心室異所性ビートの異常な左心室力学

頻繁な早期心室収縮（Ｐｖｃ）は、ＰＶＣ誘発性心筋症と呼ばれる非虚血性心筋症の可逆的原因として同定されている。1-7異常なLV力学は、この心筋症の原因となる主要なメカニズムとして関与している。, 我々は、異なる場所と結合間隔（未熟児）で左心室（LV）力学、ストロークボリューム（SV）、および収縮性（dP/dtmax）におけるPVC関連の変化の関係を理解しようとしました。 ＰＶＣカップリング間隔が短いとＬＶ ｄｙｓｓｙｎｃｈｒｏｎｙが大きくなり，右室（ＲＶ）頂点起源はＬＶまたはＲＶ流出路（ＲＶＯＴ）起源と比較してＬＶ ｄｙｓｓｙｎｃｈｒｏｎｙの程度が高いと仮定した。, この仮説をテストするために、我々は異なる心外膜部位からと異なる結合間隔で所望の周波数と結合間隔でPvcをシミュレートするために私たちの新7

メソッド

イソフルオランと全身麻酔下で、7健康な女性の犬は、それぞれRV、RVOT、LV Pvc、および早期心房収縮（PACs）を導入するために、RV頂点、RVOT、LV自由壁、および左心房付属器に心外膜バイポーラリード（グレートバッチCRT-筋孔、フリスコ、TX）の移植を可能にするために左開胸術を受けた。, ペーシング出力は、各心室位置と左心房付属器で0.4から0.5ミリ秒で二度電圧閾値をプログラムしました。 心エコー画像、LV SV、およびdP/dtmaxは、400ミリ秒（毎分150ビート）で急速な心室および心房ペーシング、200、250、300、および375ミリ秒でLV自由壁、RVOTおよびRV頂点、および200ミリ秒,7

心エコー検査

上記のようにペーシングプロトコル中に商用システム（5MHz probe Vivid-7、Vingmed-General Electric、Fairfield、CT）で短軸ビュー（乳頭筋肉のレベルでmid LV）を取得しました。 Ｌｖ力学を評価するために、先に説明したように、半ばＬＶ短軸ビューから放射状ひずみを取得した。,8簡単に言えば、70-90Hzのフレームレートを取得に使用し、心内膜および心外膜の境界を手動でトレースして、最適なトラッキングを達成するために必要に応じて再生時に調整および再描画された関心領域を作成しましたGE EchoPac BT11、Horton、Norway。 QRS-to-peak放射状ひずみ（ms）は、ベースライン時とPACsとPvcのみ中に6つの異なるLVセグメントで測定しました。 異所性ビートのみにおけるLV dyssynchronyは、すべてのセグメント間のQRS-to-peak歪み（最も早い—最後のQRS-to-peak歪み）の分散によって評価された。, 放射状ひずみ解析は、盲目のリーダーによって少なくとも1PVCビートで行われました。

LV SVとdP/dtmax

インピーダンスベースの多極カテーテル（Ventricath507 5F、Millar Inc、ヒューストン、TX）は、ペーシングプロトコル中にSVとdP/dtmaxの急性変化を評価するために右頸動脈 連続的な血行力学的記録は、私たちは少なくとも10PVCビートでSVとdP/dtmaxを得ることができました。 全ての血行力学的測定は全身麻酔下で行った。,

すべての手順は、Usda Animal Welfare Act Regulations and Standards、PHS Policy、Guide for The Care and Use of Laboratory Animals、およびVA Policyの規定に従って、McGuire Institutional Animal Care and Use Committee（IACUC）によって承認されました。,

統計分析

反復測定ANOVAモデルは、各結果（QRS-to-peakひずみ、SV、およびdP/dtmaxの分散）に使用され、すべてのモデルは、結合間隔（200、250、300、375、および400ms）、場所（LV、RV、RVOT、および左心房）、および これらのモデルを使用して、PVC結合間隔とPVC位置のすべての組み合わせについて平均と95％信頼区間を推定しました。, 各PVC結合間隔および位置における推定平均および95％信頼区間の差異は、データ補足の表II-VIIに報告されている。 これらの比較では、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ調整を行い、それぞれの全体的な比較においてタイプｉ誤り率を制御した。 オムニバス試験を行った全PVC結間隔で各PVC立地します。 すべてのオムニバス検定における統計的有意性を0.05レベルで決定した。 統計分析は、ＳＡＳ／ＳＴＡＴソフトウェア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を使用して行った。,

