臨床薬理学

Fluticasoneのプロピオン酸塩は有効な炎症抑制の活動の総合的な、trifluorinated glucocorticoidです。 ヒト肺サイトゾル製剤を用いたin vitroアッセイでは、デキサメタゾンの18倍、ベクロメタゾン-17-モノプロピオン酸（BMP）、ベクロメタゾンジプロピオン酸の活性代謝産物、ブデソニドの3倍以上の親和性を有するヒトグルココルチコイド受容体作動薬としてフルチカゾンプロピオン酸が確立されている。, ヒトにおけるＭｃｋｅｎｚｉｅ血管収縮アッセイからのデータは、これらの結果と一致している。

喘息におけるグルココルチコイド作用の正確なメカニズムは不明である。 炎症は喘息の病因において重要な要素として認識されている。 グルココルチコイドは、喘息応答に関与する複数の細胞型（例えば、肥満細胞、好酸球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ、および好中球）およびメディエーター産生または分泌（例えば、ヒスタミン、エイコサノイド、ロイコトリエン、およびサイトカイン）を阻害することが示されている。, グルココルチコイドのこれらの抗炎症作用は、喘息におけるそれらの有効性に寄与する可能性がある。

喘息の治療には非常に効果的ですが、グルココルチコイドはすぐに喘息症状に影響を与えません。 但し、fluticasoneのプロピオン酸塩の吸い込まれた管理の後の改善は始めの処置の24時間以内に最高の利点が処置を始めた後1から2週またはより長く達 グルココルチコイドが中止されると、喘息の安定性は数日間以上持続することがあります。,

薬物動態

吸収：フロベント（プロピオン酸フルチカゾン）吸入エアロゾルの活性は、親薬物であるプロピオン酸フルチカゾンによるものである。 標識および標識されていない薬物の経口投薬を用いた研究は、プロピオン酸フルチカゾンの経口全身バイオアベイラビリティが無視できることを示している（

880-mcg吸入用量後のピーク血漿濃度は0.1から1.0ng/mLの範囲であった。 分布：静脈内投与後、プロピオン酸フルチカゾンの初期処分フェーズは急速であり、その高い脂質溶解性および組織結合と一致していた。, 分布容積は平均4.2l/kgであった。 ヒト血漿タンパク質に結合したプロピオン酸フルチカゾンの割合は91％を平均した。 Fluticasoneのプロピオン酸塩は赤血球に弱くそして可逆的に区切られます。 フルチカゾンのプロピオン酸塩は人間のtranscortinにかなり区切られません。

代謝：プロピオン酸フルチカゾンの総クリアランスは高く（平均、1,093mL/分）、腎臓クリアランスは合計の0.02％未満を占める。, ヒトで検出された唯一の循環代謝物は、プロピオン酸フルチカゾンの17b-カルボン酸誘導体であり、これはシトクロムP450 3A4経路を介して形成される。 この代謝産物に動物実験の人間の肺サイトゾルのglucocorticoid受容器のための親薬剤よりおよそ2,000倍より少ない類縁および僅かな病理学の活動がin vitroで 培養されたヒト肝癌細胞を用いてin vitroで検出された他の代謝産物は、ヒトでは検出されていない。,

排泄：静脈内投与後、プロピオン酸フルチカゾンはポリエクスポネンシャル動態を示し、約7.8時間の末端除去半減期を有していた。 放射性標識された経口用量の5％未満が代謝産物として尿中に排泄され、残りは親薬物および代謝産物として糞便中に排泄された。

特別な集団：プロピオン酸フルチカゾンを用いた正式な薬物動態学的研究は、特別な集団では行われなかった。, プロピオン酸フルチカゾン吸入粉末を用いた臨床研究では、トラフプロピオン酸フルチカゾン血漿濃度は、76男性と74女性100と500mcgの吸入投与後二 完全な薬物動態プロファイルは、これらの用量で7人の女性患者と13人の男性患者から得られ、薬物動態行動の全体的な違いは見つからなかった。

