β-Lactam

β-Lactamは、セファロスポリン、カルバペネム、ペニシリン、モノバクタム、およびセファマイシンを含み、発見された最も成功した抗生物質クラスと考えられている(Lewis,2013)。 β-ラクタムはＣＦ患者の肺増悪の治療の重要な部分を形成する。 セフタジジム、メロペネム、フルクロキサシリン、ピペラシリン/タキソバクタム、およびアズトレオナムは、CF患者によって一般的に使用されるすべてのβ-ラクタム療法である。, β-ラクタムは、細胞壁合成、具体的にはペプチドグリカン層の最終架橋段階を破壊する殺菌作用を有する（Page、2012;Tipper、1979;StromingerおよびTipper、1965）。 β-ラクタムは、グラム陰性およびグラム陽性細菌に対して広範囲の活性を示す（HoltenおよびOnusko、2000）。 1928年にアレクサンダー-フレミングによって発見され、1940年にペニシリンは大規模に生産された最初の抗生物質であり、第二次世界大戦中に何百万人もの負傷者を救ったと認定されています。しかし、その発見の前に、最初のβ-ラクタマーゼは1940年にEで同定されました。, coli(Abraham and Chain,1940)は、1976年に最初のβ-ラクタマーゼ阻害剤（クラブラン酸）によって対抗された。 クラブラン酸はアモキシシリンとともにオーグメンチンの一部を形成する（Foulstone and Reading、1982）。 最初のβ-ラクタマーゼの後、β-ラクタムの成功には多くの課題がありました。 分子クラスB（メタロ-β-ラクタマーゼ）、A、またはD（セリンカルバペネマーゼ、オキサシリナーゼとしても知られる）のいずれかに分類されるカルバペネマーゼは、β-ラクタマーゼの四つの既知のクラスのうち三つを形成する（Miriagou et al., 2010). 特定のカルバペネマーゼのホストは、クラスによって異なります。, メタロ-β-ラクタマーゼは、主に緑膿菌だけでなく、Acinetobacter baumanii、Enterobaceriaceae、およびKlebsiella肺炎にも広がっている（Queenan and Bush、2007、Walsh、2008）。 K.肺炎は、クラスAカルバペネムの最も一般的な宿主である（Queenan and Bush,2007）が、Klebsiella oxytoca、Salmonella enterica、E.coli、Enterobacter種、およびPseudomonas種のような他の種においてその発生の報告がある（Queenan and Bush,2007,Deshpande et al.,2006;Navon-Venezia et al.,2006;Villegas et al.,2007;Bennett et al., 2009). オキサシリナーゼ（クラスD）はAで一般的です。, baumanii（クィーナンとブッシュ、2007）。 最近では、ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ-1の出現は、その後世界的に広がっている2008年に、軽度の病原性細菌を致死的なMDR細菌に変換している（Rolain et al., 2010). 緑膿菌におけるメタロ-β-ラクタマーゼの有病率は、CF肺増悪における緑膿菌の重要性を考えると、重要な臨床的懸念である。 メタロ-β–ラクタマーゼ産生p.aeruginosaは、過去10年間で増加を示しており、敗血症および肺炎に関与している（Kouda et al.,2009;Gutiérrez et al.,2007;Pitout et al.,,2007;Lagatolla et al., 2006). 拡張スペクトルβ-ラクタマーゼ（ESBLs）は、グラム陰性感染症の治療に別の挑戦を提示し、病院およびコミュニティ後天感染の主な原因である（PitoutおよびLaupland、2008）。 主に大腸菌やクレブシエラ種などの腸内細菌科で発生するESBLsは、オキシ-イミノ-セファロスポリン（cefotaxime、ceftriaxone、およびceftazidime）およびモノバクタム（aztreonam;Bush and Jacoby,2010;Dortet et al., 2012)., セファマイシン（セフォキシチン）およびカラバペネム（イミペネムおよびメロペネム）は、ESBL産生細菌に対してそれらの活性を保持する。 安心して、いくつかの場合において、クラブラン酸およびタゾバクタムのようなβ-ラクタマーゼ阻害剤は、依然としてEsblを阻害する能力を有する（Bush and Jacoby、2010）。アンピシリン、アモキシシリン、セファゾリン、およびスルバクタムのようなβ-ラクタムによる単一の抗生物質処理後の成人の研究では、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、ＢｌａｕｔｉａおよびＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ種が増加することが示されている（Ｐｅｒｅｚ-Ｃｏｂａｓ ｅｔ ａｌ．,2013;Monreal et al., 2005)., この細菌プロファイルは、殺菌剤と関連しているが、静菌性抗菌剤とは関連していないことが示されている。 ＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓおよびＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種で見られる増加は，これらの属で観察されるβ-ラクタマーゼ産生株の高い割合の存在によって説明できると考えられる。 さらに、同定されたcfiA遺伝子の高レベルは、これらの株が抗生物質耐性遺伝子およびセファロスポリナーゼおよびペニシリナーゼの産生を担うcepA遺伝子の共通の発生のためのリザーバーとして作用することを示唆している（Nakano et al.,2011;Wybo et al., 2007). 諸富他, (2011)はまた、単一のβ-ラクタム抗生物質治療後のEnterococcus属の優位性も報告した。 アダムソン他 (1999)は、マクロライド処理（クラリスロマイシン）と比較して、β-ラクタム処理は、嫌気性集団に対する生態学的影響が依然として有意ではあるが減少し、処 嫌気性集団に対する破壊の減少もＳｔａｒｋらによって認められた。 (1993). さらに、Ｐｅｒｅｚ-Ｃｏｂａｓ ｅｔ ａｌ．, (2013)は、腸内細菌による胆汁酸、コレステロール、およびホルモンの変化におけるβ-ラクタムの代謝効果を実証した。 Β-ラクタム処理中のエネルギー代謝に関連する遺伝子の発現が高かった。 これは、抗生物質の長期使用が宿主と微生物の相互主義的な関係を損なうという仮説を支持する。