D Kelly1、G Crotty1、J O’Mullane2、M Stapleton2、B Sweeney1、SS O’Sullivan1

1neurologyと2Biochemistry、コーク大学病院、ウィルトン、コーク

概要

潜在的なウィルソン病は血清セルロプラスミン検査であり、0.2G/L未満のレベルがこの疾患を示唆している。, 我々は、アイルランドの人口のどの割合が低いセルロプラスミンレベルを持っていたか、低測定が適切にフォローアップされ、臨床転帰が何であったか 我々は、南アイルランドの大規模な三次紹介センターで月2003と月2009の間にすべての血清セルロプラスミン測定のレトロスペクティブレビューを行った。 臨床データ、血清セルロプラスミン、肝機能検査、尿中銅および肝生検報告はすべて、利用可能な場合に記録された。 1573人の患者は7年間の調査の期間の間に血清のceruloplasminの測定がありました。 96人(6.,1％）はセルロプラスミンレベル<0.2g/Lを持っていたし、これらの唯一の3人の患者は、ウィルソン病を持っていた。 新しい診断は1つしかなかった。 わずか27人の患者（28.1％）が行わ確認試験のいくつかのフォームを持っていました。 当センターの経験では、有意に低いセルロプラスミンレベルの陽性予測値は11.1％（95％CI2.91-30.3％）であった。 実際には、低血清セルロプラスミン測定の後に適切な確認試験が行われないことがよくあります。, ウィルソン病の特異診断テストとして、または未選択の肝臓スクリーニングテストのバッテリーの一部として血清セルロプラスミンを測定することは、不適切で低収率である。

はじめに

ウィルソン病（WD）は、3人のうち100,000人で見つかった肝細胞銅輸送におけるまれな常染色体劣性欠損である1。 それは肝毒性および神経精神学的後遺症をもたらす肝臓、脳および他の組織における慢性銅沈着をもたらす可能性がある2。, 米国肝疾患の研究協会（AASLD）は、原因が不明な肝異常、特に原因不明の神経学的障害を有する3歳から55歳の個人において、WDのスクリーニングを推奨している3。 潜在的なWDのためのスクリーニングの第一歩はWDの患者のおよそ85から90パーセントが低い血清のセルロプラスミンのlevels4があるので、血清のセルロプラスミンの測定です。, ただし、低いceruloplasminはWDのために特定ではないです;それは吸収不良、他の肝臓病、蛋白質失うenteropathies、得られた銅の不足および遺伝性のaceruloplasminemia5に起因できます。 セルロプラスミンは急性期反応物質でもあり、活動性肝炎を有するWD患者を含む炎症状態で上昇する可能性がある6。 妊娠または経口避妊薬の丸薬の使用を含むハイパー estrogenic州はまたceruloplasmin mRNAにtranscription7のためのエストロゲンの敏感な上流の地域があるのでceruloplasminのレベルを高めることができます。 セルロプラスミンレベルが0未満である。,2g/Lは、遺伝子型検証された患者におけるWDの診断に対して98％以上の感度、55％以上の特異性および48％以上の陽性予測値を有することがある研究で示されている8。

しかし、他の研究は、セルロプラスミンの陽性予測値を示唆している<0.2g/L肝機能障害を有する患者に単独で使用すると、5.9％1と低い このため、ガイドラインでは、Kayser-Fleischer（KF）リングの検出のためのスリットランプ検査と24時間尿中銅推定3を含む多くの確認試験を推奨しています。, 肝生検を含む不確定な結果を有する者には、肝銅濃度またはATP7B変異の分子検査を決定するための追加調査が必要な場合がある9,10。 欧州肝臓研究協会(EASL)臨床実practiceガイドラインはまた、血清セルロプラスミン測定の限界を単一の試験として認識し、その結果に基づいて診断スコアリングシステムと”妨げられた銅代謝”を反映する試験の組み合わせの使用を推奨しています11。, 我々の研究は、集団における低セルロプラスミンレベルの発生率および試験のための臨床的適応を評価した。 さらなる診断検査が行われたかどうか、およびこれらの結果の臨床的意義は何かを決定した。

