CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Lisdexamfetamine is a prodrug of dextroamphetamine. Amphetamines are non-catecholamine sympathomimetic amines with CNS stimulant activity. The exact mode of therapeutic action in ADHD and BED is not known.,
薬力学
アンフェタミンは、シナプス前ニューロンへのノルエピネフリンとドーパミンの再取り込みをブロックし、これらのモノアミンのニューロン外空間への放出を増加させる。 親薬物、lisdexamfetamineはノルエピネフリンおよびドーパミンのreuptakeに責任がある場所に、生体外で結合しません。
薬物動態
リスデキサムフェタミンジメシル酸の経口投与後の薬物動態学的研究は、健康な成人（カプセルおよびチュアブル錠製剤）およびADHD（カプセル製剤）を有する小児（6-12歳）患者において行われている。, After single dose administration of lisdexamfetamine dimesylate, pharmacokinetics of dextroamphetamine was found to be linear between 30 mg and 70 mg in a pediatric study, and between 50 mg and 250 mg in an adult study. Dextroamphetamine pharmacokinetic parameters following administration of lisdexamfetamine dimesylate in adults exhibited low inter-subject (<25%) and intra-subject (<8%) variability. There is no accumulation of lisdexamfetamine and dextroamphetamine at steady state in healthy adults.,
安全性および有効性は、70mgの最大推奨用量を超えて研究されていない。
吸収
カプセル製剤
vyvanseカプセル（30mg、50mg、または70mg）の単回投与経口投与後、絶食条件下でADHDを有する6-12歳の患者において、リスデキサムフェタミンおよびデキストロアンフェタミンのTmaxは、それぞれ約1時間および3.5時間投与後に達した。 体重/用量の正規化されたAUCおよびCmax値は、6-12歳の小児患者において、30mg-70mg VYVANSEカプセルの単回投与後の成人と同じであった。,
カプセル製剤に対する食品効果
食品（高脂肪食またはヨーグルト）もオレンジジュースも、VYVANSEカプセル70mgの単回経口投与後の健康な成人におけるデキストロアンフェタミンの観察されたAUCおよびCmaxに影響を与えない。 食べ物はTmaxを約1時間延長します（絶食状態での3.8時間から高脂肪食後の4.7時間またはヨーグルトでの4.2時間まで）。 8時間の高速の後、溶液中および無傷のカプセルとしてのリスデキサムフェタミンジメシル酸の経口投与に続くデキストロアンフェタミンのAUCは,
チュアブル錠製剤
絶食条件下で健常者における60mg VYVANSEチュアブル錠の単回投与後、リスデキサムフェタミンおよびデキストロアンフェタミンのTmaxは、それぞれ約1時間および4.4時間投与後に達した。 60mg VYVANSEカプセルと比較して、リスデキサムフェタミンへの曝露（CmaxおよびAUC）は約15％低かった。 デキストロアンフェタミンの曝露（CmaxおよびAUCinf）は、VYVANSEチュアブル錠剤とVYVANSEカプセルとの間で類似している。,
錠剤製剤に対する食品効果
60mg VYVANSEチュアブル錠を食品（高脂肪食）とともに投与すると、デキストロアンフェタミンの曝露（CmaxおよびAUCinf）が約5％から7％減少し、平均Tmaxが約1時間（絶食状態で3.9時間から4.9時間）延長される。
排除
変換されていないリスデキサムフェタミンの血漿濃度は低く一時的であり、一般に投与後8時間までに定量できなくなる。, リスデキサムフェタミンの血しょう除去半減期は，ボランティアにおけるリスデキサムフェタミンジメシル酸の研究において，典型的には一時間未満であった。 デキストロアンフェタミンの平均血漿除去半減期は、ジメシル酸リスデキサムフェタミンの経口投与の約12時間後であった。
