PMLとは何ですか？
Mellen Centerでは、JCウイルス（JCV）陽性の多発性硬化症（MS）患者およびPMLのリスクを高めることが知られている疾患修飾療法、特にナタリズマブにおいてPML 進行性多巣性白質脳症（PML）は、JCウイルス（JCV）によって引き起こされるまれではあるが重篤な脳感染症である。, 一般集団の少なくとも50％がJCVに曝されていると推定されているが、免疫担当者では感染は一般に無症候性である。1、2しかし、特定の多発性硬化症修飾療法（DMT）を服用しているものを含む免疫不全の患者では、JCVは、変異し、脳、特にオリゴデンドログリア細胞に感染し、PMLをもたらすことができます。 JCVの他の可能性のある中枢神経系の症状には、小脳granule粒細胞ニューロンパチー、脳症、および髄膜炎が含まれる。3,4
MS患者の世話をする臨床医はいつPMLを疑うべきですか？,
PMLは、PMLのリスクを高めることが知られている免疫抑制薬の設定において、MRIまたは亜急性（数週間または数ヶ月にわたって進化する）の新しい特 PMLは、ナタリズマブを服用している間にmsの非定型MS病変またはその他の典型的な新しい病変を発症する患者に考慮されるべきである。, PMLの臨床症状は患者間で大きく異なり、衰弱、感覚異常、認知または行動の変化、歩行機能障害、音声/言語障害、視野欠損、または発作を含むことがある。 しかし、PMLはMRIで新しい病変を有する臨床提示の数ヶ月前に無症候性である可能性があるため、PMLの疑いがある場合は、患者はMRIを介して注意深くモニタリングされ、JCV PCRのために腰椎穿刺を受けるべきである。,
抗JCV抗体陽性
PMLが疑われる場合、臨床医は疑いのレベルに応じて、さらなる評価を保留してDMTを保持する必要があります。 新しい皮質下病変が発症した場合、臨床医は1ヶ月で脳MRIを繰り返すことがありますが、JCV PCRの腰椎穿刺によるさらなる即時の評価は、患者のJCV抗体状態および病歴に応じて合理的です。 血清JCV抗体検査はPMLのリスクを評価するのに役立ちますが、PMLの存在または不在を示すものではありません。
PMLはどのように診断されますか？,
PMLの診断は、pmlの診断を確立する単一の検査がないため、画像、臨床、および実験室のエビデンスの統合に依存する（表1）。2
脳MRIは、最も一般的に、皮質下および皮質横の白質を含む一つ以上のT2/FLAIR高インテンスおよびT1低インテンス病変を示す（図1）。 MS疾患修飾療法関連PML患者の半数までは、ガドリニウム投与によってかすかなrim増強を示すので、これはPML診断時には珍しいことではない。2つは、6つのPMLの損害multifocalまたはunifocalである場合もあります。, Ｍｒｉ所見の動的性質は診断に寄与することができるが，ＭＲＩ症状が連続画像化で数週間から数ヶ月にわたって安定している場合，ＰＭＬは可能性が低くなるためである。 PMLおよびウイルスに対する炎症反応の両方がMR画像に動的な変化をもたらすが、静的所見はこの疾患と矛盾する。
図1-Pmlの典型的なMRI所見
CSF検査はPMLの評価に不可欠な要素ですが、CSF JCV PCR検査法は感度が可変です。, Cleveland Clinic Laboratory JCV PCRは、CSFの10コピー/マイクロリットルの検出の下限を報告するMayo Clinicへの送信テストです。7別の超高感度マルチプレックスJCV PCRは、国立衛生研究所を介して入手可能である。8PMLが強く疑われ、Mayo Clinic CSF JCV PCRが陰性である場合は、凍結サンプルを必要とするNIHで超高感度PCRのために腰椎穿刺を繰り返すべきである。 Cleveland Clinic labは通常、受領時にCSFを凍結させないため、具体的な指示が必要です（付録を参照）。,
診断は一般的に病歴、MRI、およびCSF分析によって確立することができるが、PMLの診断が確認されていない場合に脳生検が得られることがある。 バイオプシー前に進行のレートが代わりとなる診断を見つけるための努力のすぐにティッシュをサンプリングする必要性を提案しなければCSFの見本抽 PMLを確認する脳組織の病理組織学的検査は、特徴的な脱髄、奇妙なアストロサイト、およびpmlで見られるオリゴデンドログリア核封入体を示すでしょ, これらの所見は、特定の病理組織学または分子解析で確認されるべきである。 ＪＣＶに対する組織ＰＣＲも生検標本において行い，脳病変とＪＣウイルスとの関連を支持する。,involving the subcortical and juxtacortical white matter, some may exhibit faint rim enhancement
