B型肝炎ワクチン接種後に発症するリウマチ障害

概要

目的。 B型肝炎ワクチン接種後に発生するリウマチ障害の概要を得るために。

メソッド。 フランスの九つの病院のリウマチ科にアンケートを送った。 エントリーの基準は、1週間以上のリウマチ訴え、B型肝炎ワクチン接種後2ヶ月の間に発生し、以前に診断されたリウマチ疾患および苦情のための他の説明はありませんでした。

結果。, 二十から二患者が含まれていました。 観察された障害は，六例の関節リウマチ，以前に診断されていなかった全身性エリテマトーデスの増悪，五例のワクチン接種後関節炎，四例の多関節痛-筋肉痛，三例の疑いまたは生検証明血管炎，二例の雑多であった。

結論。 B型肝炎ワクチンは、様々なリウマチ状態が続く可能性があり、根底にある炎症性または自己免疫性リウマチ疾患の発症を引き起こす可能性があ, しかし、B型肝炎ワクチン接種と観察されたリウマチ症状との因果関係は容易に確立することはできない。 それ以上の疫学調査は必要肝炎のワクチン接種がrheumatic無秩序の発生と高く正常より関連付けられるかどうか確立するためにです。

B型肝炎ワクチンは、最初にb型肝炎ウイルス（HBV）感染のリスクが高い成人または小児に推奨されました。, しかし、ワクチン接種プログラムはHBV感染の発生率を減らすのに有効ではなかったため、乳児の普遍的な予防接種を含む予防接種の戦略が開発された。 血漿由来および組換えB型肝炎ワクチンの両方が、成人および小児に投与しても安全である。 副作用は、頭痛、注射部位の痛み、疲労、発熱、関節痛を含む、通常、軽度である。 これらの反作用は通常24-48h.の内で解決します。, しかし、B型肝炎ワクチン接種の安全性に対する医学的および公衆の関心は、医学雑誌および有害作用のメディア報道によって最近高まった。 Ｂ型肝炎ワクチン接種後，網膜中心静脈閉塞，ぶどう膜炎，へん平苔せん，多形性紅斑，ネフローゼ症候群，急性小脳運動失調，中枢神経系の脱髄および横断脊髄炎などの種々の疾患の症例について述べた。 リウマチ症状のいくつかのケースが報告されています。, しかしながら、予防接種と観察された症状との間に偶然または因果関係があるかどうかを知ることは困難である。 本稿では、22人の患者のより大きなシリーズの我々の経験を報告します。 本研究の目的は，Ｂ型肝炎予防接種が正常よりも高いリウマチ性障害の発生率と関連しているかどうかを評価するのではなく，このようなワクチン接種後に起こる関節問題の概要を得ることであった。 単一のケースのいくつかの側面は、以前に症例報告書として公開されています。 しかし、この観察はシリーズに含まれています。,

メソッド

1997年、B型肝炎ワクチン接種後のリウマチ性苦情に関するアンケートが、ブザンソン、ブルグアンブレス、シャロンシュルソーヌ、ディジョン、グルノーブル、ピエールベニート、ランス、サンテティエンヌ、ストラスブール（フランス）の病院のリウマチ科に送られた。 エントリーの基準は、1週間以上のリウマチ訴え、B型肝炎ワクチン接種後2ヶ月の間の苦情の発生、以前に診断されたリウマチ病および苦情の発生に関する他の説明ではなかった。, 参加病院は、関心のある期間に関する兆候を与えられなかった。 すべての患者からの臨床データおよび検査データを収集し、遡及的に分析した。

結果

二十から二患者が含まれていました。 男性は19人、平均年齢は31.5±12.4（s.d.）年（範囲は15-53年）であった。 すべての患者さんを受けた組換えB型肝炎ワクチンと1992年から1997年. 二つは、いくつかのワクチンを与えられました（一方の患者のためのa型肝炎とb型肝炎;他のためのb型肝炎、ルベオラと腸チフス）。, 22例のうち、最初のワクチン投与後の症状、第二の投与後の症状、第三の投与後の症状（二つの注射の間の1ヶ月）、ブースター注射後の症状が発症した。 最後の六つの患者は、以前の注射後に有害事象を訴えていなかった。 10人の患者に対して、苦情にもかかわらず、次のb型肝炎ワクチン接種が行われた。 苦情は八例で悪化し、一つで変更されなかった（新しい注射の効果は最後の患者については不明である）。, ワクチン接種から苦情の発生までの時間間隔は、患者では1週間、患者では1週間から1ヶ月、患者では10ヶ月、患者では2ヶ月であった。 レトロスペクティブ分析のために，鑑別診断のための検査室調査は苦情に従って行われたが，すべての患者で同じではなかった。 特に、広範な血清学的検査は、すべての症例において行われなかった。 ケースの概要を表1に示します。,

