ナットウキナーゼ

医学的にレビューされたDrugs.com.最後にJul22、2020に更新されました。

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臨床概要

使用

ナットウキナーゼは、線維素溶解剤としての使用を促進されているが、この使用を支持する臨床試験は現在 高血圧においてナットウキナーゼが血圧を低下させるという実質的な証拠はない。 ナットウキナーゼは、長い航空会社のフライトで深部静脈血栓症（DVT）の予防のためにピクノジェノールと一緒に使用されています。,

投薬

安全で効果的な投薬を導くための臨床研究は欠けている。 ナットウキナーゼ100mg（2,000フィブリン単位に相当）は一日3回まで摂取され、いくつかの研究で使用されている。

禁忌

虚血性脳卒中、消化性潰瘍、および凝固障害、ならびに手術前および手術後の患者において、ナットウキナーゼを避ける。

妊娠/授乳期

妊娠および授乳期における安全性および有効性に関する情報が不足している。,

相互作用

ナットウキナーゼは、抗凝固剤および抗血小板剤による出血のリスクを増加させる可能性のある薬理学的効果を有する。 納豆のビタミンK2の高い濃度はワルファリンとの国際的な正常化された比率(INR)を減らすことができます;ビタミンK2が工程の間に取除かれなければこれはまたナットウキナーゼの補足と起こるかもしれません。

有害反応

ナットウキナーゼの効果を評価する小規模な短期試験では、有害反応は報告されていない。, 虚血性脳卒中の病歴を有する患者における急性小脳出血の症例報告に基づいて、出血の理論的リスクがある。 機械的大動脈弁を有する患者において，ワルファリンに対するナットウキナーゼの置換後に血栓症が報告された。 納豆による後期発症アナフィラキシーのまれなケースは、ナットウキナーゼサプリメントに存在する可能性のある発酵プロセスの産物であるポリ（γ-グルタミン酸）に起因するものである。

毒性学

ナットウキナーゼは、エイムズ試験およびメーカー研究における細胞ベースの染色体異常研究において非変異原性であった。, げっ歯類の研究における致死量の中央値（LD50）は1,000mg/kgを超えていた。

Source

ナットウキナーゼは、日本の伝統的な食べ物である納豆に含まれる線維素溶解酵素です。 ゆでた大豆を納豆に変える発酵プロセス中に枯草菌（納豆菌または枯草菌とも呼ばれる）によって生産されます。 同様の線維素溶解酵素は、韓国のchungkook-jang、中国のdouchi、タイのthua nao、インドネシアのtempehなど、他の伝統的な発酵食品に見られます。,1つの、2発酵の技術が粉、丸薬およびカプセルに、単独でまたは他の原料と作り出されるナットウキナーゼの補足を製造するのに使用されています。2,3

歴史

大豆の発酵は、一般的な伝統的なアジアとアフリカの料理の練習です。 納豆は、少なくとも1,000年以上にわたって消費されてきた伝統的な日本の食べ物です。 それは通常、ご飯と一緒に朝食、トースト、または寿司として提供され、アイスクリームの味としても利用できます。 伝統的に、それは心臓病、疲労を和らげるために、そしてantiberiberiの代理店として使用されました。, 1980年代に、血栓溶解特性のための食品物質を調査している研究者は、納豆から酵素ナットウキナーゼを単離した。1、3、4最初の市販ナットウキナーゼ製品は1998年5月に日本で発売されたが、その後世界の多くの地域で栄養補助食品として販売されてきたが、2012年にカナダ保健省は、出血リスク増加の可能性を含む安全性の懸念について、ナットウキナーゼの販売を可能にするために十分に対処されていないと判断した。6新しい食品としてのナットウキナーゼの承認のための欧州連合における申請が提出された。,7ナットウキナーゼは現在、米国食品医薬品局とともに安全（GRAS）状態として一般的に認識されていません。

Chemistry

納豆は、特徴的な匂い（おそらくそのピラジン含有量のため）、粘性のある質感、強く独特の風味を持ち、その一貫性のために”野菜チーズ”として 名前がそれがキナーゼであることを意味するが、nattokinaseは実際に洗濯洗剤で使用されるsubtilisinのそれに類似したアミノ酸順序が付いているアルカリセリンのプロテアーゼです。, それは275アミノ酸を含み、27.7kDaの分子量を有する。2この酵素は、タンパク質のポリペプチドへの切断を触媒し、フィブリンに対する基質特異性が高く、pH6-12.2の範囲で実質的な線維素溶解活性を有するナットウキナーゼのタンパク質溶解活性をフィブリン単位(FU)で測定する。8納豆の50グラムサービングは、ナットウキナーゼの1,500FUを提供します。 この酵素は、50℃までの温度および凍結および解凍を繰り返すことができるが、酸性条件下では不活性である。, 胃酸によるナットウキナーゼの分解を減少させるために，マイクロカプセル化および腸溶コーティング製剤を開発した。2

