがって、NSの診断は依然として臨床的特徴に基づいている。 言い換えれば、それは医師が人がラベルを保証するのに十分な機能を持っていると感じたときに作られます。 遺伝子診断を行うことの主な価値は、それが追加の医学的および発達の評価を導くこと、それが特徴のための他の可能な説明を除外し、それがより正確な再発リスク推定を可能にすることである。, 実施されているより多くの遺伝子型-表現型の相関研究では、肯定的な遺伝子診断は、臨床医がその特定の遺伝子変異に特異的な可能な異常を認識するのに役立つであろう。 例えば、肥大性心筋症の増加は、KRASの変異を有する人々に見られ、PTPN11の変異に対して若年性骨髄単球性白血病のリスク増加が存在する。 将来的には、研究は、人が持っている遺伝的突然変異に依存するNS症状の標的管理につながる可能性があります。,

出生前

ヌーナン症候群の診断を検討する医師を導く可能性のある出生前の特徴には、嚢胞性湿疹、鼻半透明性の増加、胸水、浮腫が含まれる。

鑑別診断

ターナー症候群は腎異常および発達遅延と類似しているが、ターナー症候群は女性にのみ見出され、しばしば異なる発現を示す。 ターナー症候群では、発達遅延の発生率が低く、左側心不全は一定であり、腎異常の発生ははるかに低い。,

その他のRASopathies

• ワトソン症候群-ワトソン症候群は、低身長、肺弁狭窄、可変知的発達、および皮膚色素変化などのヌーナン症候群と同様の多くの特徴を有する。
• 心臓皮膚（CFC）症候群-CFC症候群は、同様の心臓およびリンパ管の特徴のためにヌーナン症候群と非常によく似ています。 しかし、CFC症候群では、知的障害および胃腸の問題は、しばしばより重度で顕著である。, コステロ症候群-Cfc症候群のように、コステロ症候群はヌーナン症候群と重複する特徴を有する。 しかし、条件は、その遺伝的原因によって区別することができる。
• 神経線維腫症1(NF1)
• ウィリアムズ症候群

管理

治療は合併症によって異なりますが、一般集団の治療を反映してかなり標準的である傾向, 管理ガイドラインは、一般的、発達、歯科、成長および摂食、心血管、聴覚学、血液学、腎臓および骨格を含むシステムによって分割され、診断後および症候性のある場合に取られる行動を説明するものであり、アメリカのコンソーシアムによって公開されている。

具体的には、心血管合併症の治療は一般集団のそれに似ており、出血素因の治療は特定の因子欠deficiencyまたは血小板凝集によって導かれる。,

• 神経心理学的検査は、学校やキャリアのために必要なサポートを調整するための強みと課題を見つけることをお勧めします。
• 学齢期の子供たちには、個別化された教育プログラム計画などの教育カスタマイズが必要になることがあります。
• 音声および調音の問題が存在する場合の言語療法
• 肉眼的および細かい運動遅延のための理学療法および作業療法
• 低血圧および運動困難は、しばしば手書きに影響を与える。 手書きの要求を軽減するための宿泊施設は、パフォーマンスを向上させ、長期的な手の機能を節約します。,
• 任意のシステム、特に心臓血管系に見られる異常の定期的なフォローアップおよび生涯モニタリングが推奨される。

麻酔リスク

ヌーナン症候群の少数の人々が悪性温熱を発症することが報告されているが、悪性温熱に関連することが知られている疾患の遺伝子変,

予後

ヌーナン症候群の人々の寿命は一般集団と同様であり得るが、ヌーナン症候群は死亡率に寄与するいくつかの健康状態と関連し得る。 ヌーナン症候群の個体における死亡率に対する最大の貢献者は、心血管疾患の合併症である。 したがって、予後は、心臓病の有無、ならびに疾患のタイプおよび重症度（疾患が存在する場合）に大きく依存する。, 最も顕著なのは、肥大性心筋症を伴うヌーナン症候群であり、死亡率の増加と関連している。

歴史

ジャクリーン-ヌーナンは、アイオワ大学の小児心臓専門医として練習していた。狭窄症は、しばしば、低身長、水かき首、広い間隔のある目、および低セットの耳を有する特徴的な身体的外観を有していた。, 男の子と女の子の両方が影響を受けた。 これらの特徴は時々家族で動くことを見られましたが、総染色体異常と関連しませんでした。 先天性心疾患クリニックでヌーナン症候群の833人を研究し、他の先天性異常を探し、1963年に”先天性心疾患を有する小児における関連する非心臓奇形”という論文を発表した。 これは、先天性心疾患に加えて、特徴的な顔の特徴、胸の変形および低身長を有する9人の子供について説明した。

博士ジョンオピッツ、博士の元学生, ヌーナンは、最初にヌーナン博士が説明したように見えた子供たちを見たときに、”ヌーナン症候群”という状態を呼び始めました。 ヌーナン博士は1968年に”ターナー表現型を伴う高テロリズム”というタイトルの論文を発表し、ヌーナン症候群の症状を示す19人の患者を研究した。 1971年に心臓血管欠損症のシンポジウムで、”ヌーナン症候群”という名前が正式に認められました。