新陳代謝
Lisdexamfetamineはlisdexamfetamineのdimesylateの経口投与の後で赤血球の加水分解の活動による血のdextroamphetamineそしてlリジンに主に変えられます。, In vitroのデータは赤血球がlisdexamfetamineの新陳代謝のための高い容量があることを示しました;相当な加水分解は低いヘマトクリットのレベル（正常の33%）で起こりまし リスデキサムフェタミンはシトクロムP450酵素によって代謝されない。
排泄
放射性標識リスデキサムフェタミンジメシル酸の70mg用量を6健常者に経口投与した後、経口用量放射能の約96％が尿中に回復し、わずか0.3％が120時間の期間にわたって糞便中に回復した。, 尿中で回収された放射能のうち、用量の42％はアンフェタミン、25％は馬尿酸、2％は無傷のリスデキサムフェタミンに関連していた。
特定の集団
特定の集団におけるデキストロアンフェタミンの曝露を図1にまとめた。
図1:特定の集団*:
*図1は、d-アンフェタミンのCmaxおよびAUCの幾何平均比および90%信頼限界を示しています。 性別の比較は、男性を基準として使用します。 年齢の比較は、参照として55-64歳を使用しています。,
薬物相互作用研究
デキストロアンフェタミンの曝露に対する他の薬物の影響を図2にまとめた。
図2:VYVANSEに対する他の薬物の影響:
他の薬物の曝露に対するVYVANSEの影響を図3にまとめます。,
図3：他の薬物に対するVYVANSEの効果：
動物毒性および/または薬理学
高用量のアンフェタミン（d-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-またはd-d、l-）は、げっ歯類において、不可逆的な神経線維の損傷を含む長期的な神経毒性効果を生じさせることが示されている。 ヒトに対するこれらの知見の意義は不明である。,d以下の試験において：
- 成人における無作為化試験（18-55歳、研究10）
- 成人における二つの短期試験（18-55歳、研究11および12）
- 成人における無作為化離脱試験（18-55歳、研究13）
注意欠陥多動性障害（ADHD）
ADHDを有する6-12歳の患者
二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並列グループ研究（研究1）は、adhdのDsm-iv基準（複合型または過活動衝撃型）を満たした6-12歳（n=290）の子供で実施されました。, 患者は、30mg、50mg、または70mgのVYVANSEまたはプラセボの最終用量を朝に一日一回受け取るために無作為化された。 VYVANSEを受けているすべての患者は、治療の最初の週に30mgで開始された。 50mgおよび70mg用量群に割り当てられた患者は、割り当てられた用量を達成するまで週に20mg滴定した。, 主な有効性の結果は、adhd評価尺度（ADHD-RS）、18項目のアンケートのスコア範囲0-54ポイントの多動/衝動的および不注意なサブスケールの両方を含むADHDのコア症状を測定する調査官の評価におけるベースラインからエンドポイントへの合計スコアの変化であった。 エンドポイントは、有効なスコアが得られた最後の無作為化後治療週（すなわち、1から4週）として定義された。 すべてのVYVANSE用量群は、一次有効性転帰においてプラセボより優れていた。, すべての用量における平均効果は類似していたが、最高用量（70mg/日）は両方の低用量より数値的に優れていた（研究1表7）。 効果は、午前中（約午前10時）、午後（約午後2時）、および夕方（約午後6時）の親の評価（コナーズの親の評価尺度）に基づいて一日を通して維持された。,
二重盲検、プラセボ対照、無作為化、クロスオーバーデザイン、アナログ教室での研究（研究2）は、ADHD（複合型または過活動衝撃型）のDSM-IV基準を満たした6歳から12歳（N=52） Adderall XR®による3週間のオープンラベル用量最optimizationの後、患者は、Adderall XR（10mg、20mg、または30mg）、VYVANSE（30mg、50mg、または70mg）、またはプラセボの最適用量を毎日1週間朝に続けるようにランダムに割り当てられました。 有効性評価は、1、2、3、4で実施した。,Swanson、Kotkin、Agler、M.Flynn、およびPelham Deportment score（SKAMP-DS）を使用した投与後5、6、8、10、および12時間、教室の混乱につながるdeportmentの問題を測定する4点のスコアを持つSKAMPのサブスケール（SKAMP-DS）。 彼らはプラセボを受けたときに患者と比較してVYVANSEを受けたときに8評価全体のSKAMP-DS上の研究者評価の平均に基づいて、患者の行動に有意な差が観察されました（研究2表7）。, 薬物効果は、投与後2時間から12時間までの統計的有意性に達したが、1時間で有意ではなかった。
