医薬品開発における内因性および外因性要因

個別化医療（精密医学とも呼ばれる）は、今日の最も大きな医薬品開発の流行語の一つである。 それは確かに想像力をかき立てます–いつか私たちが薬物レジメンが個人自身の生物学に絶妙に合わせられた世界に住むかもしれないという考 一部のがん、感染症、遺伝性疾患については、すでにこのビジョンを実現しています。 他の多くの病気については、個別化医療の目標を達成することは、将来に何年もかかる可能性があります。,

個別化医療の中核には、すべての薬がすべての人に同じ用量で働くわけではないという基本的な認識があります。 しかし、なぜ？ この記事では、私たちの体が私たちが取る薬をどのように処理するか、治療にどれだけうまく反応するか、そして副作用があるかどうかに劇的に影響,

内因性因子

内因性因子には、個人の遺伝的、生理学的、および病理学的特徴が含まれる。 内因性因子は、ファーマコゲノミクス、ファーマコゲノミクス、および個別化医療の成長分野の中心である。

遺伝的内因性は、人のDNAにハードコードされ、生物学的な性別、人種、および民族性を含む。 遺伝的多型（すなわち, また、個体間のＤＮＡ配列の違い）もこのグループに含まれ、特定の疾患および薬物タイプに対する重要な考慮事項となり得る。 さらに、異なる治療を必要とし得る疾患自体（例えば、腫瘍、感染症）には遺伝的相違が存在し得る。

遺伝的内因性因子とは対照的に、生理学的および病理学的内因性因子はDNAによって決定されるのではなく、環境的に駆動されない薬物応答の違いにつながる個人レベルの特性である。 これらの要因は人の年齢、器官機能を含んでいます（例えば,、肝臓、腎臓、心臓血管）、および共病的疾患。

最後に、内因性因子には、身長、体重、および受容体感受性など、遺伝学およびヒトの生理学/病理の両方によって影響され得る特性も含まれる。

外因性要因

内因性要因は個人の中から行動しますが、外因性要因は外部から影響を与えます（すなわち、環境、文化、またはライフスタイルに関 外因性要因は、人の健康にかなりの影響を与えることができ、医療の意思決定に影響を与えることができます。, カテゴリーとしての外因性要因はかなり広いことがありますが、医薬品開発者は、食事、併用薬物使用、喫煙習慣を含むサブセットに最も関心がある傾向

いくつかの食品は、患者の安全性および/または薬物有効性に影響を与える可能性のある方法で特定の薬物の薬物動態（PK）を変える可能性があるため、食品と薬物との相互作用は、いくつかのタイプの薬物にとって重要な関心事である。 グレープフルーツジュースは、薬物PKに影響を与える可能性のある食品のよく知られた例です。,さらに、患者は複数の疾患に罹患することが多いため、複数の疾患を治療するために併用薬を服用している可能性があります。

これは、薬物暴露、安全性、および有効性への影響を含む潜在的な薬物-薬物相互作用のために重要である。 これは処方薬にだけでなく、患者が店頭薬（OTC）を服用している場合にも適用されます（例えば、風邪のために抗ヒスタミン薬を服用すると、薬物代謝を阻害する可能性があります）。

喫煙は、薬物のPKおよび/または薬力学（PD）に影響を与えることがあります。, 例えば、タバコの煙中のいくつかの化合物は、薬物代謝酵素の強力な誘導因子であり、したがって、特定の薬物（カフェインを含む）の代謝を増加させる 喫煙できるもの影響がどの医薬品事業増加の安全性にリスクの

内因性および外因性因子に対する薬物の感受性の予測

内因性および外因性因子は、特定の薬物および疾患に対する安全性および/または効 だから、あなたの薬が影響を受ける可能性があるかどうかを予測する方法はありますか？,

国際調和評議会（ICH）E5ガイドラインは、薬物が内因性および外因性因子の影響に敏感である可能性を高める多くの特性を要約している。,

• 非線形PK
• 急なPD曲線（有効性と安全性）
• 狭い治療範囲
• 特に単一経路を介した高い代謝
• 既知の遺伝的多型を有する酵素による代謝
• プロドラッグとしての投与
• バイオアベイラビリティの高い被験者間の変化
• 低いバイオアベイラビリティ
• 複数の併用薬li>

