高血圧および糖尿病

米国および世界中の両方で、過去40年間にわたって糖尿病の有病率が増加している。 2000年の糖尿病の世界的な有病率は約2.8％であり、4.4によって2030％に成長すると推定されている。 これは、171の2000万人から350の2030万人をはるかに超える糖尿病の予測される上昇につながります。 1糖尿病の流行は、糖尿病の素因となる子供の肥満の有病率が高まっているため、引き続き上昇するでしょう。,2糖尿病性人の高血圧の高められた流行のためのかなりの証拠があります。3 12,550人の成人を含む大規模な前向きコホート研究では、2型糖尿病の発症は、正常血圧の患者よりも高血圧の患者のほぼ2.5倍であった。3,4同様に、証拠は、糖尿病患者における高血圧の有病率の増加を指摘する。3,5さらに、それぞれの病態生理学的疾患実体は、他のものを悪化させるのに役立つ。3,6高血圧および糖尿病の両方は、心血管疾患（CVD）および腎疾患の発症の素因となる。,糖尿病を有する7,8人の被験者は、早期死亡のリスクが約60％増加している。8,9 2型糖尿病の人の心血管イベントによる死亡の年齢調整された相対リスクは、一般集団よりも三倍高いです。 糖尿病患者における高血圧の存在は、冠状動脈性心疾患、脳卒中、腎症および網膜症のリスクを実質的に増加させる。5,10,11実際、高血圧が糖尿病と共存する場合、CVDのリスクは75％増加し、これはすでに高リスク人口の全体的な罹患率および死亡率にさらに寄与する。,5,12一般に、2型糖尿病患者の高血圧は、微小アルブミン尿症、中枢性肥満、インスリン抵抗性、脂質異常症、凝固亢進、炎症の増加および左心室肥大などの他のCVD危険因子を有するクラスターである。5糖尿病患者におけるこのクラスタリング危険因子は、最終的にCVDの発症をもたらし、これは2型糖尿病患者の早期死亡の主な原因である。,

糖尿病患者における高血圧の病態生理

疫学的研究は、高血圧と糖尿病の共存の証拠を提供し、おそらく糖尿病と高血圧の両方を促進する 同様に、高血圧、インスリン抵抗性または率直なタイプ2の糖尿病、hyperlipidaemiaおよび中央肥満のクラスタリングは複数の人口で文書化されました。,13インスリン抵抗性、組織炎症の増加、および内皮機能不全をもたらす活性酸素種（ROS）産生、組織レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の増加およびsympathetic神経系（SNS）活性の増加は、すべて糖尿病および高血圧のこの複雑な病態生理に関与している。

糖尿病、インスリン抵抗性および高血圧-複雑な相互関係プロセスおよびRAASの重要な役割

高血圧の人の約25-47％がインスリン抵抗性または耐,-14インスリン抵抗性が損な計測自動制御学会生体-生理組織への対応インスリン. インスリン抵抗性、糖尿病および高血圧の関係は複雑で相互に関連している。 本態性高血圧症を有する未治療の患者は、体重に関係なく、年齢および性別に一致する正常血圧の人よりも高い断食および食後のインスリンレベルを有する;血漿インスリンレベルと血圧（BP）との間の直接的な相関が存在する。5,15興味深いことに、高インスリン血症と高血圧との関係は、二次性高血圧では見られない。,15これは、インスリン抵抗性および高インスリン血症が高血圧の結果ではなく、むしろ両方の疾患の肥沃な土壌として作用する遺伝的素因であるこ この概念は、高血圧の両親の子孫に異常なグルコース代謝があるという観察によって支持される。15,16従って、高血圧、糖尿病およびインシュリン抵抗性間に強い連合があります。 また、RAASのアップレギュレーション、高血圧および糖尿病との間には強い関連がある。,17-19RAASのこのupregulationはrosの高められた生成で起因し、損なわれたブドウ糖の利用、またインシュリン抵抗性およびタイプ2の糖尿病と関連付けられる高血圧20アンジオテンシンII(ANG II)のオートクリン/パラクリン活性の増加は、インスリンおよびインスリン成長因子-1(IGF-1)のPI3K/Akt経路を介したシグナル伝達の作用を減少させ、インスリンおよびIGF-121,20の血管拡張およびグルコース輸送特性に関与するメカニズムの阻害をもたらすことが提案されている(図1および2参照)。, インスリンは骨格筋、脂肪および心筋のティッシュのPI3K/Aktシステムを活動化させ、細胞膜にGLUT4ブドウ糖の受容器の転座を始めます。 調節されていないANG IIは受容器（AT1R）を通して機能し、ROSの形成およびRho Aのような低分子量G蛋白質の活発化で起因します。,20これらの小さなGタンパク質の活性化とROSの生成の結果としての強化は、内皮一酸化窒素（NO）シンターゼ（eNOS）活性、Na+ポンプ活性化、およびCa2+-ミオシン軽鎖（MLC）脱感作の活性化を含むPI3K/Aktシグナリングを介して媒介されるインスリン/IGF-1アクションを阻害する。20