b.subtilisはまた、納豆発酵プロセス中にビタミンK2（メナキノン-7）、バシロペプチダーゼF（栄養補助食品として市販されている別の線維素溶解酵素）、および他のタンパク質分解酵素を産生および分泌する。9、10ビタミンK2は、製造工程でナットウキナーゼサプリメントから削除することができます。 酵素の生産を最適化し、ビタミンK2を除去し、ナットウキナーゼ製品から特徴的な納豆臭を排除する方法が記載されている。,3, 4, 11, 12, 13, 14, 15

薬物動態

単回投与の研究では、11人の健康なボランティアにおける経口ナットウキナーゼの薬物動態を評価した。16ピーク血清濃度は13.3±2.5時間で2,000FUの投与後に達した。 ナットウキナーゼと代謝産物の両方と反応するポリクローナル抗体を用いた酵素結合免疫吸着アッセイにより血清中にナットウキナーゼが検出されたため，本研究で検出されたナットウキナーゼが生物学的に活性であるかどうかは不明であった。,

用途と薬理学

線維素溶解と血栓溶解

in vitro/animal studies

ナットウキナーゼの線維素溶解作用は、in vitro研究で広く研究されています。 ストレプトキナーゼとは異なり、ナットウキナーゼはプラスミノーゲンに直接作用しない。 酵素はそれによりティッシュのplasminogenの活性化剤の活動を高め、血塊の換散の結果として生じる増加を用いるplasminogenのplasminへの転換を、促進するplasminogenの活性化剤の抑制剤のタイプ1を、裂くようです。 ナットウキナーゼはまた、架橋フィブリンを溶解することによって血栓に直接作用する。, ナットウキナーゼの線維素溶解作用はプラスミンの4倍と伝えられている。 ナットウキナーゼに曝されたヒト全血を用いて、赤血球凝集および低せん断粘度の用量依存的な減少も実証されている。3, 4, 17, 18, 19

ナットウキナーゼはラット腸を横切って吸収された。 ラットの大腿動脈および総頚動脈における血栓および内皮損傷を誘発する動物実験において，ナットウキナーゼの線維素溶解および血栓溶解活性を評価した。, ナットウキナーゼによる栄養補給は内膜肥厚を抑制し，壁膜血栓の溶解を調節し，動脈血流をプラスミンおよびエラスターゼよりも効果的に改善した。 犬では、ナットウキナーゼの経口投与は、投与の5時間以内に主要な脚静脈からの誘導された凝塊を完全に溶解したが、プラセボを受けた犬の凝塊は18時間までの血栓溶解を示さなかった。17、20、21、22、23二つの研究は、カラギーナン注射を用いて炎症誘発性血栓症のラットモデルにおけるナットウキナーゼを評価した。, 最初の研究では、血栓症の前のラットの尾へのナットウキナーゼの注入はおよそ15%尾血栓症の長さを短くしました。24第二の研究では、血栓症の面積は、血栓症後のナットウキナーゼの投与によって減少しました。25このようにナットウキナーゼの影響が血栓形成なります。

臨床データ

限られた臨床試験では、線維素溶解としてのナットウキナーゼの有効性に関する決定的な結果は得られていない。,4、26ある試験では、ナットウキナーゼの毎日摂取が12人の健康な日本人ボランティアの血液学的指標に及ぼす影響を評価し、線維素溶解活性の増強 ユーグロブリン線維素溶解活性の漸進的増加，フィブリン分解生成物の増加，および組織プラスミノーゲン活性化剤の増加を記録した。 すべての被験者のデータは公表されなかった。4,17オープンラベル試験は、健康なボランティアだけでなく、心血管リスク因子を有する患者および透析患者に対する2ヶ月にわたるナットウキナーゼ, 血しょうフィブリノーゲンおよび凝固因子ＶＩＩおよびＶＩＩＩの減少は各群で経時的に観察されたが，群効果は確立されなかった。 サンプルサイズ（N=45）は、研究から確固たる結論を引き出すには小さすぎました。27別の試験では、長時間の飛行中にDVTのリスクのある被験者におけるナットウキナーゼの予防作用を評価した。 ナットウキナーゼは、ピクノジェノールと組み合わせた不特定の用量で、飛行の2時間前および6時間に服用され、静脈系の超音波によって決定される血栓性イベントを減少させることが報告された。, 浮腫スコアも低下し，ピクノジェノールの利尿作用によるものと考えられた。 しかし，ナットウキナーゼの線維素溶解作用に関する結論は，ナットウキナーゼとピクノジェノールの両方を含む製品を評価したため，この研究からは得られなかった。4,28