関節リウマチ（RA）

六人の女性は、RAの診断のための1987ARA基準を満たす炎症性多発性関節炎を開発しました。 彼らは、症状発症の前に、それぞれ1、2、3、10、18および20日の予防接種を受けていた。 すべてが別の注射を受けた。 症状は四つの症例で悪化し，一つでは修正されなかった（次の注射の効果は最後の患者では不明であった）。 フォローアップは今6、5、3、および2年、および20および6か月、それぞれです。 愛情はまだ持続しています。, フォローアップ中に、すべての患者は、メトトレキサートを含む少なくとも一つの疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）で治療されました。 関節びらんは、>1年のためにフォローアップ五患者のうち三つで発生しました。

全身性エリテマトーデス（SLE）

二人の女性はSLEの悪化を開発しました。 最初の患者は、予防接種の1週間後に発生する右足首の関節炎を提示した。 血球数は中等度のneut球減少症（1800）およびリンパ球減少症（1300）を示した。, Hep-2細胞（1：640）および抗SSA抗体に対する抗核抗体（ANA）の試験は陽性であった。 彼女は抗二本鎖（ds）DNAを持っていなかった。 第二の患者は、ワクチンシリーズの第三の注射の1ヶ月後に発生する血小板減少性紫斑病を提示しました。 ANA（1：1280）、抗dsDNA、抗カルジオリピンおよび抗SSA抗体の試験は陽性であった。 両方の患者では、愛情はおそらくワクチン接種前に存在していた：最初は光感受性の4年の歴史を持っていた;第二は回遊性多発関節痛の2年の歴史を,

`ワクチン接種後’関節炎

五女性は`ワクチン接種後’関節炎を開発しました。 関節炎の分布は不均一であり，第一患者では対称性多発性関節炎，第二患者では左右の中手指節関節，第三患者では膝の単関節炎，最後の患者では下肢で優勢であった。 さらにワクチン注射を行い，全例とも愁訴の悪化を認めた。 患者はすべて非ステロイド性抗炎症薬（Ｎｓａｉｄｓ）で治療した。, そのうちの二人にとって、苦情は完全に退行しました。 第三の患者では、苦情はNsaidの下で退行したが、彼女はまだ治療の3ヶ月後に中等度の関節痛を訴えた。 他の二つの患者については、古典的なNsaidは効果がないことが判明し、中止された。 最初に、プレドニゾン（1mg/kg/日）による治療は劇的な改善をもたらした。 次の6ヶ月の間に、プレドニゾンの用量は徐々に減少した。 この時点で、治療は中止された。 再発攻撃はフォローアップ（3年）中に発生しませんでした。, 最後の患者のために、フェニルブタゾンによる治療はいくつかの改善をもたらしたが、関節炎は5ヶ月間持続した。 現時点では、フェニルブタゾンの開始から15ヶ月後、彼女は関節痛を訴えるが、関節炎は退行している。 その結果，これらすべての患者における特徴的な結果は、関節炎が退行することであったが、いくつかは関節痛を残していた。

関節痛、筋肉痛

多発性関節痛および筋肉痛に苦しんでいる四人の患者と疲労からそれらのうちの三つ。, 苦情は、最初の患者では2ヶ月、第二の患者では1年間持続し、その後消失した。 第三の患者では、苦情は3ヶ月間持続しているが、今改善しています。 最後の患者では、苦情は13ヶ月間持続した。 その後、患者はフォローアップのために失われた。

疑われるまたは証明された血管炎

ある患者は生検証明された血管炎を発症し、他の二つは血管炎を示唆する症状を発症したが、確認のために生検は行われなかった。, 臨床症状は、多発性関節炎、頚部柱の痛み、筋肉痛、小胞を伴う皮膚発疹（皮膚生検における白血球破砕性血管炎）、低悪性度の発熱（38℃）、他の患者の多発性関節炎、腹痛、じんましん、低悪性度の発熱（37.8℃）、頚部柱の痛みおよび精神神経神経障害、最後の患者の腰痛、関節痛および下肢の知覚障害であった。 訴えはＮｓａｉｄｓ（二人の患者）または自発的に（一人の患者）の下で急速に退行した。,

その他

43歳の男性は、発熱（38℃）、結節性紅斑および下肢関節炎を発症した。 Ｎｓａｉｄｓで治療した。 苦情は1ヶ月以内に退行した。

53歳の男性は、回遊性炎症性多発関節痛、talalgia、およびドライアイおよび口の感覚を訴えた。 彼はsicca症候群（ローズベンガルテスト）を示し、Nsaidで正常に治療された眼科医に紹介されました。 四ヶ月後，彼は中等度の関節痛の持続性を有し、良好であった。 特に、ドライアイや口の感覚は後退していた。, 残念ながら、彼はこの時点で眼科医に紹介されず、その後フォローアップするために失われました。