薬物動態、薬力学、および暴露応答の考慮事項

任意の薬物について最も触知できる情報は、患者が治療にどのように反応するかである。, この両方が含まれ、望ましいと望ましくない影響する薬剤があります。 患者が様々な薬物投与量にどのように反応するかは、PKおよび特定の薬物に対する曝露-応答関係において捉えられる。 曝露応答は、安全性および有効性のエンドポイントを含む、薬物用量/濃度と応答との関係を調べる。

ほとんどの薬物について、薬物投与後の薬物曝露には、内因性因子および外因性因子に関連し得る著しい個人間変動がある。 これには、観測された最大濃度の変動だけでなく、（すなわち, また、時間にわたる薬物への曝露（すなわち、濃度対時間曲線下の面積またはAUC）も含まれる。 これは同じ投薬の養生法が人口内の多数の人々に与えられるとき、他が高い濃度があるかもしれ、不利なでき事を持って本当らしい間、一部に低い集中があり、答えてがより少なく本当らしいかもしれないことを意味します。ＰＫと同様に、血液中の濃度とＰＤ応答（すなわち、薬物によって引き起こされる生理学的変化）との間の関係は、ある個体（または集団）ごとに異なり得る。, PD効果は、一般的に内因性および外因性の両方の要因によって影響を受ける。 したがって、患者のグループで濃度が類似していても、患者の受容体の違いまたは受容体における薬物間の相互作用のために、安全性および有効性が異

薬物曝露と反応の違いは、薬物の安全性と有効性に深刻な影響を与える可能性があるため、PK/PDの変動の原因を理解し、投薬勧告を行う際にこの, 集団PKおよびPK/PDモデリングおよびシミュレーションは、この変動性およびそれが臨床実practiceにとって何を意味するかを理解するための最も広く受け これらの活動を開始前のフェーズ1のときの更新を通して薬剤を開発。

初期の医薬品開発では、包含/除外基準はより厳密であるが、フェーズ3では包含/除外基準はより緩い傾向がある。, この緩みは、被験者間の変動を増加させる傾向があり、薬物のPKおよび曝露-応答関係に対する内因性および外因性因子の影響を評価することができる豊富なデータセットを提供する。 この情報は、薬剤開発者が、用量が異なる患者亜集団において適切であるかどうかを理解するのに役立ち得る。

研究デザインの考慮事項

医薬品開発プログラムがよりグローバルになるにつれて、内因性および外因性の民族的要因に起因する薬物曝露および応答の変動に注意深く考慮する必要があります。, これは、スポンサーが多地域臨床試験（MRCT）を計画しているかどうか、または複数の国または重要な民族の異質性がある単一の国（例えば、米国）でマーケティング承認のために提出したいかどうかにかかわらず当てはまります。,用量反応研究の範囲

結論

すべての人が同じ用量で同じ有効性および忍容性を持つ同じ用量で同じ薬剤に応答するわけではない。, 内因性および外因性因子は、個人間および集団レベルの変動の根源にあり、PK、PD、および曝露-応答関係に著しい影響を及ぼす可能性がある。 この可変性のために、特に薬剤の特性がこれらの影響をより本当らしくさせるとき、注意深い考察は内因性および外因性要因の潜在的な影響に与えられるべきです。 特定の亜集団については、患者の安全性および適切な治療応答を確保するために、投薬量調整を行うか、または代替療法を検討することさえ必要であ,

Nuventraは、お客様がさまざまな医薬品および治療分野にわたって効果的な医薬品開発戦略を作成するのを支援する長年の経験を持っています。 Nuventraは、この経験とコンサルタントの深い主題の専門知識を活用して、各開発プログラムのニーズに合わせたアドバイスをお客様に提供します。 この専門知識には、人口PK、PK/PD、モデリングとシミュレーション、研究デザイン、規制業務、および他の多くが含まれます。,

Nuventraが製品に対する内因性および外因性要因の影響、および継続的な開発および規制当局の承認への影響を理解するのに役立つ方法については、今

お問い合わせ

主要な参考文献とさらなる読書

1. ICH調和した三者ガイドライン。 薬物登録をサポートするための用量反応情報E4。 1994.

外国の臨床データの受容性における民族的要因E5（R1）。 1998.

3. 業界のためのFDAガイダンス。, E5-外国の臨床データの受容性における民族的要因-質問と回答。 2006.
4. 業界およびFDAスタッフのためのFDAガイダンス。 臨床試験における人種および民族データの収集産業および食品医薬品局のスタッフのためのガイダンス。 2016.

多地域臨床試験の計画および設計のための一般原則。 2017.