高血圧

in vitro/animal studies

アンジオテンシン変換酵素（ACE）は、in vitro研究でナットウキナーゼによって阻害された。29ACE阻害は、ナットウキナーゼペプチド断片によって媒介されるように見え、無傷のナットウキナーゼのタンパク質分解活性に関連していなかった。,

高血圧自然発症ラットにおける研究では、無傷のナットウキナーゼおよびナットウキナーゼペプチド断片の降圧作用メカニズムを評価した。30無傷の酵素および断片の両方が血圧を低下させたが、無傷のナットウキナーゼのみが血漿フィブリノーゲンレベルを低下させた。 無傷のナットウキナーゼはレニン-アンギオテンシン系に影響を与えなかった。 ナットウキナーゼペプチド断片は血しょうアンギオテンシンＩＩを減少させたが，レニンやＡＣＥ活性には影響しなかった。, 著者らは，無傷のナットウキナーゼの線維素溶解活性が血液粘度を低下させることによって血圧を低下させることを提案しているが，ナットウキナーゼペプチド断片の機構は不明である。 第二の研究では，γ-アミノ酪酸とナットウキナーゼを含む納豆粉末は高血圧自然発症ラットでは血圧を低下させたが，正常血圧ラットでは血圧を低下させなかった。31カプトプリルは納豆粉よりも血圧を有意に低下させた。,

臨床データ

ナットウキナーゼ（N=86）の降圧効果を評価するために設計された二重盲検無作為化臨床試験では、毎日のナットウキナーゼ投与の8週間で収縮期および拡張期血圧の低下が見つかったが、4週間ではなかった。 この研究では、ベースライン時の平均血圧が約145/95mmhgの高血圧前または軽度の高血圧の患者が登録されました。 血しょうレニン値については矛盾する結果が得られた。,32二重盲検クロスオーバー研究では、高血圧、高脂血症、および2型糖尿病を含む、いわゆる”生活習慣病”患者20人における血圧に対するナットウキナーゼおよびバシロペプチダーゼFの影響を比較した。10この研究では、バシロペプチダーゼFによる治療後に血圧が低下したが、ナットウキナーゼ治療後には低下しなかったことが報告された。 患者はベースライン時に高血圧ではなかったので、これらの結果の臨床的重importanceは不明である。, 降圧効果は、ナットウキナーゼ27の線維素溶解効果を評価する研究または脂質プロファイルに対する効果を評価する別の研究では見出されなかった。33

その他の用途

アミロイドプラーク

in vitro研究では、ナットウキナーゼはアミロイド線維を分解し、アルツハイマー病などのアミロイド関連疾患34ラット研究では、ナットウキナーゼは、アミロイド前駆体タンパク質の影響を減少させるタンパク質であるADAM10の遺伝子の発現を増加させた。,35理論的には、ADAM10活性の増加は、アルツハイマー病の管理において将来の役割を有する可能性がある。

抗血小板活性

Ex vivo研究は、ナットウキナーゼが抗血小板活性を有する可能性があることを示唆している。 ナットウキナーゼはウサギ血小板を用いた研究でコラーゲンおよびトロンビン誘発血小板凝集を阻害した。36ナットウキナーゼが阻害thromboxane A2生産による活性化血小板. 別の研究では、ナットウキナーゼは、血小板凝集を阻害するラット血小板内の環状アデノシン一りん酸を増加させた。,37ヒト血小板では、ナットウキナーゼは、トロンビンによる血小板活性化に応答して血小板内のカルシウム貯蔵の動員を阻害するように見えた。

脂質異常症

高脂血症におけるナットウキナーゼの効果を評価するために設計された二重盲検無作為化臨床試験では、ベースラインからトリグリセリドおよび高密度リポタンパク質の変化が見つかったが、プラセボと比較して差は示されなかった。33ナットウキナーゼの線維素溶解効果を評価する研究では、脂質プロファイルに対する影響は見出されなかった。,27バシロペプチダーゼFとのクロスオーバー比較研究では、ナットウキナーゼによる治療の4週間は、脂質プロファイルに影響を与えなかった。10

