臨床薬理学
作用機序
陰茎勃起は、海綿体およびそれに関連する細動脈における平滑筋の弛緩によって開始される血行動態プロセスである。 性の刺激の間に、一酸化窒素は体のcavernosumの神経終末そしてendothelialセルから解放されます。 一酸化窒素は海綿体の平滑筋細胞の環状グアノシンの一リン酸塩(cGMP)の高められた統合に終って酵素のguanylateのcyclaseを活動化させます。, CGMPはそれから建設に終って陰茎への高められた血の流れを、許可する平滑筋の弛緩を誘発します。 CGMPの組織濃度は、ホスホジエステラーゼ（PDEs）を介して合成および分解の速度の両方によって調節される。 人間の体のcavernosumの最も豊富なPDEはcGMP特定のホスホジエステラーゼのタイプ5（PDE5）です;従って、PDE5の阻止はcGMPの量の増加によって勃起性機能を高め, 性の刺激が一酸化窒素のローカル解放を始めるように要求されるのでPDE5の阻止は性の刺激がない時効果をもたらしません。
生体外の調査はvardenafilがPDE5の選択的な抑制剤であることを示しました。 バルデナフィルの阻害効果は、PDE5に対して他の既知のホスホジエステラーゼよりも選択的である（>15-PDE6に対して、>130-PDE1に対して、>300-PDE11に対して、>1,000-PDE2に対して, 3, 4, 7, 8, 9, および10）。,
薬力学
血圧への影響
勃起不全患者の臨床薬理学研究では、バルデナフィル20mgの単回投与は、毎分7ビートの心拍数の平均最大増加を伴う収縮期および8ミリグラム拡張期の仰臥位血圧の平均最大低下を引き起こした（プラセボと比較して）、毎分4ビートの心拍数の平均最大増加を伴う。 血圧の最大低下は、投与後1-4時間の間に起こった。 31日間複数の投薬に続いて、同様の血圧応答が31日目に1日目として観察された。, Vardenafilは抗高血圧薬の代理店の効果を下げる血圧に加えるかもしれません。
レビトラを硝酸塩と組み合わせた場合の血圧および心拍数への影響
0.4mgのニトログリセリン（NTG）に対する血圧および心拍数の応答を、NTG投与前のさまざまな時間にレビトラ20mgの前処理後の健常者において舌下で評価した研究を行った。 レビトラ20mgは、NTG投与に関連して血圧の追加の時間関連の減少および心拍数の増加を引き起こした。, 血圧効果は、レビトラ20mgをNTGの1または4時間前に投与したときに観察され、20mgをNTGの1、4、または8時間前に投与したときに心拍数の効果が観察 レビトラ20mgをNTGの24時間前に投与した場合、追加の血圧および心拍数の変化は検出されなかった。 (図1を参照。図1：バルデナフィル20mgを24、8、4、および1時間前に0で投与した場合の平均最大血圧および心拍数のプラセボ差し引いたポイント推定値（CI：90％）。,4mg NTG舌下
硝酸塩療法を必要とする患者の病態は低血圧の可能性を高めると予想されるため、硝酸塩療法または一酸化窒素ドナーの患者によるバルデナフィルの使用は禁忌である。,
安定したΑ遮断薬治療に対する患者における血圧効果
三つの臨床薬理学研究は、アルフゾシン、タムスロシンまたはテラゾシンからなる安定用量のα遮断薬治療に良性前立腺過形成（BPH）を有する患者において行われた。
研究1
この研究は、5mgのバルデナフィルの効果をBPH患者に投与した場合のプラセボと比較して、タムスロシン0.4mg毎日（コホート1、n=21）およびテラゾシン5または10mg毎日（コホート2、n=21）の二つの別々のコホートにおける慢性α遮断薬療法に対する効果を評価するように設計された。, バルデナフィル5mgまたはプラセボをα遮断薬と同時に投与し、バルデナフィル5mgまたはプラセボをα遮断薬から6時間後に投与した。 血圧および脈拍はvardenafilの投薬の後の6時間間隔にわたって評価されました。 血圧（BP）の結果については、表2を参照してください。, 5mgのバルデナフィルと10mgのテラゾシンによる同時治療の後のある患者は、投与後一時間発生する80/60mmHgの立位血圧とその後の軽度のめまいと6 バルデナフィルおよびプラセボの場合、五および二人の患者は、それぞれ、>30mmHgの収縮期血圧（SBP）の立って減少を経験したテラゾシンの同時投与後。 