同様のRAASを介した酸化ストレスの増加は、骨格筋におけるインスリン抵抗性に寄与する可能性が高い。, これは、rosが組織ANG IIを過剰発現するRen-2ラットから骨格筋において増加し、動物がAT1Rブロッカーで治療されるとこの効果が廃止されるという知見によって支持されている。22これおよび他の多数の調査はアンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACE-I)との療法が危険度が高い患者のタイプ2の糖尿病に進行を減らすことを示5-23-25これらおよび他の研究は、RAASによって果たされる重要な役割および糖尿病および高血圧の治療におけるACE-Iの有用性を意味する。,26

RAASの活性化はまた、副腎からのアルドステロン分泌の増加、およびその結果として生じる塩保持および体積拡張およびその結果として生じる高血圧 更に、アルドステロンはまたSNSの活動を高めること、副交感神経の活動を減らすこと、および圧受容体の感受性を減らすことによって高血圧に貢献しま腎臓のアルドステロンの27の他の効果は、塩のretensionのほかに、糸球体細胞によって高められた細胞外のマトリックスの沈殿を含んでいま、糸球体硬化症および高血圧をもたらします。,27

スピロノラクトンを用いた無作為化アルダクトン評価試験（RALES）におけるアルドステロン受容体の遮断は、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス3および4に対応する慢性中moderateから重度の心不全を有する患者において、死亡率を30％減少させた。28もっと最近、心不全患者の選択的なアルドステロンの受容器の反対者のeplerenoneは少数の副作用の死亡率の同じような減少を示しました。,29

糖尿病およびインスリン抵抗性/高インスリン血症による高血圧の他の原因としては、sympathetic神経系の活性化、腎尿細管ナトリウム保持の増加、細胞内カルシウム濃度の上昇および血管平滑筋細胞増殖およびアテローム性動脈硬化症、骨格筋におけるno代謝の障害が挙げられる。7,30-35別のメカニズムは、RAASの血管収縮および容積拡大作用を増強する転写後メカニズムによる血管AT1Rsのアップレギュレーションである。,36ある調査はインシュリンの余分なレベルが大きい容器の承諾と干渉し、大動脈の波を反映する大動脈の機能を減らすことができることを提案37有酸素運動またはチアゾリデンジオン薬などのインスリン抵抗性を標的とした治療は、BPの減少をもたらす。38,39

Management

糖尿病患者では、高血圧の検出、評価、治療に関する合同国家委員会（JNC7）は、高BPに関連する死亡および障害を予防するために、<130/80mmHgの標, 高血圧が検出されたら、薬理学的介入と非薬理学的介入の両方を実施すべきである。 生活様式の修正を制定することは前高血圧性の患者の最も早い検出で医学療法と共に優先する、である。

ライフスタイルの変化

高血圧性糖尿病の最初の目的は、ライフスタイルの変化を開始することであるべきである。 これらの変更には、改善された食事、定期的な身体活動、体重管理および喫煙の停止が含まれるべきである。 体重減少は、高血圧管理において効果的な治療法であることが示されている。, さらに、研究は、適度な体重減少が降圧薬の必要性を低下させるか、さらには排除することができることを示している。40人の患者はBPの低下で有効であることを示されているので低いナトリウム、高いカリウム、低カロリー（800-1,500kcal/日）および高い繊維の食事療法から成っている高血圧(DASH)の食べる計画を停止するために食餌療法のアプローチを採用するように助言されるべきです。41ダイエットと相まって、このような週に三から五日30-45分間歩くなどの身体活動の増加は、脂質プロファイル、BPおよびインスリン抵抗性を改善することが示されている。,41-43