ディスカッション

B型肝炎予防接種後に記載されているリウマチ障害

いくつかの観察は、B型肝炎ワクチンが様々なリウマチ状態に続く可能性があることを示唆している。 これらの状態は、血管炎、ワクチン接種後の関節炎、結節性紅斑などの一時的な状態、およびリウマチの発症または再発（RA、エリテマトーデス、脊椎関節症など））または非rheumatic（多発性硬化症、等。）慢性疾患。,

RAの診断のための20のARAの規準を満たす患者の少なくとも1987年のケースは記述されています（私達のものを含んでいます）。 患者は15人の男性と20歳から58歳の女性であった。 症状の発症は、ワクチン接種後1-30日以内に起こった。 関節炎にもかかわらず、九人の患者はワクチンの新しい注射を受けた。 関節炎は六つで悪化し，一つでは変化しなかった。 新しい注射の効果は他の二つでは不明である。 リウマチ因子（RF）の検査は、10人のうち13人の患者で陽性であった。, HLA試験は、DR1および/またはDR4抗原の存在を14人の患者のうち16人に示した。 進化の間、少なくとも12人の患者がDMARDsを必要とし、10人で関節びらんまたは関節周囲骨osteoporosisしょう症が発生した（一部の患者では知られていないデータ）。 これらのデータは，Ｂ型肝炎ワクチン接種後のＲＡと他のＲＡとの間に明らかに差はないことを示唆した。 これはＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．, whoは、様々な免疫（破傷風トキソイド、インフルエンザワクチンおよびその他）後に炎症性多発性関節炎、特にRAを発症する患者は、炎症性多発性関節炎を有する他の患者と臨床的に区別できないことを示唆した。

B型肝炎に対するワクチン接種後のSLEの発症または再活性化のいくつかの症例が記載されている。 症状の発症は、免疫後5日–1ヶ月以内に起こった。 ループス腎炎（発熱と関節痛を伴う），心膜炎，血小板減少性紫斑病を患っていた。, すべての患者について、ANAの検査は陽性であった。 この進化はコルチコステロイドを用いた治療後のすべてにおいて良好であり，一つはシクロホスファミドであった。

B型肝炎ワクチン接種後の反応性関節炎のいくつかの症例が報告されている。 ライター症候群および乾癬性関節症のいくつかの報告は、おそらくまたはおそらくこれらの症例に追加することができる。 その症状が制御NSAIDs、sulphasalazineが必要です。 苦情は数ヶ月後にしばしば退行した。,筋肉痛と多発性関節痛を認め，ｂ型肝炎ワクチン接種後の疲労を認めた。 これらの症状は、慢性疲労症候群に関連している可能性があります。 数年前、独立したワーキンググループは、b型肝炎ワクチンと慢性疲労症候群との間に因果関係の証拠がないことに合意しました。 しかし、フォローアップされた患者数は、相対リスクのわずかな増加を検出するには小さすぎる可能性があります。

B型肝炎ワクチン接種後の様々な他の状態が記載されている。, 結節性紅斑および多発性関節炎，関節痛および高安動脈炎を伴う結節性紅斑，血管炎，高カルシウム血症を伴う多発性関節炎および溶解性骨病変が含まれる。 ほとんどの症例において，訴えはＮｓａｉｄｓまたはステロイドで治療され，数日，数週間または数ヶ月間持続し，再発なしに退行した。 本シリーズでは，乏関節炎を伴う結節性紅斑と皮膚生検により確認された血管炎の症例を認めた。 他の二つの患者は血管炎を示唆する症状を発症したが、生検はそれを確認するために行われなかった。, いずれの症例においても，症状は自然に退行し，Ｎｓａｉｄｓまたはステロイド下で再発しなかった。

B型肝炎ワクチン接種後のリウマチ性障害を説明するために、いくつかの病原性モデルを提唱することができる。 一過性の状態は、いくつかのb型肝炎感染症で観察されるようなウイルス抗原および抗HBs抗体を含む循環免疫複合体の滑膜内の沈着によるものであるか、またはthimesoralまたは酵母タンパク質のようなワクチンのいくつかの成分に対する過敏症によるものであるかもしれない。, 慢性炎症性疾患または自己免疫疾患の発症は、分子模倣または個別化された疾患と区別がつかない免疫後の状態によるものである可能性がある。 観察された疾患の多様性は、これらの仮説を支持するものではない。 より魅力的な仮説は肝炎の免疫が根本的な遺伝および免疫学的感受性の個人の病気の手始めか再発を誘発するかもしれないことです。