バルデナフィル5mgおよびテラゾシンを6時間離れて投与した場合、低血圧は観察されなかった。, バルデナフィル5mgとタムスロシンの同時投与後、二人の患者は<85mmHgの立ってSBPを持っていた。 >30mmHgの立ってSBPの減少は、同時バルデナフィルを受けているタムスロシンの二人の患者と同時プラセボ治療を受けている一人の患者で観察さ タムスロシンとバルデナフィル5mgを6時間分離したとき、二人の患者は立ってSBP<85mmHgを持っていたし、一人の患者は>30mmHgのSBP, 研究中に報告された低血圧に関連する重篤な有害事象はなかった。 失神の症例はなかった。
表2:平均(95%C.I.)BPH患者におけるバルデナフィル5mg以下の収縮期血圧(mmHg)のベースラインからの最大変化(研究1)
正常血圧の男性におけるタムスロシン0.4mgバルデナフィル5mgまたはプラセボの同時投与後、またはバルデナフィル5mgまたはプラセボの同時投与後、または6時間分離されたバルデナフィル2mgまたはプラセボの投与後の安定用量に対する血圧効果(standing SBP)を図2に示す。, バルデナフィル5mgまたはプラセボの同時投与後、またはバルデナフィル5mgまたはプラセボの6時間分離後の安定用量テラゾシン（5または10mg）に対する正常血圧の男性における血圧効果（立っているSBP）を図3に示す。
図2：バルデナフィル5mgまたはプラセボの同時または6時間分離投与後の収縮期血圧（mmHg）におけるベースラインからの平均変化安定用量タムスロシン0。, 正常血圧BPH患者におけるバルデナフィル5mgまたは安定用量テラゾシン（5または10mg）の同時または6時間分離投与に続く収縮期血圧（mmHg）のベースラインからの変化（研究1）
研究2
この研究は、10mgバルデナフィル（ステージ1）および20mgバルデナフィル（ステージ2）の効果をプラセボと比較して評価するように設計され、bph患者の単一コホート（n=23）に投与された場合、タムスロシン0による安定した治療に対する効果を評価するように設計された。,少なくとも四週間のために毎日4mgまたは0.8mg。 このデザインは、無作為化された二重盲検二期間のクロスオーバー研究であった。 バルデナフィルまたはプラセボをタムスロシンと同時に投与した。 血圧および脈拍はvardenafilの投薬の後で6hour間隔にわたって評価されました。 BPの結果については表3を参照。 ある患者は、>30mmHg以下のバルデナフィル10mgのSBPを立ってベースラインからの減少を経験した。, 外れ値の血圧値の他のインスタンスはありませんでした（SBP<85mmHgまたは>30mmHgのSBPを立ってベースラインから減少）。 三つの患者は、バルデナフィル20mgに続くめまいを報告した。 失神の症例はなかった。
表3:平均(95%C.I.)収縮期血圧のベースラインからの最大変化(mmHg)バルデナフィル10および20タムスロシンによる安定したα遮断薬療法のBPH患者におけるmg0.4または0.,毎日8mg（研究2）
正常血圧の男性における血圧効果（立っているSBP）タムスロシン0.4mgバルデナフィル10mg、バルデナフィル20mgまたはプラセボの同時投与後の安定した用量に対する図4に示されている。
図4：バルデナフィル10mg（ステージ1）、バルデナフィル20mg（ステージ2）、または安定用量タムスロシン0を有するプラセボの同時投与後の6時間間隔にわたる収縮期血圧（mmHg）におけるベースラインからの平均変化。,正常血圧BPH患者における4mg（研究2）
研究3
この研究は、5mgバルデナフィル（ステージ1）および10mgの単回投与の効果バルデナフィル（ステージ2）プラセボと比較して、bph患者の単一のコホート（n=24）にアルフゾシン10mgによる安定した治療を行った場合、少なくとも四週間 デザインは無作為化された、二重盲検、3periodクロスオーバー研究でした。 バルデナフィルまたはプラセボをアルフゾシン投与の4時間後に投与した。, 血圧および脈拍はvardenafilまたは偽薬の投薬の後の10時間間隔にわたって評価されました。 BPの結果については表4を参照。