薬物療法

JNC7勧告は、糖尿病患者のBPを130/80mmHg以下のレベルに制御することも推奨している米国糖尿病協会（ADA）のガイドラインと一致44-46どのような目標レベルであれ、BPの厳格な管理はCVD死亡率と罹患率を減らすために最も重要です。44糖尿病患者における目標BPを達成するためには、通常、二つ以上の薬物が必要である。47高血圧の糖尿病患者の他上のある有利な効果を提供するようである薬剤のあるクラスに関する説得力のある証拠があります。,

ACE-I

RAASの中断が心臓保護特性を提供することができるという重要な証拠がある。 カプトプリル予防プロジェクト(CAPPP)や心臓転帰予防評価(HOPE)試験のサブスタディであるマイクロホープなどのいくつかの大規模な研究からのデータは、ACE-Iの心血管効果を実証しています23,44ACE-Iはまた、RAASを阻害することによって、インスリン感受性を改善し、糖尿病の進行を遅らせ、さらには高血圧患者の糖尿病の発症を予防することが知られています。,24,44とりわけ、ACE-Iはまた他の抗高血圧薬と比較されるmicroalbuminuric、normotensiveタイプ2の糖尿病のネフロパシーの進行を遅らせる機能を示しました。48,49

ACE-Iまたはアンジオテンシン受容体遮断薬（ARBs）による治療開始後、腎機能およびカリウムのモニタリングが不可欠である。50

ARBs

近年注目を集めている他の薬はARBsです。 ARBsの降圧作用はACE-Iとほぼ同等であるが、ACE-Iと比較すると改善された副作用プロファイルを有する。, ACE-Iと同様に、ARBsは糖尿病の進行を減らすのに有益な効果をもたらし、そのRAAS遮断のおかげでACE-Iで気づいた他の心血管および腎臓の利点を運ぶ。23

いくつかの臨床試験では、ARBsはまた、ブラジキニン媒介機構とは無関係である可能性が高いグルコース代謝に有益な効果を有することを示してい51-54高血圧（生命）の調査の終点の減少のためのLosartanの介在では、losartanはベータブロッカー atenololと比較されたときタイプ2糖尿病を25%開発する相対的な危険を減らし,53同様に、糖尿病を発症する相対リスクの減少は、心不全におけるカンデサルタン：死亡率および罹患率（CHARM）研究の減少の評価において認められた。52,54

バルサルタン降圧長期使用評価（値）試験は、カルシウムチャネル遮断薬（CCB）、アムロジピンに対するARB、バルサルタンの利点を実証し、23歳以上の高血圧患者において50％新発症糖尿病の相対リスクを減少させることができた。,55

進行中のテルミサルタン単独およびラミプリルグローバルエンドポイント試験（ONTARGET）と組み合わせて、ARBおよびACE-Iの役割を、単独または組み合わせて、2型糖尿病の二次エンドポイントとしての発生率を調査するために設定された別の二重盲検多中心研究である。56

ACE-I/ARB研究は、これまでのところ、二次エンドポイントとして2型糖尿病の発生率を評価しています。, これらの研究から指摘された一貫性のある有望な結果は、RAASの阻害が新しい発症糖尿病の発生率を減少させることができる程度を明らかにするための研究の開始をもたらした。 ラミプリルおよびロシグリタゾン薬による糖尿病低減評価（DREAM）試験は、4,000人を対象とした大規模な国際多施設ランダム化、前向き二重盲検比較試験であり、2×2階乗デザインを用いてラミプリルおよび/またはロシグリタゾンのいずれかをランダム化し、新しい発症糖尿病について評価した。,57耐糖能障害におけるナテグリニドおよびバルサルタンアウトカム研究（NAVIGATOR）は、耐糖能障害を有する患者における2型糖尿病の予防に対する経口抗糖尿病薬、ナテグリニドおよびARB、バルサルタンの効果を評価する別の研究である。 この研究はDREAMに似ていますが、より大きな試験（7,500被験者と4,000被験者）であり、耐糖能障害を有する人々におけるCVDの発症に対する抗糖尿病/降圧療法,58

