急性間質性腎炎と急性尿細管損傷との区別：臨床医のための挑戦

概要

背景：急性腎損傷（AKI）の病因の区別は、臨床診療におけるケア, 例えば、急性間質性腎炎（AIN）は、問題のある薬物の離脱および免疫抑制療法を必要とするが、急性尿細管損傷（ATI）は、疾患特.な治療法を有していない。 適時にAINとATIを区別しないと、腎臓線維症および慢性腎疾患につながる可能性があります。 このレビューでは、現在のテストとAINからATIを区別するための新規バイオマーカーを議論します。, 要約：AINを有する32人の参加者とATIを有する41人の前向きコホート研究では、臨床的特徴および現在の臨床検査では、AKIの2亜集団の間に十分な区別 我々のコホートにおける知見は、文献の我々のレビューと一致している。 臨床的特徴および検査室評価の限界を考えると、臨床診療は組織学的診断のための腎臓生検に依存しており、これは常に実現可能ではなく、高リスク, さらに、組織学的診断は、サンプリングエラーおよび評価者間の変動を起こしやすい。 新規バイオマーカーを同定するために、我々はAINの病因に関与しているTh1、Th2、およびTh9経路におけるサイトカインの尿および血漿レベルを比較した。 尿TNF-αとインターロイキン-9は、ATIコントロールよりもAIN参加者で高かったし、ATI（曲線0.83の下の領域）からAINを区別するのに役立ちました。 主なメッセージ：現在利用可能な検査を用いたAKI患者におけるAINとATIの区別は困難である。, 尿TNF-αおよびインターロイキン-9は、臨床医がATIからAINを分離するのに役立つ可能性がある。

©2019S.Karger AG,Basel

はじめに

急性腎臓損傷（AKI）は、腎機能の喪失を特徴とする疾患群からなる。 AKI患者の臨床ケアにおける主な課題は、急性尿細管損傷（ATI）および急性間質性腎炎（AIN）などのその根底にある病因を区別することである。 AKIのこれらの病因の間のタイムリーな差別化は、それらの管理の違いのために重要です。 ATIには疾患特.な治療法はありません。, しかし、AINは問題のある薬物の離脱と免疫抑制療法によって治療される。 AINを迅速に認識および治療できないと、線維症、永続的な腎臓損傷、および慢性腎疾患（CKD）への進行につながる可能性があります。

本報告書では、臨床医がAINとATIを区別するのに役立つ臨床的特徴と診断テストを評価する公開された研究からのデータをレビューします。, さらに、2015年から2018年の間にAKIの評価のために腎臓生検を受けた参加者の前向きな観察研究からのデータをイェール大学附属病院で2つ提示します。 我々は、臨床的特徴、伝統的なテスト（血液好酸球、尿検査、および尿顕微鏡）、組織学的特徴、およびATIからAINを区別するための新規バイオマーカーを議論します。,

臨床的特徴

様々な臨床的特徴、疾患提示の潜伏期間、および腎機能障害の可変度のために、AINはしばしばATIまたは進行性CKDなどの他の腎疾患 数十年前、AINの発生は、主にβ-ラクタム系抗生物質および硫黄containing有薬物などの薬物によって行われ、患者は、薬物を開始してから数日以内に発熱、発疹、eos球増加症などのアレルギー性特徴の急性または亜急性発症を呈した。, しかし、最近では、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、非ステロイド性抗炎症薬、および癌免疫療法剤などの他の薬剤クラスがAINの一般的な原因となっている。 これらの薬物からのAINは同じアレルギー性の特徴を示さず、臨床提示は長期化する。 実際には、発熱、発疹、およびeos球増加症の古典的なトライアドは、抗生物質誘発AIN症例のわずか10％で報告され、これらの特徴はPPI誘導AIN症例のいずれ, さらに、これらの新しい薬剤クラスによって誘発されるAIN症例は、β-ラクタム系抗生物質または硫黄containing有薬物によって引き起こされる症例よりも 例えば、研究は、AINが抗生物質開始後8-15日、非ステロイド性抗炎症薬開始後76日、およびPPI開始後234日に発生することを示した。 AINにおける腎機能障害のこの亜急性から慢性の臨床的発症は、進行性CKDの自然史の下に隠れており、AINの診断および治療を遅らせる可能性がある。, 生検で証明されたAINの研究では、参加者の半分だけが48時間から7日間（AKI）で血清クレアチニンの急激な増加を示したのに対し、90％以上が<3ヶ月（急性腎疾患）のより長い時間枠にわたって血清クレアチニンの増加を示した。