結果

LV力学

早期心室収縮におけるQRS-to-peak放射状ひずみ（LV dyssynchrony）の分散が有意に結合間隔（P=0.0002）に関連していた。 LV dyssynchronyは、PVC結合間隔が200msから375msに増加するにつれて、すべてのPVC位置から増加しました(表;図1A)。 したがって，より長いＰＶＣ結合間隔では，異所性ビート自体の間により大きなＬＶ ｄｙｓｓｙｎｃｈｒｏｎｙが認められた。 これは、代表的なサンプル（データ補足の映画IおよびII）に示されているように視覚的に明らかである。, 各位置における結合間隔のすべてのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ調整対比較は、データ補足の表ＩＩに含まれる。

PVC中のLV dyssynchronyの有意な差は、起源の異なるサイト間で観察されませんでした（図2A）。 これらの推定平均を表に示したが、PVC結合間隔によるすべてのPVC位置間のQRS-to-peak放射状ひずみの分散の詳細な比較は、データ補足の表IIIに記載され,

さらに、400ミリ秒での急速な心室ペーシングビート中のQRS-ツー-ピーク放射状ひずみは、起源のサイトに関係なく375ミリ秒の結合間隔でPvcと比較したときに有意に低いLV dyssynchronyを示した（P<0.0001、図1A、データサプリメントの表II）。 データ補足の図3A–3Cおよび映画I–IIIに例を示します。

洞調律と比較した場合、早期心房収縮はLV dyssynchronyを引き起こさなかった（P>0.05;PACにおけるQRS-to-peak放射状ひずみの平均分散：38ms対洞調律：25.1ms;図3Dおよび3E）。 対照的に、375ms結合間隔での任意の起源からのPvcは、PACs（P<0.0001）および洞調律（P=0.0001、表;図3Bおよび3D;データ補足の表III;映画IIおよびIV）と比較して、統計的に大きな程度のLV dyssynchronyを引き起こした。,

SVとdP/dtmax

SVとdP/dtmaxは、異なるPVC結合間隔とPVC位置の間で有意に異なっていた（P<0.0001、表;図1Bと1Cと2Bと2C）。 ＰＶＣ結合間隔が長いほどＳＶおよびｄｐ／ｄｔｍａｘの増加が大きくなった。 多重比較を調整した後、各ＰＶＣ位置における異なる結合間隔の間にＳＶおよびｄｐ／ｄｔｍａｘに有意な差があった（データ補足中の表；表ＩＶおよびＶＩ）。, 同様に、所与の結合間隔について、ＳＶおよびｄｐ／ｄｔｍａｘの有意な差が、異なるＰＶＣ位置間で観察され、ＲＶＯＴ起源Ｐｖｃにおいて最大のＳＶおよびｄｐ／ｄｔｍａｘが観察された（表；データ補足中の表ＶおよびＶＩＩ）。

場所に関係なく、375msのカップリング間隔でPvcは400msの同様のサイクル長で急速な心室ペーシングと比較したときに有意に低いSVとdP/dtmaxを示した（P<0.0001;図1Bおよび1Cまたはデータサプリメントの表IVおよびVI）。, 同様に、PAC（200-ms結合間隔）290–430msのR-R間隔と400msで急速な心房ペーシングと比較したときに有意に低いSVとdP/dtmaxを持っていた（P<0.0001）。

ディスカッション

この研究は、構造的に正常なイヌの心臓における異なる未熟児および異なる起源（いくつかの場所からのPACsおよびPvc）の異所性ビート中のLV力学およびLV dyssynchronyの急性変化を理解することを提供する。, 異なる場所（RVとLV頂点とLV自由壁）とカップリング間隔からPACsとPvcの急性血行力学的効果は、単離された犬の心で研究されている、9しかし、Pvc中のLV,

私たちの主な調査結果は、（1）LV dyssynchrony、SV、およびdP/dtmaxは関係なく、起源のサイトの長いカップリング間隔で早期心室収縮と増加が含まれます;（2）LV dyssynchronyは、異なる起源（RVアペックス、RVOT、およびLV自由壁）からの心室異所性ビートの間で類似している;（3）早期心房収縮（R–R間隔、290-430ミリ秒）と400ミリ秒で急速な心房/心室ペースのビートが有意に優れたLV力学、SV、およびdP/dtmaxを持っている。pvc起源に関係なく375msでpvcよりもdtmax。,