第二の二重盲検、プラセボ対照、無作為化、クロスオーバーデザイン、アナログ教室の研究（研究3）は、ADHD（複合型または過活動衝撃型のいずれか）のDSM-IV基準を満たした6-12歳（n=129）の子供において行われた。 VYVANSEによる4週間のオープンラベル用量最optimization（30mg、50mg、70mg）の後、患者は、各治療1週間朝に一日一回vyvanseまたはプラセボの最適化された用量を継続するためにランダムに割り当てられた。, で実施されたすべての7つの評価にわたってSKAMP-Deportmentスコアに関する研究者の評価の平均に基づいて、患者の行動における有意な差1.5, 2.5, 5.0, 7.5, 10.0, 12.0, そして13.0時間投与後、彼らはプラセボを受けたときの患者と比較してVYVANSEを受けたときの患者の間で観察された（研究3表7、図4）。
ADHDを有する13歳から17歳の患者
ADHDのDSM-IV基準を満たした13歳から17歳の青年（N=314）を対象に、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並行群研究（研究4）を行った。, この研究では、患者は1：1：1：1vyvanse（30mg/日、50mg/日または70mg/日）またはプラセボの毎日の朝の用量に対する比で無作為化された。 VYVANSEを受けているすべての患者は、治療の最初の週に30mgで開始された。 50mgおよび70mg用量群に割り当てられた患者は、割り当てられた用量を達成するまで週に20mg滴定した。 主な有効性アウトカムは、ADHD評価尺度（ADHD-RS）における研究者評価におけるベースラインからエンドポイントまでの合計スコアの変化であった。, エンドポイントは、有効なスコアが得られた最後の無作為化後治療週（すなわち、1から4週）として定義された。 すべてのVYVANSE用量群は、一次有効性転帰においてプラセボよりも優れていた（表4の研究7）。
6歳から17歳の患者：ADHDにおける短期治療
ADHDのDSM-IV基準を満たした6歳から17歳（n=336）の小児および青年を対象に、二重盲検、無作為化、プラセボおよび能動対照並列群、用量最適化研究（研究5）を行った。, この八週間の研究では、患者はVYVANSE（30、50または70mg/日）、アクティブコントロール、またはプラセボ（1：1：1）の毎日の朝の用量に無作為化されました。 この研究は、スクリーニングおよびウォッシュアウト期間（最大42日）、7週間の二重盲検評価期間（4週間の用量最適化期間、3週間の用量維持期間からなる）、および1週間のウォッシュアウトおよびフォローアップ期間で構成されていた。 用量最適化期間中、被験体を忍容性および研究者の判断に基づいて最適な用量に達するまで滴定した。, VYVANSEはプラセボよりも有意に大きな有効性を示した。 ADHD-RS-IVの合計スコアにおけるベースラインからのプラセボ調整平均減少は18.6であった。 VYVANSEの被験者はまた、プラセボの被験者と比較して臨床グローバル印象改善（CGI-I）評価尺度でより大きな改善を示した（研究5表7）。,
6歳から17歳の患者：ADHDにおける維持治療有効性維持研究（研究6）-ADHDの診断を満たした6歳から17歳（N=276）の小児および青年を対象に、二重盲検、プラセボ対照、無作為化離脱研究を行った（DSM-IV基準）。 合計276人の患者が研究に登録され、236人の患者が研究5に参加し、40人の被験者が直接登録された。 被験者は、無作為化撤退期間に入るために評価される前に、少なくとも26週間、オープンラベルVYVANSEで治療された。, 対象となる患者は、CGI-S<3およびADHD-RS≥22の合計スコアによって定義される治療応答を示さなければならなかった。 オープンラベル治療期間の終わりに2週間治療の応答を維持した患者は、二重盲検期に同じ用量のVYVANSE（N=78）で進行中の治療に無作為化されるか、またはプラセボ（N=79）に切り替えられる資格があった。 患者は6週間の二重盲検段階の間に再発（治療失敗）のために観察された。 治療障害の有意に低い割合はVYVANSE被験者（間で発生した15。,無作為化離脱期間のエンドポイントでは、プラセボ（8％）と比較した（67.5％）。 エンドポイント測定は、有効なＡＤＨＤ-ＲＳ合計スコアおよびＣＧＩ-Ｓが観察された最後の無作為化後治療週として定義された。 治療の失敗は、ADHD-RS合計スコアの≥50％の増加（悪化）と二重盲検無作為化撤退相へのエントリ時のスコアと比較してCGI-Sスコアの≥2ポイントの増加と, 無作為化された離脱期間から撤退し、最後の治療訪問時に有効性データを提供しなかった被験者は、治療失敗として分類された（研究6、図5）。