これらの進行中の研究は、RAASの阻害が耐糖能障害を有する患者、本態性高血圧症を有する多くのアメリカ人を含むグループにおける新しい発症糖尿病の発症率をどの程度減少させることができるかを明らかにすることが期待されている。59

Β遮断薬

Β遮断薬は、多剤療法の一部として糖尿病集団において有効な降圧剤であり得る。, Β遮断薬はまた、ang器同等物を含むang器症状、または心筋梗塞後（MI）などの冠動脈疾患（CAD）の付随する証拠を有する糖尿病患者においてそれらの使用 有効性はatenololがCVDの結果の減少のカプトプリルと対等だったイギリスの前向きの糖尿病の調査グループ(UKPDS)で示されました。60,61これらのエージェントがブドウ糖および脂質のプロフィールに対する悪影響と関連付けられ、肥満の患者の新しい手始めの糖尿病で関係したが、4それらは糖尿病患者の使用のための絶対contraindicationではないです。, 実際、γ受容体とγ受容体の両方の遮断特性を有するカルベジロールは、血管拡張を誘導し、インスリン感受性を改善することが示されている。62

チアジド利尿薬

チアジドは、電解質の不均衡、代謝変化および体積収縮を引き起こすことが示されている。, しかし，チアジド（クロルタリドン）とカルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）（アムロジピン）またはＡＣＥ-ｉ（リシノプリル）を比較した抗高血圧薬および脂質低下療法（ＡＬＬＨＡＴ）において，高血圧集団におけるＣＶＤ発生率の低下において，チアジドはより安価であり，ＡＣＥ-ｉまたはＣＣＢより優れていることが分かった。,63従って、ALLHATはthiazidesが不利にある個人のインシュリン抵抗性そしてカリウムのバランスに影響を与えるかもしれないという事実にもかかわらず高血圧の多くの糖尿病患者のための第一選択療法として63考慮できることを提案します。44確かに、降圧レパートリーにチアジド利尿剤を利用することは、糖尿病の患者であっても、心血管転帰を改善することが一貫して示されている。64チアジド系利尿薬による体積expansion張の治療は、RAASの活性を増加させることができる。 したがって、利尿剤をACE-IまたはARBと組み合わせることは、効果的なBP低下の組み合わせとなり得る。,

CCB

ベラパミルやジルチアゼムなどの非ジヒドロピリジン（ND）Ccbが糖尿病患者のタンパク尿を減少させることが示されている。47ACE-I単独ではなく、併用療法において、NDCCBsおよびACE-Iは、アルブミン尿症を減少させる上で相加的な効果を有することが示されている。49ネトレンジピンを用いたSyst-Eur試験は、2型糖尿病および単離された収縮期高血圧を有する高齢患者に対する集中的な降圧療法が、糖尿病に関連するCVDイベントおよび脳卒中の追加リスクを排除することを実証した。,65高血圧最適治療（HOT）試験では、フェロジピンを第一選択療法として使用した場合、糖尿病患者における拡張期BPコントロールによる主要なCVDイベント66したがって、Ccbは糖尿病患者の高血圧患者に有害または禁忌ではなく、ACE-Iとカルシウム拮抗薬の組み合わせは糖尿病患者の高血圧の管理に有効67

概要

糖尿病は、発展途上国と先進国の両方で増加している流行であり、前者ではますます流行しています。 それはすでに疎なリソースに大きな負担をかけます。, 糖尿病は高血圧と関連付けられるために知られています。 一方が存在すると、他方が存在するリスクが高まります。 糖尿病と高血圧との間のこの密接な関係は、可能な共通の遺伝的または病態生理学的プロセスまたはその両方を示唆している。 高血圧および糖尿病はCVDおよび腎臓病の高められた危険と関連付けられます。 両方が存在する場合、リスクは悪化する。 従って高血圧がCVDおよび腎臓の病気の危険を防ぐか、または減らすために厳格に制御されることは命令的です。, インスリン抵抗性，ＲＡＡＳ，内皮機能障害，自律神経機能障害は高血圧や糖尿病の病因に重要な役割を果たしている。

インスリン感受性およびRAAS遮断を改善することを目的とした治療は、高血圧を有する糖尿病患者に生存利益をもたらすようである。 高血圧、糖尿病およびインスリン抵抗性のメカニズムを特定する上でのさらなる研究は、これらの一見異なる疾患プロセスを結ぶミッシングリンク