硝子体溶解

ウサギで行われた実験では、硝子体内ナットウキナーゼは、コラーゲン線維の加水分解によって後部硝子体剥離を誘導したが、手術の代替としてのヒトにおける臨床応用に関する研究は欠けている。38

投薬

安全で効果的な投薬を導くための臨床研究は欠けている。 ナットウキナーゼ100mg（2,000FUに相当）は一日3回まで摂取され、いくつかの研究で使用されている。,17、27、32

妊娠/授乳

妊娠および授乳における安全性および有効性に関する情報が不足している。

相互作用

in vitroおよび動物試験でナットウキナーゼで観察された抗血栓性、線維素溶解性、および抗血小板活性は、抗凝固剤および抗血小板剤を投与すると出血のリスクを増加させる可能性があるという懸念を提起する。20、25、37ある未発表の研究では、ヘパリンおよび低用量のアスピリンまたはクロピドグレルを受けていた虚血性脳卒中のために入院した12人の患者は、ナットウキナーゼ6,000FU/日を7日間受けた。,7、8ナットウキナーゼの同時投与は、出血時間および凝固時間を増加させ、プロトロンビン時間、トロンボプラスチン時間、およびD-ダイマーレベルを減少させたと伝えられている。 三つの不特定の一時的な有害反応が報告された。 別の未発表の研究では、毎日ナットウキナーゼ1,700FUをワルファリンで治療された30人の患者に26週間与えた。7、8ナットウキナーゼの併用投与はINRsで安定したと伝えられているが、詳細は評価には不十分であった。

ワルファリンで治療された患者は、INRを低下させる可能性があるため、納豆の摂取を避けるべきである。,9、39血清ビタミンK2の実質的かつ持続的な増加は、納豆中のビタミンの高濃度とビタミンK2の長い半減期に起因する。 さらに、摂取された枯草菌は、納豆消費後一週間まで腸内でビタミンK2を産生し続けることができます。 食べる前に納豆を洗って沸騰させると、ビタミンK2血清濃度の持続的な増加を防ぐだけでなく、糞便からの枯草菌の回復を減らすことができます。40ビタミンK2はあるnattokinaseの補足からこの心配を除去するために取除かれる。,

有害反応

有害反応を報告しないナットウキナーゼの効果を評価する臨床試験は、7ヶ月まで少数の患者を登録した。6, 10, 17, 27, 28, 32, 39 4週間の試験では、ナットウキナーゼは、血液学的機能、腎臓機能、および肝機能の検査室試験に実質的な影響を及ぼさなかった。 ヘマトクリット，血小板数および血清コリンエステラーゼのわずかな増加は正常範囲内にとどまった。10

ナットウキナーゼによる出血リスクの増加の可能性は明らかに立証されていない。, 症例報告は、虚血性脳卒中の病歴を有する52歳の女性における急性小脳出血を記載した。 患者は毎日アスピリンを服用していて、毎日400mgでナットウキナーゼを開始したが、彼女の病歴のために因果関係を確立することはできない。41しかし、出血の理論的リスクのために、ナットウキナーゼは、虚血性脳卒中、消化性潰瘍、または凝固障害を有する患者、付随する抗凝固療法を受けている患者、または手術の前または後に服用すべきではない。, 納豆中のビタミンK2が潜在的な出血リスクを相殺する可能性があることを考えると、カナダ保健省は、ナットウキナーゼサプリメントからビタミンK26ナットウキナーゼサプリメントの現在の安全性データは、この懸念に対処していません

症例報告は、抗凝固剤をナットウキナーゼに置き換えることの潜在的な害を示している。 機械的大動脈弁を有する患者は、ナットウキナーゼ100mg/日をワルファリンに置換した後、約一年間弁置換を必要とする血栓症を発症した。,42

納豆は後期発症アナフィラキシーを引き起こすことはめったになく、摂取後4-15時間後に症状が発症する。43、44皮膚試験は、原因として、発酵プロセスの生成物であるポリ（γ-グルタミン酸）を関与させている。 製造工程ではポリ（γ-グルタミン酸）含有量を減らすことができますが、納豆に対する過敏反応の既往がある患者は、ナットウキナーゼサプリメントを避けるべきです。,15

毒性学

ナットウキナーゼの製剤は、5株の細菌を用いたエイムズ試験およびCHL/IU細胞で行われた細胞ベースの染色体異常試験において、非変異原性であることが製造業者によって報告されている。8げっ歯類の研究では、1,000mg/kg/日までの用量を90日まで投与したことは無毒であった。 げっ歯類研究におけるLD50は20,000FU/kg以上（1,000mg/kg以上）であった。

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