薬物相互作用

プロピオン酸フルチカゾンは、シトクロムP450 3A4の基質である。,

プロピオン酸フルチカゾンと非常に強力なシトクロムP450 3A4阻害剤リトナビルの共投与は、18の健常者における複数用量のクロスオーバー薬物相互作用研究に基づいて推奨されていない。 プロピオン酸フルチカゾン水性鼻腔スプレー（毎日一度200mcg）は、リトナビル（毎日二回100mg）と7日間共投与された。 単独でフルチカゾンプロピオン酸水性鼻スプレー次の血漿フルチカゾンプロピオン酸濃度は検出できなかった（最大平均11.9pg/mLとAUC（0-t）平均8.43pg·hr/mL）。, プロピオン酸フルチカゾンCmaxとAUC(0-t)318pg/mL(範囲、110-648pg/mL)と3,102.6pg·hr/mL(範囲、1,207.1-5,662.0pg·hr/mL)、それぞれ、プロピオン酸フルチカゾン水性鼻腔スプレーとリトナビル 血漿フルチカゾンプロピオン酸暴露のこの有意な増加は、血漿濃度対時間カーブ（AUC）の下で血漿コルチゾール面積の有意な減少（86％）をもたらした。

他の強力なシトクロムP450 3A4阻害剤がプロピオン酸フルチカゾンと同時投与される場合は注意が必要である。, 薬物相互作用研究では、経口吸入プロピオン酸フルチカゾン（1,000mcg）とケトコナゾール（一日一回200mg）の共投与は、血漿プロピオン酸フルチカゾン曝露の増加と血漿コルチゾールAUCの減少をもたらしたが、コルチゾールの尿中排excretionには影響を及ぼさなかった。

別の複数用量の薬物相互作用研究では、経口吸入プロピオン酸フルチカゾン（毎日二回500mcg）とエリスロマイシン（毎日333mg3回）の共投与は、プロピオン酸フルチカゾンの薬物動態に影響を与えませんでした。,

薬力学

全身吸収が吸入プロピオン酸フルチカゾンに対する臨床応答において役割を果たさないことを確認するために、吸入および経口プロピオン酸フルチカゾンを比較した二重盲検臨床試験を行った。 フルチカゾンのプロピオン酸塩の吸入の粉の毎日二回100そして500mcgの線量は口頭フルチカゾンのプロピオン酸塩、20,000mcg毎日一度与えられる、および6週間偽薬と比較されました。 プロピオン酸フルチカゾンの血漿レベルは、すべての3つの活性群で検出可能であったが、平均値は経口群で最も高かった。, 吸入プロピオン酸フルチカゾンの両方の用量は、喘息の安定性を維持し、肺機能を改善するのに有効であったが、経口プロピオン酸フルチカゾンおよびプラセボは効果がなかった。 これは吸い込まれたfluticasoneのプロピオン酸塩の臨床有効性が直接ローカル効果とない全身の吸収によって間接効果が原因であることを示します。

吸入プロピオン酸フルチカゾンの視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸に対する潜在的な全身作用もぜん息患者において研究された。,

220、440、660、または880mcgの用量で吸入エアロゾルによって与えられたプロピオン酸フルチカゾンは、毎日二回プラセボまたは経口プレドニゾン10mg4週間毎 ほとんどの患者のために、圧力に応じてコルチゾールの生産を、6時間のcosyntropinの刺激によって査定されるように高める機能は吸い込まれたfluticasoneのプロピ 患者に偽薬との投薬の後で異常な応答（ピークより少しにより18mcg/dL）または220mcgが毎日二回ありませんでした。, プロピオン酸フルチカゾンで治療された患者の10％から16％は、440mcg以上の用量で毎日二回、プレドニゾンで治療された患者の29％と比較して異常な反応

臨床試験

二重盲検、パラレルグループ、プラセボ対照、米国の臨床試験は、喘息の治療におけるFLOVENT（プロピオン酸フルチカゾン）吸入エアロゾルの有効性および/または安全性を評価するために、喘息患者1,818思春期および成人患者において実施された。, 22から880mcgまで及ぶ固定線量は偽薬と毎日二回喘息の厳格の範囲をカバーするために適切な投薬についての情報を提供するために比較されました。 これらの研究に含まれる喘息の患者は、β-アゴニスト単独で十分に制御されていない患者、毎日吸入コルチコステロイドで既に維持されている患者、および経口コルチコステロイド療法を必要とする患者であった。 すべての有効性試験において、すべての用量において、肺機能の尺度（1秒における強制呼気量および朝のピーク呼気流量）は、プラセボと比較して統計的に有意に改善された。,