成人：ADHDにおける短期治療
二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並行群研究（研究7）は、ADHDのDSM-IV基準を満たした18-55歳（N=420）の成人を対象に行われた。 この研究では、患者は、治療の四週間の合計のためのVYVANSEまたはプラセボの30mg、50mg、または70mgの最終用量を受け取るために無作為化されました。, VYVANSEを受けているすべての患者は、治療の最初の週に30mgで開始された。 50mgおよび70mg用量群に割り当てられた患者は、割り当てられた用量を達成するまで週に20mg滴定した。 主な有効性アウトカムは、ADHD評価尺度（ADHD-RS）における研究者評価におけるベースラインからエンドポイントまでの合計スコアの変化であった。 エンドポイントは、有効なスコアが得られた最後の無作為化後治療週（すなわち、1から4週）として定義された。 すべてのVYVANSE用量群は、一次有効性転帰においてプラセボよりも優れていた（表7の研究7）。, 第二の研究は、ADHDのDSM-IV-TR基準を満たしたvyvanseのマルチセンター、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー、修正されたアナログ教室の研究（研究8）142成人18-55 VYVANSEを用いた4週間のオープンラベル、用量最適化段階（朝は30mg/日、50mg/日、または70mg/日）があった。 その後、患者は1）VYVANSE（最適化された用量）に続いてプラセボ、それぞれ一週間、または2）プラセボに続いてVYVANSE、それぞれ一週間のいずれかにランダム化された。, 有効性の評価は、Adhdの注意を測定するスキル調整された数学テストであるPermanent Product Measure of Performance（PERMP）を使用して、毎週末に行われました。 PERMPの合計スコアは、試行された数学問題の数と正しく答えられた数学問題の数の合計から得られます。 VYVANSE治療は、プラセボと比較して、ある評価日にわたる平均PERMP合計スコアによって測定されるように、すべての投与後の時点にわたって注意の統計的に有意な改善をもたらしただけでなく、測定された各時点で。, PERMPの査定は前線量（-0.5時間）でおよびで管理されました2, 4, 8, 10, 12, 投与後14時間および投与後8時間（表7の研究、図6）。
成人：ADHDにおける維持治療
二重盲検、プラセボ対照、無作為化離脱デザイン研究（研究9）は、ADHDの文書化された診断を有するか、ADHDのDSM-IV基準を満たした18-55歳（N=123）, 試験参加時に、患者はVYVANSEによる治療の文書化を最低6ヶ月間持っていなければならず、臨床グローバル印象の重症度（CGI-S）≥3およびADHD-RSの合計スコア<22によって定義される治療応答を実証しなければならなかった。 ADHD-RS合計スコアは、ADHDのコア症状の尺度です。 CGI-Sスコアは、患者の現在の疾患状態に対する臨床医の印象を評価し、1（全く病気ではない）から7（非常に病気である）の範囲である。, オープンラベル治療期の3週目（N=116）で治療応答を維持した患者は、二重盲検期に同じ用量のVYVANSE（N=56）で進行中の治療に無作為化されるか、またはプラセボ（N=60）に切り替えられる資格があった。 患者は、6週間の二重盲検期に再発（治療失敗）のために観察された。 有効性エンドポイントは、二重盲検期における治療不全患者の割合であった。, 治療の失敗は、ADHD-RSの合計スコアで50％以上の増加（悪化）と、二重盲検段階に入るときのスコアと比較してCGI-Sスコアで2点以上の増加と定義されました。 VYVANSEで治療された患者に対する有効性の維持は、二重盲検期のエンドポイントでプラセボを投与された患者（9％）と比較して、治療不全患者（75％）の割合が有意に低いことによって実証された（研究9、図7）。,eはより重篤な症状を示す
図5：カプラン-マイヤー小児および青年年齢6-17の治療不全患者の推定割合（研究6）