メソッド

我々は、大規模なプライマリケアネットワーク、専門クリニック、および800ベッドの三次神経学的および肝臓学的紹介センターを提供していますコーク大学病院臨床検査室ですべてのセルロプラスミン測定のレトロスペクティブレビューを2003年から2009年の間に実施しました。, 利用可能な最大データを含める期間が選択されました。 この研究は病院倫理委員会によって承認された。 臨床データ、血清セルロプラスミン、肝機能検査、尿中銅および肝生検報告はすべて、利用可能な場合に記録された。 ネフェロメトリーは、研究期間中に血清セルロプラスミンの測定のために紹介ラボによって使用される技術であった。 我々は、公開されたガイドライン3に従ってWDのための潜在的に陽性として0.2g/L未満のセルロプラスミン値を扱った。, ＷＤの診断は、確認検査（尿および肝銅、眼科検査）および医療記録文書の結果に基づいて決定された。 遺伝子検査の結果は、利用可能な場合に記録された。 ＷＤヘテロ接合体は，他の支持的特徴がない場合に一つの疾患を引き起こす突然変異のみを有するものとして定義された。 データはSPSSバージョン21を使用して分析した。

結果

テストされた人口の人口統計

コーク市、アイルランドの私たちの研究室は、1.1万人の総人口のための超地域のセンターとして機能します。, 実験室データベースには1573人の患者がおり、7年間の研究期間中に血清セルロプラスミン測定を受けていた。 表1は、臨床専門別の人口統計学的詳細と紹介ソースの概要を示しています。 合計476血清セルロプラスミンレベル（30.3％）は、3歳未満または55歳以上の患者、AASLD推奨以外のグループで注文されました3。 人口全体におけるセルロプラスミンレベルの範囲については、図1を参照してください。 セルロプラスミンレベルの中央値は0.28g/Lであった（第5センチ=0.18、第95センチ=0.5g/L）。, 男性と女性の中央値レベルにそれぞれ0.27g/Lと0.3g/Lで有意な差があった（p<0.05）。 年齢とセルロプラスミンレベルとの間には弱い正の相関があり，年齢は低いセルロプラスミンレベルｒ＝と関連していた。124、n=1573、p<。0005.

表1：

セルロプラスミン陽性の結果

全コホートの96人の患者（男性：女性=72％：28％）（6.1％）はセルロプラスミンレベルを有していた<0.,2g/L(図1を参照)。 テストのための最も一般的な適応症は、肝機能検査異常（61.5％）、運動障害（18.8％）および精神障害（7.3％）の存在であった。 グループの40.6%はその後、決定的な肝疾患の診断を与えられ、そのうちの最も一般的なものはアルコール性肝疾患（14.6％）であり、続いて非アルコール性脂肪肝疾患（8.3％）であった。 3人の患者のうち96人（3.1％）のみがWDを持っていた。 これらの患者の二つは、以前に診断され、疾患モニタリングのために再テストされました。 ある患者は研究期間中にＷＤと新たに診断された。, 彼の上昇した24時間尿中銅排excretion、低血清セルロプラスミンレベルと一緒にKayser-Fleisherリングは、診断を確認しました。 すべての3WD患者は、セルロプラスミン<0.05g/Lを持っていたさらに、振戦を提示する1個人は、単一のATP7B変異のみを持つWDキャリア 彼の遺伝子解析は、化合物のヘテロ接合体と一致していなかったし、彼はそれ以上の臨床症状を開発したことはありませんでした。

ウィルソン病の確認試験

陽性/示唆的なセルロプラスミン結果の後、27/96人の患者（28。,1％）は、WDの確認テストのいくつかのフォームを実行していました。 14人の患者(14.5%)はKayser-Fleisherリングのために眼科学的に検査されました。 10人の患者（10.4％）は、肝銅定量のための肝生検を有していた。 23人の患者（24％）は、尿中銅定量を有していた。 最初のテストの時からの平均フォローアップ期間は51.4ヶ月（SD30.3ヶ月）でした。 非神経内科/胃腸科の亜種は、フォローアップ調査を行う可能性が有意に低かった。 （p<0.01）。 のみ4の27患者(14.,さらに検査を受けた8％）は、非神経内科/胃腸科の専門分野の世話を受けていた。スクリーニング診断テストとしてのセルロプラスミン