偶然または因果関係？,

しかし、免疫と観察されたリウマチ症状との間に偶然または因果関係があるかどうかを知ることは困難である。 私たちの研究は観察的回顧的研究であり、この質問に答えるために行われたものではありませんでした。 鑑別診断のために行われた調査はすべての患者で同じではなかったので、いくつかの誤診を除外することはできません。, 特に、一部の患者（苦情が発生する前にb型肝炎および他の予防接種を受けた患者、ワクチン接種と苦情の発生の間に>1ヶ月 また、当社の大型シリーズによりできた最近のフランス国立キャンペーンを促し、青少年と若年成人層を受けるB型肝炎ワクチン, このキャンペーンの後、多数の被験者（中年の被験者を含む）がワクチンを受け取り、この時点で>20万人のフランス人が予防接種を受けている（ただし、1992年から1997年の間に予防接種を受けた人の総数を正確に知ることは困難である）。 これらの被験者の多くは、予防接種を受けなければリウマチ性障害を発症していたでしょう。 私たちの国家報告システムは、b型肝炎予防接種後の自己免疫疾患の発生率の増加を示さなかった。 この結果は偶然の関係に有利です。,

しかし、いくつかの議論は因果関係を支持している。 大多数の患者にとって，時間的関連は示唆に富むものであった。 症状は、さらに注射を受けた患者のほとんどで悪化した。 一部の患者では，苦情は数週間または数ヶ月後に退行し，フォローアップ中に再発しなかった。 ほとんどの患者では、調査およびフォローアップは、苦情のための他のもっともらしい原因を示さなかった。, さらに、リウマチ性疾患の患者は、過去数年間、事前予防接種について体系的に疑問視されていなかったこと、および薬物有害作用国家報告制度は義務ではなく、自発的な通知に基づいていることから、この報告制度の否定的な結果は、予防接種といくつかのリウマチ性疾患との間のリンクを排除するものではない。

大規模な予防接種プログラムは、ワクチン接種と重篤な有害作用の発生との間に関連性を確立していない。, しかし、体系的な監視のための副作用はこれらの集団が演を実施いたします。 さらに、被験者の数は、リウマチ性障害の発生率のわずかな増加を検出するのに十分ではなかったかもしれない。 残念なことに、私たちの仕事は、B型肝炎ワクチン接種を受けている人々のリウマチ障害の頻度を知ることができず、この頻度が他の人々の頻度と異なるかどうかを知ることができません。, での遡及デザイン、患者発表当部門が体系的に疑問を持つ前の免疫とした。 したがって、研究の対象となっている期間中に私たちの部門で見られた患者の割合が、予防接種の後に症状を発症したのかはわかりません。 さらに、B型肝炎予防接種後に筋骨格症状を発症する患者が、研究の対象となる期間中にオフィスベースのリウマチ専門医または一般開業医によって治療された患者の数はわかっていない。,

したがって、現時点では、疫学研究の否定的な結果と、私たちを含む示唆に富む症例の記述との間には矛盾がある。 相対的な危険のわずかな増加を検出する十分な数の主題を含むそれ以上の疫学調査は必要肝炎のワクチン接種がrheumatic無秩序の発生と高くより正常関連しているかどうか確立するためにです。

一方、有害事象の推定リスクは、HBV関連肝疾患の予想リスクと比較して秤量する必要があります。, B型肝炎ワクチン接種後のリウマチ性苦情の発生の相対リスクはないか、またはわずかに一般集団と比較して増加しているので、b型肝炎に対する予防接種によって防止することができる罹患率および死亡率は、有害事象の可能性のあるリスクをはるかに上回る。 したがって、我々の意見では、可能なリウマチの副作用は、普遍的な予防接種に疑問を投げかけていません。, しかし、一部の患者、特に慢性炎症性疾患または自己免疫疾患を有する患者、および以前にb型肝炎免疫に関連する有害作用が疑われる患者において、B型肝炎ワクチンの推奨について疑問が提起されている。 これらの質問に答えるためには研究が必要です。

結論として、b型肝炎ワクチンは、様々なリウマチ状態が続く可能性があり、根底にある炎症性または自己免疫性リウマチ疾患の発症を引き起こ, しかし、B型肝炎ワクチン接種と観察されたリウマチ症状との因果関係は容易に確立することはできない。 それ以上の疫学調査は必要肝炎のワクチン接種がrheumatic無秩序の発生と高く正常より関連付けられるかどうか確立するためにです。

著者は、アンケートに回答してくれたAlexandre博士、Bocquet博士、Richard博士に感謝します。