図6：LS平均（SE）PERMP二重盲検治療後のAdhdを有する18歳から55歳の成人の治療および時点による合計スコア（研究8）
permpスケールで高いスコアは、,
図7：カプラン-マイヤー Adhdの成人における再発を有する被験者の推定割合（研究9）
どんちゃん騒ぎ摂食障害（ベッド）
aフェーズ2研究では、少なくとも中等度から重度のベッドを有する成人におけるどんちゃん騒ぎ日/週の数を減らすことにおけるプラセボと比較してvyvanse30、50および70Mg/日の有効性を評価しました。, この無作為化、二重盲検、平行群、プラセボ対照、強制用量滴定試験（研究10）は、11週間の二重盲検治療期間（強制用量滴定の3週間、その後の用量維持の8週） VYVANSE30mg/日は、主要エンドポイントのプラセボと統計的に異ならなかった。 プライマリエンドポイントでは、50および70mg/日の用量がプラセボより統計的に優れていた。, ベッドの治療におけるVYVANSEの有効性は、中等度から重度のベッドを有する12週間無作為化、二重盲検、マルチセンター、パラレルグループ、プラセボ対照、用量最適化研究（研究11および研究12）18-55歳の成人（研究11：N=374、研究12：N=350）において実証された。 ベッドのＤＳＭ-ＩＶ基準を用いてベッドの診断を確認した。 ベッドの重症度は、ベースライン訪問の前に少なくとも3週間毎週どんちゃん騒ぎ日を有することに基づいて決定された2週間及びベースライン訪問で≥4の臨床グローバル印象の重症度(CGI-S)スコアを有することに。, どちらの研究でも、どんちゃん騒ぎの日は、被験者の毎日のどんちゃん騒ぎ日記から決定されるように、少なくとも1つのどんちゃん騒ぎのエピソード
両方の12週間の研究は、4週間の用量最適化期間と8週間の用量維持期間で構成されていました。 用量最optimizationの間、VYVANSEに割り当てられた被験者は、30mg/日の滴定用量で治療を開始し、治療の1週間後に、その後50mg/日に滴定した。 70mg/日への追加の増加は、忍容性および臨床的に示されたように行われた。, 用量最適化期間に続いて、被験者は、用量維持期間の間、最適化された用量を継続した。
二つの研究の主要な有効性アウトカムは、週あたりのどんちゃん騒ぎ日数中の第12週のベースラインからの変化として定義されました。 ベースラインは、ベースライン訪問の前の14日間の週あたりのどんちゃん騒ぎの日の数の週平均として定義されます。 VYVANSEに関する両方の研究からの被験者は、週12で週あたりのどんちゃん騒ぎ日の平均数でベースラインから統計的に有意に大きな減少を有していた。, さらに、VYVANSEの被験者は、CGI-I評価尺度で改善された被験者の割合が高く、4週間のどんちゃん騒ぎ停止を有する被験者の割合が高く、どんちゃん騒ぎ食べ（Y-BOCS-BE）合計スコアのために修正されたイェール-ブラウン強迫性尺度（Y-BOCS-BE）の合計スコアがより大きく減少した主要な二次転帰にわたってプラセボと比較してより大きな改善を示した。,
表8：ベッドにおける一次有効性結果の概要
二重盲検、プラセボ対照、無作為化離脱デザイン研究（研究13）は、中等度から重度のベッドを有する18歳から55歳（N=267）の成人におけるVYVANSEとプラセボとの間の再発までの時間に基づいて有効性の維持を評価するために行われた。 この長期研究では、前の12週間のオープンラベル治療期にVYVANSEに反応した患者を、再発のための観察の最大26週間のVYVANSEまたはプラセボの継続に無作為化, オープンラベルフェーズにおける応答は、1週間のオープンラベルフェーズの終わりに最後の訪問の前に連続した週のための毎週のどんちゃん騒ぎ日として定義され、12週間のオープンラベルフェーズの終わりに、同じ訪問で2以下のCGI-Sスコアとして定義された。 二重盲検期の再発は、訪問前に2週間連続して14日間毎週どんちゃん騒ぎの日を有し、無作為化撤退ベースラインと比較して2ポイント以上のCGI-Sスコアの増加を有すると定義された。, オープンラベルの期間の間に最初の応答があり、それから26週の二重盲検の無作為化撤退段階の間にVYVANSEで続けられた患者のための効力の維持はVYVANSEが再発する時間によって測定されるように偽薬より優秀であることと示されました。,
図8：ベッドを持つ成人における再発を有する被験者のカプラン-マイヤー推定割合（研究13）
年齢に基づく人口サブグループの検査（65歳以上の患者はなかった）、性別、性別、そして、人種は、ベッドの治療における差動応答性の明確な証拠を明らかにしなかった。
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