表4:平均(95%C.I.)BPH患者におけるバルデナフィル5および10mgに続く収縮期血圧(mmHg)のベースラインからの最大変化アルフゾシン10mg毎日(研究3)
ある患者は、収縮期血圧>30mm Hgバルデナフィル5mgフィルコーティング錠およびバルデナフィル10mgフィルの投与後にベースラインから減少を経験した。コーティング錠。, 収縮期血圧<85mm Hgを立ってのインスタンスは、この研究中に観察されませんでした。 プラセボを投与した患者、バルデナフィル5mgフィルムコーティング錠を投与した患者、バルデナフィル10mgフィルムコーティング錠を投与した患者は、めまいを報告した。 バルデナフィル10mg、バルデナフィル10mg、または4時間分離されたプラセボの投与後のアルフゾシン10mgの安定した用量に対する正常血圧男性の血圧効果（standing SBP）は、図5に示されている。,バルデナフィル5mg（ステージ1）、バルデナフィル10mg（ステージ2）または安定用量のプラセボのhr分離投与
アルファによる強制滴定後の正常血圧男性における血圧効果ブロッカー
健康な正常血圧ボランティア（年齢範囲、45-74歳）と二つのランダム化、二重盲検、プラセボ対照臨床薬理学研究は、10日にわたって毎日14mg（n=29）、およびタムスロシン0の開始後にアルファ遮断薬テラゾシンの強制滴定後に行われた。,4日間毎日ミリグラム（n=24）。 いずれの試験においても低血圧に関連する重篤な有害事象はなかった。 低血圧の症状は、テラゾシンを投与された2人の被験者とタムスロシンを投与された4人の被験者において離脱の原因であった。 外れ値の血圧値（SBP<85mmHgおよび/またはSBP>30mmHgを立ってのベースラインからの減少として定義される）のインスタンスは、タムスロシンを受け取った9/24被験者とテラゾシンを受け取った19/29被験者で観察された。, 同時Tmaxを達成するためにバルデナフィルとテラゾシンを与えられたsbp<85mmHgを立っている被験者の発生率は、研究のその腕の早期終了 これらの被験者のほとんど（7/8）では、SBP<85mmHgを立ってのインスタンスは、症状に関連付けられていませんでした。 テラゾシンで治療された被験者の間では、バルデナフィルとテラゾシンを同時にTmaxを達成するために与えたとき、6時間までにTmaxを分離するために投与したときよりも外れ値がより頻繁に観察された。, テラゾシンとバルデナフィルの併用投与で観察されためまいの3例があった。 タムスロシンの同時Ｔｍａｘ投与によりめまいを経験した。 失神の症例はなかった。
表5:平均(95%C.I.,バルデナフィルの同時または6時間分離投与に続く収縮期血圧（mmHg）におけるライン10mg、バルデナフィル20mgまたはタムスロシンとプラセボ
心臓に対する効果電気生理学
qt間隔に対する10mgおよび80mgバルデナフィルの効果は、単回投与、二重盲検、無作為化、プラセボおよびアクティブコントロール（モキシフロキサシン400mg）59健康な男性（81％白、12％黒、7％ヒスパニック）45-60歳のクロスオーバー研究で評価された。, QT間隔は、この時点がピークバルデナフィル濃度の平均時間に近似するので、一時間の投与後に測定しました。 この用量は、低用量のレビトラ（5mg）およびリトナビルの600mg BIDの同時投与時に観察されたものをカバーする血漿濃度をもたらすため、レビトラの80mg 研究されているCYP3A4阻害剤のうち、リトナビルはバルデナフィルとの最も重要な薬物-薬物相互作用を引き起こす。, 表6は、投与後一時間における異なる補正方法（Fridericiaおよび線形個別補正法）による平均未補正QTおよび平均補正QT間隔（QTc）に対する影響をまとめたもので 単一の補正方法は、他の補正方法よりも有効であることは知られていない。 この調査では、偽薬と比較されるLEVITRAの10mgの線量と関連付けられる心拍数の平均の増加は5つのビート/分であり、LEVITRAの80mgの線量と平均の増加は6つのビート/分でした。
表6., 心拍数の影響を補正するための異なる方法論を用いた投与後1時間におけるベースラインからのプラセボに対するmsecの平均QTおよびQTc変化（90％CI）。