Atypical MS lesions or even typical lesions for MS while on natalizumab
Tissue PCR for JCV positive
What are mimics of PML that should be considered in this evaluation?,
pmlが疑われる患者を評価する過程で、考慮すべき他の病因には、後可逆性脳症症候群（PRES）、CNS血管炎、VZV白質脳炎、新生物（転移、神経膠腫、およびリンパ腫）、HSV脳炎（特に発作および側頭葉病変の設定における）、自己免疫性脳炎、および多発性硬化症の再発が含まれる。2
ナタリズマブ関連PMLの適切な治療法は何ですか？
ナタリズマブは直ちに中止されるべきであり、患者は緊急血漿交換のために入院するべきである。, 血漿交換はナタリズマブのクリアランスを促進し、血液脳関門を横切る白血球移動の回復を促進する。9ナタリズマブレベルがCNSへのリンパ球遊走を可能にするのに十分に低下することを確実にするために、隔日に行われる1.5ボリューム交換のコース 現代のアフェレーシス管理は、通常、より少ないボリュームの交換（すなわち1ボリューム）を使用し、より多くの交換を必要と これらの議定書の相違は実験室の薬と論議されるべきです。, JCV感染の他のCNS症状（小脳granule粒細胞ニューロンパチー、髄膜炎、脳炎）も同様に治療すべきである。3、4しかし、長期転帰に対する血漿交換の影響はやや不明である。10-12
他のMS Dmtの設定におけるPMLの適切な治療は何ですか？
PMLのまれな症例は、ナタリズマブの使用とは無関係に、またその後の両方で、他のMS Dmtの使用によって報告されている。, モノクローナル抗体関連PML（リツキシマブまたはオクレリズマブを含む）の設定では、薬物投与後2ヶ月以内にPMLが診断された場合、血漿交換を考慮すべきであるが、薬物クリアランスの促進を支持する証拠はナタリズマブほど強くない。 他のMS Dmt（フィンゴリモドおよびフマル酸ジメチルを含む）に関連するPMLについては、免疫抑制剤の即時中止が推奨される。 PMLがteriflunomideの設定で診断されれば、加速された薬剤の整理の議定書（例えば、活動化した木炭管理）は制定されるべきです。, PMLの治療におけるIVIgまたはGM-CSFの使用を支持する現在の証拠はない。 しかしながら、PMLの抗CD20関連症例では、患者がIgGのレベルが低い場合、IVIg投与を検討することができる。 この管理戦略は、JCV感染の他のCNS症状にも適用されます。
PMLの管理における他の薬物（mirtazapine、maraviroc、およびmefloquine）の使用を支持する証拠は何ですか？
いくつかの薬は、ミルタザピンとメフロキンを含むJCV複製と細胞エントリに対するin vitro効果を実証しています。, しかし、それらの臨床的有効性の証拠は限られている。13、14Maraviroc、CCR5ケモカイン受容体アンタゴニストは、PML関連アイリスを減少させるために仮説されており、以下でさらに議論されています。これらの薬の15、ミルタザピンは、特にナタリズマブ関連PMLで、最も有望であると思われます。16その潜在的な生存利益と傾眠以外の副作用の可能性が低いことを考えると、ミルタザピン30-45mgの開始を推奨し、最大投与量は毎日60mgである（表2）。, 潜在的な向精神性副作用のために、現時点ではメフロキンの日常的な使用は推奨されません。,iv id=”291b65a558″>
*免疫再構成炎症症候群
虹彩とは何であり、なぜ私たちはそれを心配していますか？,
免疫再構成はPMLの管理に望まれ、より良い結果をもたらすが、免疫再構成炎症症候群（IRIS）は、治療すべき脳における急性および時には劇症性炎症14虹彩は通常、免疫抑制の撤退後に続き、CNSにおける新たに認識されたJCV感染に反応する患者の免疫応答に関連する臨床的悪化を引き起こす。 重度の虹彩は、一般に、臨床的および放射線写真的悪化の両方を特徴とする。,
メレンセンターアプローチ：PML診断&管理