議論

セルロプラスミンの測定は、肝酵素上昇を有する患者の評価および管理においてしばしば促される。 セルロプラスミン注文パターンの7年間の我々のレビューでは、我々はaasldガイドラインへの悪い遵守を発見しました。 テストされた人口のかなりの割合は、AASLDによって推奨される年齢範囲外であった。 4012の年齢の後でウィルソンの病気と示すことは非常に珍しいです。, 5023人の患者におけるセルロプラスミンレベルの大規模なレトロスペクティブレビューでは、後期発症ウィルソン病（>40歳）を検査して1つの新しい診断をもたらすのに必要な数は284713であった。 多くの場合、肝異常は不確実な病因ではなく、より一般的な疾患はまだ除外されていなかった。 低セルロプラスミンレベルを有するもののいくつかは、慢性肝炎またはアルコール誘発性肝疾患を有していた-貧しい肝合成機能に続発する偽陽性, 調査の人口の30%よりより少しにkfリングのための眼の検査または銅の汚損のためのレバーバイオプシーのような肯定的なceruloplasminの結果のための適切なフォローアップの調査があった。 セルロプラスミンの測定はいろいろsubspecialitesによって、共通消化器科学、神経内科医であること要求された。 テストのための最も一般的な理由は、肝酵素の上昇または確立された肝疾患の評価のためでした。 胃腸科医または神経科医ではなかった医師は、確認調査を行う可能性は低かった（p<0.01）。, これは、WDを確認または除外するために必要な調査の診断アルゴリズムに関する他の亜種からの精通していないことを示唆している。

0.2g/L未満のカットオフレベルで血清セルロプラスミン測定は、以前に公開された作品1と同様の我々の研究でWDのための低PPVを持っていた。 これは、既知の病因を有する肝疾患の有病率が高い選択されていない集団における診断の低い事前検査確率に関連する。 基準範囲を0.14に下げると、感度に悪影響を与えることなくテストの性能が向上しました。, このより低い閾値でより大きな診断精度は、必要な局所検証の警告を伴う以前の研究で報告されている8。 本研究では、0.20、0.14、および0.10g/L未満の血清セルロプラスミン濃度は、それぞれ48.3％、100％、および100％の正の予測値を示した、検証グループでは、0.14g/Lの血清セルロプラスミンしきい値は100％の感度と特異性をレンダリングした。 しかしなが可能というわけではありません患者WDで撮影したものです。, 前述したように、感染または炎症に直面してWDの偽陰性の結果がある可能性があります14。 妊娠、補完的なエストロゲン療法の場合において同様のimpact15. 将来の試験要求/解釈は、このような緩和的な臨床的要因を考慮する必要があります。 試験する方法に影響を与える。 血清セルロプラスミンは、特定の基質に対する銅依存性オキシダーゼ活性または抗体依存性アッセイによって酵素的に測定することができる。 後者には、腎測定法、放射性免疫測定法および放射状免疫拡散が含まれる。, 結果は、抗体依存性および免疫拡散アッセイを除いて、一般的に類似しており、これはセルロプラスミンレベルを過大評価する可能性がある。 この過大評価は、二つの試験方法がアポセルロプラスミン（銅に結合していないセルロプラスミン）とホロセルロプラスミン（分子あたり6個の銅原子を完全に補完するセルロプラスミン）16を区別しないために起こる可能性がある。 ネフェロメトリーは，研究期間中一貫して使用された技術であった。

この研究にはいくつかの制限がありました。 正常な患者をフォローアップしませんでした（>0。,2g/L）血清セルロプラスミンレベルは、その後WDを発症しなかったことを確実にする。 従って私達はすべての影響を受けた患者のテストの特徴を捕獲しなかったか セルロプラスミンを診断テストとして評価する能力は、決定的な確認テストが行われた測定のみを含めることができるため、限られていました。 さらに、我々が同定したヘテロ接合体キャリアは、実際にはそれほど重篤ではない表現型を有するWDを有する可能性がある。, ほとんどのWD患者が複合ヘテロ接合体であり、多くの疾患特異的変異が存在することを考えると、健康なキャリアを罹患した個体と区別することは困難である可能性がある17。 すべての患者の定期的なスクリーニングは限られた臨床実用性であり、ceruloplasminはレバースクリーンを形作るテストのempiric電池の一部として使用されるべきでは ウィルソン病のより高い事前検査確率を有する選択集団におけるセルロプラスミンのより賢明な使用は、スクリーニングツールとしての有用性を高め, EASL11によって提案されたような診断スコアリングシステムは、低血清セルロプラスミン結果を層別化または文脈のリスクを助けることができる。 すべての参照の臨床専門を渡るceruloplasminのテストのための適切な徴候に関する高められた教育のための明確な必要性が、特に非神経科医および非消化 試験性能が向上と現地での検証の低下を参照の範、ガイドラインの遵守および使用により選択します。,

対応：S O’Sullivan

コーク大学病院神経内科、コーク

メール：

資金調達

S O’Sullivanは、エーザイファーマ、UCB、AbbVie、Lundbeck Pharma、Teva Pharmaから会議に出席するためのサポートを受けています

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