バルデナフィルおよびアクティブコントロールモキシフロキサシンの治療用量および治療上の用量は、qtc間隔の同様の増加をもたらした。 しかしながら、この研究は、薬物または用量レベル間の直接的な統計的比較を行うように設計されていなかった。 これらのＱｔｃ変化の臨床的影響は不明である。,
44人の健康なボランティアの別の市販後調査では、10mg LEVITRAの単一の線量は5msecのQTcF（Fridericiaの訂正）のベースラインから偽薬引かれた平均の変更で起因しました（90%CI:2,8）。 ガチフロキサシン400mgの単回投与は、4msecのベースラインQTcFからプラセボ差し引かれた平均変化をもたらした（90％CI：1,7）。 レビトラ10mgとガチフロキサシン400mgを同時投与した場合、ベースラインからの平均QTcF変化は、いずれかの薬物単独と比較して相加的であり、ベースラインから9msecの平均QTcF変化を生じた（90％CI：6,11）。, これらのＱＴ変化の臨床的影響は不明である。
冠動脈疾患（CAD）患者における運動トレッドミル試験への影響
それぞれ10mg（n=41）および20mg（n=39）バルデナフィルを評価した二つの独立した試験では、バルデナフィルはプラセボと比較して総トレッドミル運動時間を変更しなかった。, 患者集団には、40-80歳の安定した運動誘発性狭心症を有する男性が含まれており、1）心筋梗塞（MI）、冠動脈バイパス移植（CABG）、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、またはステント留置（6ヶ月以内ではない）、2）少なくとも一つの主要な冠状動脈の直径の少なくとも60％の狭窄を示す陽性冠動脈造影、または3）陽性ストレス心エコー図またはストレス核灌流研究のいずれかによって文書化されていた。,
これらの研究の結果は、レビトラがプラセボと比較して総トレッドミル運動時間を変化させなかったことを示した（10mgレビトラ対プラセボ：それぞれ433±109および426±105秒、20mgレビトラ対プラセボ：それぞれ414±114および411±124秒）。 狭心症までの総時間は、プラセボと比較した場合、レビトラによって変化しなかった（10MGレビトラ対プラセボ：291±123および292±110秒；20mgレビトラ対プラセボ：それぞれ354±137および347±143秒）。, 1mm以上のSTセグメントうつ病までの合計時間は、10mgおよび20mgレビトラ群の両方でプラセボと同様であった（10mgレビトラ対プラセボ：380±108および334±108秒、20mgレビトラ対プラセボ：それぞれ364±101および366±105秒）。
眼への影響
ホスホジエステラーゼ阻害剤の単回経口用量は、ファーンズワース-マンセル100色相試験と網膜電図図（ERG）b波振幅の減少を使用して、色識別（青/緑）の一時的な用量関連障害を示している。, これらの知見は、網膜における光転写に関与している桿体および錐体におけるPDE6の阻害と一致している。 調査結果は、投与後一時間最も明らかであったが、投与後6時間は減少したが、依然として存在している。 25の正常な男性の単一の線量の調査では、LEVITRA40mg、二度最大毎日の推薦された線量は、視力、intraocular圧力、fundoscopicおよび細隙灯の調査結果を変えませんでした。,
別の二重盲検、プラセボ対照臨床試験では、少なくとも15mgのバルデナフィルを8週間にわたって投与し、プラセボを52人の男性に投与した。 患者の三〇から二（32）男性（62％）が試験を完了しました。 網膜機能は、投与後ERGおよびFM-100試験2、6および24時間によって測定した。 この試験は、患者の10％以上で起こる可能性のある網膜機能の変化を検出するように設計されました。 Vardenafilは偽薬と比較される健康な人の臨床的に重要なERGまたはFM-100効果を作り出しませんでした。, 二つの患者vardenafilの報告のエピソード過渡cyanopsia(オブジェクトをします。
精子の運動性/形態への影響
健康なボランティアにおけるバルデナフィルの単一20mg経口投与後の精子の運動性または形態に影響はなかった。
薬物動態
バルデナフィルの薬物動態は、推奨用量範囲にわたってほぼ比例する用量である。.