Non襲的診断試験

AINの臨床診断のための信頼できるnon襲的診断試験はありません。 尿の好酸球のテストはAINのための診断テストとかつて考慮されました。, しかし、最近の研究では、尿好酸球検査の感度および特異性がそれぞれ31％および68％であることが示され、この検査は、AINを他のAKIの原因と確実に区別することができないことを示している。 尿好酸球はＡＩＮのみならず，糸球体腎炎，アテローム塞栓性疾患，多発性骨髄腫，時にはＡＴＩの症例でも認められた。 AINの診断のための興味のもう一つの臨床テストは生殖不能のpyuriaおよび白血球の鋳造物のための尿沈殿物の検査です。 しかし、AINのある症例シリーズは、白血球キャストを有するのはわずか15％であることを示した。, さらに、この研究では、AKIの他の原因におけるこれらのキャストの存在を評価しなかったし、この方法は体系的に評価されていない。 尿細管損傷および低悪性度タンパク尿およびバイオマーカー好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンの尿レベルの上昇などの機能不全のマーカーはAINに存在するが、これらはAINに特異的ではなく、ATIにおいて最も顕著なAKIの他の原因でも上昇する。, ガリウム67スキャンは、腎臓組織の炎症を検出するためのAINのテストとして提案されている;ある研究では、このテストは、この研究の患者の三分の一以下が診断を確認するために腎臓生検を受けたが、AIN診断のための0.75の受信機動作特性曲線（AUC）の下の領域を持っていたことを示した。

Yale AIN研究の結果

我々は、生検で証明され、裁定されたAINとATIの間で、様々な臨床、実験室、尿ディップスティック、および顕微鏡検査の特徴を比較した（表1）。, ほとんどの臨床的特徴はＡＩＮとＡＩＴＩの間で同等であったが，ＡＩＴＩ患者にのみ存在する肝硬変を除いてであった。 検査室の特徴はまた、腎機能障害の程度、血中好酸球レベル、および尿アルブミンを含むAINとATIの間で同等であった。 しかし，ＡＩＮ患者はヘモグロビンレベルが低い傾向があった。 尿の計深器の特徴は計深器の白血球のエステラーゼのレベルを含む2つのグループの間でまた対等でした。, AIN参加者は血清重炭酸塩レベルがわずかに低いにもかかわらず、よりアルカリ性の尿を有する傾向があり、これはAINに記載されている尿細管機能 尿の顕微鏡検査は頻繁にATIからAINを区別することで重大であると考えられます。 しかし、訓練を受けた腎臓科医によるそれぞれの場合の尿沈殿物のレビューは、2つの疾患の間に有意差を明らかにしなかった。 これらの知見を考えると、カルテのレビューにより、臨床医の生検前診断が生検後AIN診断（0.58）のAUCが低いことが明らかになったことは驚くべきことで

組織学

非侵襲的なバイオマーカーがない場合、AINの診断は組織学的診断のために腎臓組織を得るために生検を行うことに依存している。 ＡＩＮの典型的な所見は主に尿細管間膜にある。 ＡＩＮは、腎間質におけるリンパ球、マクロファージおよび好酸球の浸潤によって特徴付けられる。 これはまた、腎尿細管（”尿細管炎”）における炎症細胞の存在を伴う。, 管傷害、間質線維化を伴うことも多くこの炎症が差し込む. 我々の研究では、生検が間質リンパ球浸潤、尿細管炎、および好酸球の重症度が高い場合、病理学者がAINを診断する可能性が高いことに留意した（表2）。 公式生検解釈にAINを有する79例のうち、3つの病理学者はすべて32（41％）の症例で診断に同意し、2つのうち3つは23（29％）の症例で合意した。 公式生検報告におけるAINの24例（30％）では、病理学者の大半は診断をAINではないと再分類した。, 病理学者は、公式生検報告書の最初の数値診断としてリストされたとき（55％）、それが第二または第三としてリストされたとき（27％;p=0.01）よりも生検をAINと 我々は、AIN診断のための病理学者の間でささやかな評価者間合意とkappa統計を指摘した（合意63-70％、Fleiss kappa=0.35）。 このような適度な程度の一致はAINに固有のものではなく、評価者間の貧弱な一致は他の腎臓病変でも認められており、臨床医が生検報告を解釈する