これらの知見は、無傷の心臓における心室異所性ビート中のLV dyssynchronyは、起源のサイトではなく、結合間隔（未熟児）に主に依存していることを示しています。, さらに、375msでのPvcの下部左室力学および血行動態は、400msでの急速な心室ペーシングビートおよび早期心房収縮と比較すると、早期心室異所性ビートによって引き起こされるこれらの有害な変化は、異常な活性化シーケンス（400msでの急速な心室ペーシングでも見られる）または未熟児（PACsでも見られる）のためだけではなく、むしろ両方の組み合わせによるものであることを示唆している。

SVおよびdP/dtとは対照的に、LV dyssynchronyはPVC起源の間に統計的差を示さなかった。, 我々は、PVC起源の間のLV dyssynchronyの最小限の非統計的な違いは、LV dyssynchrony（10-30PVCビート）のために実行されなかったSVとdP/dt（1-2PVCビート）の複数の尺度の代わりに統計的有意性に達するdP/dtとSVのわずかに大きな違いに変換することができることを推測することができます。, (1)LV収縮の障害と進行を引き起こす異常なLV力学4,10;(2)急性細胞内Ca2+過負荷と心筋酸素消費の増加に伴う収縮後増強(心房または心室期外収縮に続く収縮性の増加),11,12,PVCカップリング間隔と逆の関係を有する(カップリング間隔が短いほど細胞内Ca2+および収縮後増強が大きい9,12,13);(3)自律神経調節不全;(4)頻脈短いr-to-pvc間隔。, しかし、PVC誘発性心筋症の単一のメカニズムとしての頻脈は、pvc誘発性心筋症モデルの平均心拍数が頻脈誘発性心筋症モデル（心拍数>180beats per minute14,15）よりも有意に低かっただけでなく、頻脈誘発性心筋症および他のHFモデルに特徴的な組織学的およびミトコンドリア異常がないためにも起こりそうもない。,7

PVC負荷、結合間隔、起源、およびQRS持続時間などの特定のPVC機能がPVC誘発性心筋症の発症と直接関連しているかどうかを理解しようとする小さな16-20これまでのところ、唯一のPVC負担、心外膜起源、およびQRS期間は、異なるPVC起源（LV、RV、流出）とカップリング間隔の影響があまり理解されていないのに対し、16-18、PVC誘発性心筋症の発生率が高いと関連付けられていることが示されている。, Del Carpioら19はPVC結合間隔とLV機能不全との相関を示すことができなかったが、Sunら21は小児における短結合Pvc（RR’/RR<0.6と定義）でLV機能不全の発生率が高いことを発見し、Olgunら20は補間PvcがPVC誘発性心筋症と独立して相関することを示した（PVC負担が高いにもかかわらず）。, 我々は、これらの一貫性のないresults19–21は、結合間隔、少数（50-70）患者、およびPVC起源（心内膜対心外膜;RV対RVOT対LV）、PVC負担、および個々の患者間のQRS期間の有意な変,

急性イヌ研究では、結合間隔は、早期心房または心室収縮後のより大きな収縮後増強に関連付けられている短いPVC結合間隔で、場所（RVまたはLV）に関係なく、PVC後の次のビートにおける収縮後増強の程度を決定することが知られている。9,13対照的に、我々の調査結果は、早期心室収縮自体の間にLV dyssynchronyは関係なく、場所の後期結合ではなく、短い結合Pvcで有意に大きいことを示しています。, これらの知見は、PVC誘発性心筋症の開発におけるPVCカップリング間隔の可能な役割への洞察を提供します：短い結合Pvcとより深刻なLV機能不全は、代替メカニズムを示すだろうのに対し、後期結合Pvcにおける大きなLV収縮期機能不全は、LV dyssynchronyのための主要な機械的役割をサポートするだろう。 我々のデータは、PVC起源（すなわち、RVOT、RVA、またはLV自由壁）がLV機能不全の発症に影響を及ぼさないという結論の証拠を提供していないが、何らかの効果があ, ＰｖｃおよびＰＶＣ誘発性心筋症を頻繁に有する患者の大規模な前向き研究または重要なＰＶＣ特徴を厳密に制御した確立された動物モデルの使用のみが，ＰＶＣ誘発性心筋症の発症におけるＰＶＣ起源および結合間隔の影響を評価できると考えられる。