吸収
健康な男性ボランティアに20mgの単回経口用量を投与した後に測定された平均バルデナフィル血漿濃度を図8に示す。,
図8：単一の20mgレビトラ用量の血漿バルデナフィル濃度（平均±SD）曲線
バルデナフィルは、約15％の絶対バイオアベイラビリティで急速に吸収される。 健康なボランティアにおける単一の20mg投与後の最大観察された血漿濃度は、通常、絶食状態での経口投与後30分から2時間（中央値60分）の間に達 高脂肪食は18％-50％Cmaxの減少を引き起こしたことを示した二つの食品効果の研究が行われました。,
分布
バルデナフィルの平均定常状態分布容積（Vss）は208Lであり、広範な組織分布を示す。 Vardenafilおよび主要な循環の代謝物質、M1は血しょう蛋白質（親薬剤およびM1のための約95%）に、非常に区切られます。 この蛋白質の結合は総薬物の集中のリバーシブルそして独立者です。
健康なボランティアの20mg vardenafilの単一の口頭線量に続いて、管理された線量の0.00018%の平均は投薬の後の精液で1.5時間得られました。,
代謝
バルデナフィルは、主に肝酵素CYP3A4によって代謝され、CYP3A5およびCYP2Cアイソフォームからの寄与を有する。 主要な循環の代謝物質、M1はvardenafilのピペラジンの部分でdesethylationから、起因します。 M1はそれ以上の新陳代謝に応じてあります。 M1の血漿濃度は、親化合物の約26％である。 この代謝物質はvardenafilのそれおよびVARDENAFILのそれのPDE5 28%のための生体外の抑制的な潜在的能力と同じようなホスホジエステラーゼの選択率のプロフィール, 従って、M1は総薬理学活性のおよそ7%を占めます。
排泄物
vardenafilの総ボディ整理は56のL/hであり、vardenafilおよび第一次代謝物（M1）の末端の半減期はおよそ4-5時間です。 経口投与の後で、vardenafilは糞便（管理された口頭線量のおよそ91-95%）のそして尿（管理された口頭線量のおよそ2-6%）のより少し程度に代謝物質として主に排泄,
特定の集団における薬物動態
小児科
レビトラは小児患者における使用のために示されていない。 バルデナフィル試験は小児集団において実施されなかった。
老人
高齢男性（≥65歳）と若い男性（18-45歳）の健康なボランティア研究では、平均CmaxとAUCは高齢男性でそれぞれ34％と52％高かった。,
肝障害
軽度の肝障害（Child-Pugh A）を有するボランティアでは、10mgバルデナフィル用量後のCmaxおよびAUCは、健康な対照被験者と比較して、それぞれ22％および17％ 中等度の肝障害（Child-Pugh B）を有するボランティアでは、10mgバルデナフィル用量後のCmaxおよびAUCは、健康な対照被験者と比較して、それぞれ130％および160％増加 Vardenafilは厳しい（Child-Pugh C）肝臓の減損の患者で評価されませんでした。
腎障害
CLcr=50を有する男性ボランティアにおける。,80mL/分、バルデナフィルの薬物動態は、CLcr>80mL/分の対照群で観察されたものと同様であった。 CLcr=30.50mL/分またはCLcr<30mL/分の腎障害群を有する男性ボランティアでは、バルデナフィルのAUCは20.30％高かったCLcr>80mL/分）。 バルデナフィルの薬物動態は、腎透析を必要とする患者において評価されていない。 .,
臨床研究
レビトラは、2431歳の男性20-83（平均年齢57歳、78％白人、7％黒人、2％アジア系、3％ヒスパニック系、10％その他/不明）における四つの主要な二重盲検、無作為化、プラセボ対照、固定用量、パラレルデザイン、多施設試験で評価された。 これらの研究におけるレビトラの用量は、5mg、10mg、および20mgであった。 これらの試験のうち二つは、一般勃起不全（ED）集団および特別ED集団（糖尿病患者および前立腺切除後患者）において実施された。, LEVITRAは多数に他の多数の病状があったEDの人の必要とされた基礎として食事に関係なく投薬されました。 主要エンドポイントは3ヶ月で評価した。