新規バイオマーカー

組織学的診断のための腎臓生検は、aki患者のリスクをもたらし、出血リスク 結果として生じる診断の遅延は線維症の増加をもたらし、AINの症例の40-60％がCKDに進行する。 結果として、AINの診断には新規で非侵襲的なバイオマーカーが必要である。 過去の研究では、CD4+T細胞がAINの病因に重要な役割を果たしていることが示されました。, 予備データに基づいて、我々は12サイトカインTh1（インターフェロン-γ、IL-2、IL-12）、Th2（IL-4、IL-5、IL-13）、およびTh9（IL-9）経路だけでなく、他の一般的に炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10）を選択し、AINとATIの間でこれらのサイトカインの尿および血漿レベルを比較した。 尿TNF-αおよびインターロイキン-9は、ATI対照よりもAIN患者で高かったことがわかった（Fig. 1a)、他の尿または血漿サイトカインは一貫してAINと関連付けられていなかったのに対し。 これらの2つの尿バイオマーカーは、AIN診断のために0.83（0.73–0.92）のAUCを有していた。, 我々はまた、尿IL-2のカットオフをテストしました-9：コホートの中央値に対応する最初の（0.41ng/g）とトップ15％値に対応する第二（2.53ng/g）。 図1aおよびbでは、尿IL-9検査がAINの様々な生体予防確率で腎臓生検を回避するのにどのように役立つかを示しています。 たとえば、AINのprebiopsy確率が0.25の場合、0.41未満の値はAINの診断を除外できます（テスト後確率0.07）が、2.53を超える値は診断を除外できます（テスト後確率0.84）。, これらの2つのカットオフ間の値は、診断のために腎臓生検を必要とする可能性が高い。

結論

AKIの2つの一般的な病因であるATIとAINを区別することは、信頼できる非侵襲的な診断テストがないため、臨床医にとって AINの診断を確立するには、組織学的診断のための組織を得るために腎臓生検を行う必要があり、リスクがあり、必ずしも実行可能ではないかもしれ 尿TNF-αやインターロイキン-9などの新規バイオマーカーは、ATIからAINを区別することができるかもしれません。, しかし、より広い臨床応用の前に、外部コホート、生検の対象となっていないAKI患者、およびAKIを持たないがAINのリスクが高い患者（PPIおよび免疫療法薬のユーザーなど）において、我々の所見を検証するためにさらなる研究が必要である。 さらに、バイオマーカーの結果があいまいである場合、または治療を導く可能性のある線維症の程度などの予後情報を得るために、腎臓生検が依然として必要とされることがある。 最後に、これらのバイオマーカーは、患者の転帰および治療に対する反応に関連する必要がある。,

謝辞

著者らは、この研究が不可能であったイェール生検研究の参加者に感謝したいと思います。

開示声明

C.R.P.およびD.G.M.は、”AINを診断するためのシステムおよび方法”と題された暫定特許番号62/716,465の発明者に指名されている。”

資金調達源

この研究は、国立衛生研究所（K23DK117065からD.G.M.、P30dk079310からD.G.M.およびC.R.P.、UG3-DK114866からCRP）によって支援された。, コンテンツは、著者だけの責任であり、必ずしも健康福祉省の見解や方針を反映していない、また、商号、商業製品、または組織の言及は、米国政府による支持を意味するものではありません。

著者の貢献

C.R.P.およびD.G.M.は、原作者のためのICMJE基準を満たし、レビューのための完全な責任を負います。

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