制限

1. 心外膜Pvc。 心外膜起源ＰｖｃのＬＶ力学のみを評価した。, Ｐｖｃの心内膜起源はＨｉｓ-Ｐｕｒｋｉｎｊｅ系に近接していることから異なる心室活性化パターンのために左室機能不全に対する異なる脆弱性につながると考えられる。 それにもかかわらず、我々は、イヌとヒト心内膜His-Purkinje伝導系が類似しているので、これらの知見は、ヒトに適用可能であることを期待している。22

2. PAC結合間隔の変動。 固定された結合間隔におけるｐａｃは、房室結節伝導に依存して異なるＲ–Ｒ間隔を有する。, したがって、ＰａｃｓおよびＰｖｃにおけるＳＶおよびｄｐ／ｄｔｍａｘを比較することは、Ｐａｃｓと房室伝導の変動のために同一の未熟児を達成しないという制限を有し得る。 この制限は複数の結合間隔でＰｖｃを評価することによって最小限に抑えられると考えた。

3. 縦ひずみ。 グローバル縦ひずみの評価は、駆出率に付加的であると思われる心筋機能の重要なマーカーとして浮上している。,23この研究の動物モデルは、グローバル縦ひずみの生成に必要な先端ビューの取得を許可しませんでした（周術期の先端ウィンドウが悪いため）。 それにもかかわらず、放射状ひずみのみがLV dyssynchronyを評価するために重要であるピーク収縮のタイミングを評価するための最も敏感な方法と考えられて これらの実験は正常な心臓で行われたので、他の心臓領域で有意な変動が存在することはありそうもない。

4. この研究は、構造的に正常なイヌの健康な心臓において全身麻酔下で行われた。, したがって、異常心臓においても同様の所見が期待されるとは考えられない。 他の心筋症モデルにおけるＰＶＣ結合間隔および起源の影響を理解するためには、さらなる研究が必要である。

5. この研究は、Pvc自体の間にLV dyssynchronyの急性変化を示し、PVC誘発性心筋症におけるLV dyssynchronyの因果関係を示していません。, しかし，ＬＶ ｄｙｓｓｙｎｃｈｒｏｎｙがＰＶＣ誘発性心筋症のメカニズムの重要な部分であるならば，ＬＶ機能不全は長結合と短結合ＰＶＣの間で異なるはずであるため，異なるＰＶＣ結合間隔の影響を研究する必要性の議論をした。ｄｐ／ｄｔｍａｘおよびストローク体積を評価するモデルの数値収束は，等相関および均質分散モデルにおいてのみ可能であった。, 位置およびカップリング間隔の可能な組合せ上のdP/dtmaxそして打撃の容積からのSDの査定は105から≤1000および1.8から7.2まで範囲を示す（それぞれ）。 したがって、このデータには異質性が存在する可能性がありますが、これらの仮定が成立しない場合でも、これらの仮定を無視することによって生じる問題は、これらの結果の手段の傾向ではなく、SEsにより多くの影響を及ぼし、したがって、信頼区間およびP値に影響を及ぼすことになります。, ＱＲＳからピークへの歪みの分散は，モデル選択基準としてＡＩＣＣ（赤池の情報基準を補正した）を用いた不均一化合物対称構造と比較すると十分に均質であることが分かった。

結論

PVC起源はLV dyssynchronyの程度に最小限の影響を持っているのに対し、長いではなく、短いカップリング間隔で早期心室収縮は、構造的に正常な心におけるより顕著なLV dyssynchronyを示している。, Ｐｖｃ中のＬＶ ｄｙｓｓｙｎｃｈｒｏｎｙは、未熟児または異常な心室活性化のみに起因するものではなく、むしろ両方の組み合わせに起因するものではない。 これらの結果は，ＬＶ ｄｙｓｓｙｎｃｈｒｏｎｙがＰＶＣ誘発性心筋症の主要なメカニズムであれば，頻繁な長結合Ｐｖｃがより顕著な心筋症をもたらすことを示唆している。

謝辞

私たちは、これらの動物の無条件のケアとこの研究を完了するための献身のためにKatrina StumpfとMaureen Howrenを認めたいと思います。,

脚注