四つの主要な試験における一次有効性評価は、検証された国際勃起機能指数（IIEF）アンケートの勃起機能（EF）ドメインスコアと、膣浸透（SEP2）を達成する能力、および性交成功のために十分な長さの勃起を維持する能力（SEP3）を扱う性的Encounter遇プロファイル（SEP）からの二つの質問によるものであった。,
すべての固定用量有効性試験において、LEVITRAは、プラセボと比較してEFドメイン、SEP2、およびSEP3スコアにおいて臨床的に意味のある、統計的に有意な改 平均ベースラインEFドメインの得点がこれらの試験のた11.8(スコア範囲から0-30が低い得点を表すより厳しいかも知れません。 レビトラ（5mg、10mg、および20mg）は、すべての年齢カテゴリ（<45、45から<65、および≥65歳）で有効であり、人種（白、黒、その他）に関係なく有効であった。,
一般的な勃起不全集団における試験
北米の主要な固定用量試験では、762人の患者（平均年齢57歳、範囲20-83歳、白人79％、黒人13％、ヒスパニック4％、アジア2％およびその他2％）が評価された。 平均ベースラインEFドメインスコアは、それぞれ、レビトラ群について13、13、13、14、5mg、10mg、20mgおよびプラセボ群であった。 プラセボ群と比較して、レビトラで3ヶ月で有意な改善（p<0.0001）があった（EFドメインスコアはそれぞれ18、21、21、5mg、10mg、および20mg用量群）（EFドメインスコアは15）。, ヨーロッパの試験（合計N=803）でこれらの結果が確認されました。 平均スコアの改善は、北米の試験で6ヶ月ですべての用量で維持された。
北米試験では、LEVITRAはプラセボと比較して、浸透に十分な勃起（SEP2）を5mg、10mg、20mgの用量で達成する率を有意に改善した（それぞれ65％、75％、80％、52％の反応と3ヶ月でプラセボ群;p<0.0001）。 欧州の裁判ではこれらの結果が確認された。,
レビトラは、性交の成功に対する勃起の維持率（SEP3）（51％が5mg、64％が10mg、65％が20mg、それぞれ、プラセボの32％と比較して、臨床的に意味のある統計的に有意な増加を示した;p<0.0001）北米試験で3ヶ月で。 ヨーロッパの試験は同等の有効性を示した。 平均スコアのこの改善は、北米の試験で6ヶ月ですべての用量で維持されました。,
EDおよび真性糖尿病患者における試験
LEVITRAは、糖尿病患者の前向き固定用量（10および20mg LEVITRA）、二重盲検、プラセボ対照試験（n=439、平均年齢57歳、範囲33-81、80％白、9％黒、8％ヒスパニック、および3％その他）において、勃起機能の臨床的に有意かつ統計的に有意な改善を示した。
EFドメインの有意な改善がこの研究で示された（EFドメインスコアは17で10mgレビトラと19で20mgレビトラとプラセボで13と比較して;p<0.0001）。,
LEVITRAは、浸透に十分な勃起を達成する患者当たりの全体的な率を有意に改善した（SEP2）（61％が10mg、64％が20mg LEVITRAとプラセボの36％と比較して、p<0.0001）。
LEVITRAは、成功した性交（SEP3）に対する勃起の維持率（49％10mg、54％20mg LEVITRAと比較して23％）において、臨床的に意味のある統計的に有意な増加を示した。p<0.0001）。,
根治的前立腺切除後のED患者における試験
レビトラは、前立腺切除後の患者における前向き固定用量（10および20mgレビトラ）、二重盲検、プラセボ対照試験（n=427、平均年齢60、範囲44-77歳、93％白、5％黒、2％その他）における勃起機能の臨床的に有意かつ統計的に有意な改善を示した。
EFドメインの有意な改善がこの研究で示された（EFドメインスコアは15で10mgレビトラと15で20mgレビトラとプラセボで9と比較して;p<0.0001）。,
LEVITRAは、浸透に十分な勃起を達成する患者当たりの全体的な率を有意に改善した（SEP2）（47％が10mg、48％が20mg LEVITRAとプラセボの22％と比較して、p<0.0001）。
LEVITRAは、成功した性交（SEP3）に対する勃起の維持率（37％が10mg、34％が20mg LEVITRAとプラセボの10％と比較して、臨床的に意味のある統計的に有意な増加を示した;p<0.0001）。
コメントを残す