気管支拡張剤のみで不十分に制御された喘息患者2人の臨床試験では、FLOVENT（プロピオン酸フルチカゾン）吸入エアロゾルは、毎日二回44および88mcgの用量 フロベント（プロピオン酸フルチカゾン）吸入エアロゾルの両方の用量は、プラセボと比較して喘息コントロールを有意に改善した。,

図1は、気管支拡張剤のみで不十分にコントロールされた喘息患者におけるフロベント（プロピオン酸フルチカゾン）吸入エアロゾル（88mcg一日二回）およびプラセボの推奨開始投与量についての肺機能検査の結果を示している12週間の試験である。 この試験は、プラセボ群のより多くの患者が撤回される原因となった有効性の欠如のために所定の基準を使用したため、最後の評価可能なFEV1結果であり、ほとんどの患者の肺機能データが含まれているエンドポイントでの肺機能結果も提供されている。, フロベント（プロピオン酸フルチカゾン）吸入エアロゾルではプラセボに比べて肺機能が有意に改善し，この改善は試験期間にわたって維持された。

図1., 気管支拡張薬のみで不十分に制御された患者における12週間の臨床試験：AM用量前のFEV1のベースラインからの平均パーセント変化

924人の臨床試験において、すでに毎日吸入コルチコステロイド療法を受けている喘息患者（ジプロピオン酸ベクロメタゾンの少なくとも336mcg/日の用量）に加えて、必要に応じてアルブテロールおよびテオフィリン（すべての患者の46％）を受けている。）、22-440-Mcgフロベント（プロピオン酸フルチカゾン）吸入エアロゾルの二回毎日用量も評価した。, FLOVENT（プロピオン酸フルチカゾン）吸入エアロゾルのすべての用量は、肺機能および症状スコアを含む主要なエンドポイントでプラセボと比較したとき フロベント（プロピオン酸フルチカゾン）吸入エアロゾルで治療された患者は、喘息の悪化（肺機能およびAM PEF、アルブテロールの使用、喘息による夜間覚awakなどの患者記録された変数を含む有効性の欠如に関する所定の基準によって定義される）のために研究参加を中止する可能性も低かった。,

図2は、すでに毎日吸入コルチコステロイド療法（ベクロメタゾンジプロピオン酸336-672mcg/日）を受けている喘息患者における12週間の臨床試験による肺 肺機能のベースラインからの平均のパーセントの変更は88、220、および440mcgのFLOVENT（プロピオン酸塩）の吸入のエーロゾルの適量のために毎日二回結果し、偽薬は12週の試験にわたって示されています。, この試験はまた、有効性の欠如のために所定の基準を使用したため、プラセボ群のより多くの患者が撤回される原因となったため、エンドポイントでの肺機能の結果が含まれる。 フロベント（プロピオン酸フルチカゾン）吸入エアロゾルでは，治療の最初の週までにプラセボと比較して肺機能が有意に改善し，試験期間にわたって改善が維持された。, 差動離脱率を調整したエンドポイント結果の分析は、プラセボ治療と比較して、フロベント（プロピオン酸フルチカゾン）吸入エアロゾルで肺機能が有意に改善することを示した。 肺機能の同じような改善はベースラインで吸い込まれた副腎皮質ホルモンと扱われた患者の他の2つの試験で見られました。

図2., すでに吸入コルチコステロイドを受けている患者を対象とした12週間の臨床試験：AM用量の前にFEV1のベースラインからの平均パーセント変化

慢性経口プレドニゾン療法を必要とする重度の喘息患者96人の臨床試験（平均ベースライン毎日のプレドニゾン用量は10mgであった）において、660および880mcgのフロベント（プロピオン酸フルチカゾン）吸入エアロゾルを評価した。, 両方の用量は、プラセボと比較して経口プレドニゾンから正常に離乳する患者の統計的に有意に大きな割合を可能にした（69％の患者の660mcg一日二回、88％の患者の880mcg一日二回プラセボ患者の3％と比較して）。 経口コルチコステロイド使用の減少に伴い、FLOVENT（プロピオン酸フルチカゾン）吸入エアロゾルで治療された患者は、プラセボ群に比べて肺機能を有意に改善し、ぜん息症状が少なかった。

図3., 慢性経口プレドニゾン療法を必要とする患者における16週間の臨床試験：維持プレドニゾン用量の変化