脳MRIは、炎症反応からの血液脳関門の破壊によるPML病変の部位でガドリニウム増強を示すことがある。 虹彩で見られる炎症活性の程度の増加は、予後不良を示し、したがって治療を保証する。11、14具体的には、JCV感染オリゴデンドログリアに対する免疫応答は、感染していないオリゴデンドログリアを傷つけると仮定されている。, また、早期MS疾患活性をPML後の数ヶ月の可能性と考えることも重要ですが、診断から6ヶ月以内にMRIの変化はpmlおよび/または虹彩に関連している
PML関連の虹彩の治療法は何ですか？
一般的に、虹彩は、免疫応答を抑制するために静脈内メチルプレドニゾロンで管理され、したがって、その潜在的に危険な脳の炎症を抑制する。 ＪＣＶ感染の制御のための免疫再構成の必要性を考えると、ＪＣＶ感染に対する免疫応答と中等度の虹彩に対する免疫抑制とのバランスは困難であり得る。,14PML患者が虹彩の臨床症状を発症し、MRIで炎症が確認された場合（すなわち、T2高インテンシティの増加、通常はガドリニウム増強を伴う）、IVメチルプレドニゾロンを投与すべきである（1g IVを毎日3日間投与すべきである）。 治療への応答に従うために定期的な臨床およびMRI再評価を行うべきであり、IVメチルプレドニゾロンは、虹彩の臨床症状のために必要に応じて4週ごとに繰り返すことができる。 臨床的悪化のない単離されたMRI変化は、必ずしも管理の変化を保証するものではない。,
Maraviroc、CCR5ケモカイン受容体アンタゴニストは、中枢神経系へのCCR5陽性リンパ球の動員を減少させることにより、虹彩の重症度を軽減するために仮14、15maravirocの臨床有効性は確立されていませんが、潜在的な利益を示唆する症例報告があります。17、18潜在的な副作用はhepatotoxicity、伝染および厳しい場合もある皮のhypersensitivity反作用を含んでいます。 私達はpmlの診断の時にmaraviroc、300mgを一日二回始めることを推薦します。
PMLの一般的な合併症は何ですか？,
うつ病は、PMLを発症する患者によく見られ、抗うつ薬および心理療法で治療すべきである。 Mirtazapineの潜在的な抗ウイルス性の利点を与えられて、これは頻繁に不況の第一線の処置として考慮されます。 発作は時折見られるが、特に前頭葉または側頭葉から生じる場合は微妙である可能性がある。 何人かの臨床医がantiepileptic仲介を予防的に利用するが、私達はこのアプローチに対して一般に助言し、確認された捕捉が起こった後だけantiepileptic薬物を始めます。,
MS療法に続発するPMLの予後はどのようなものですか？
患者が最初のPML感染およびその後の虹彩を克服できれば、長期予後は可変であるが良好であり得る。 一般に、残存神経学的欠損が一般的である。 ナタリズマブ関連PML患者では、生存率は全体の約75%と推定されている。19日、20の要因により予後を含む若い年齢での診断-下前-PMLいます。 適切な管理による無症候性ＰＭＬの早期認識および診断はまた、より良い予後を示す。,19しかし、臨床的安定性は、典型的には、PMLの診断が行われてから3-6ヶ月かかる。20
付録:NIH JCV PCRテストのためのラボ手順
臨床医がNIHで超高感度JCV PCRのためのCSFサンプルを送信したい場合は、いくつかの追加の手順を講じなければならない。
- クリーブランドクリニックラボは、受領時にCSFの少なくとも1MLアリコートを凍結し、輸送のために凍結しなければならないことを指示する必要がある。
- 臨床医は、余分なチューブを注文する必要があり、コメントセクションに記載されている情報は、コメントセクションに記載されている必要がある。スマートフォン”を搭載している。,nihjcv、”これはすべてのメレンセンターの医師が利用できるはずです。 このSmartPhaseを含むすべての必要な情報の試験サンプルの取扱い、輸送ください。
- NIHのための特定のフォームは、患者の病歴および送られるサンプルに関して記入されなければならず、サンプルと一緒にCleveland Clinic labに送られるべきで このフォームは、”S:\NEURO\PUBLIC\Mellen サンプルのための詳しい船積みの指示と共にNIH形態のJCVのテスト”。,
謝辞：
このMellenアプローチの開発に関わってくれたセントルイスのワシントン大学のDavid Clifford博士に感謝します。
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