概要

高用量化学療法後の原発性中枢神経系リンパ腫患者の予後は、新たに診断された原発性中枢神経系リンパ腫において実現可能であり、非常に有効であることが示されている。, このレトロスペクティブ多施設研究では、この治療アプローチを受けた原発性中枢神経系リンパ腫患者の予後とベースライン危険因子を検討しました。 我々は遡及的に105免疫担当者患者を分析した高用量化学療法の有無にかかわらず、全脳放射線療法12ドイツのセンターで治療された最初の行の統合として自己幹細胞移植に続いて高用量化学療法を受けた1997年から2011年の間に。, 我々は生存率を推定し、年齢、パフォーマンスステータス、血清乳酸デヒドロゲナーゼレベル、および全体的および無増悪生存に深部脳関与の影響を調べた。 メモリアルスローンケタリング癌センター予後モデルによると、患者はさらに三つの予後群に分類された。 47ヶ月の中央値のフォローアップ後、中央値の無進行生存および全生存率は85および121ヶ月後に達した;2-および5年生存率はそれぞれ82％および79％で, メモリアル-スローン-ケタリング癌センター予後モデルは生存を予測しなかった。 年齢のみが予後関連性のいくつかの証拠を明らかにした。 全体的な反応率は95％であり、高用量化学療法前の進行性疾患を有する患者のうち、7の20は全脳放射線療法なしの治療後に継続的な完全寛解を達成 移植関連死亡率は2.8％であった。 自家幹細胞移植に続く高用量化学療法は、選択された原発性中枢神経系リンパ腫患者のための非常に効果的かつ安全な治療モダリティです。, 標準的な化学療法と比較される優越性はまだ更なる調査を保証する。

はじめに

原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）は、過去30年にわたって発生率が上昇する非常に攻撃的な疾患である。1,2高用量メトトレキサート（MTX）と高用量シタラビン（AraC）を組み合わせた高用量は、現在標準的な治療とみなされています。3全脳放射線療法を統合することは、高用量MTX単独またはイホスファミドと組み合わせた後の全生存（OS）に関する追加の利益を有さないことが示唆,4それにもかかわらず、進行中の試験では、全脳放射線療法と高用量化学療法と、それに続く自己幹細胞移植（auto-SCT）を統合として比較する（NCT01011920、NCT00863460）。 他の血液学的疾患と同様に、PCNSLにおける統合の理論的根拠は、最小残存疾患の排除である。 全脳放射線療法のほかに，カルムスチン（ＢＣＮＵ）とチオテパに続く自動ＳＣＴによる高用量化学療法の適用は，新たに診断された適格な患者だけでなく，サルベージ状況においても実現可能であり，非常に有効であることが示されている。,9およびii）Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC）スコアは、血清乳酸脱水素酵素（LDH）、年齢、東部協同腫瘍群（ECOG）パフォーマンスステータス、深部脳構造（脳室周囲領域、大脳基底核、脳幹、および/または小脳）の関与、および脳脊髄液（CSF）タンパク質濃度三つのグループが、唯一の年齢とカルノフスキーパフォーマンスステータス（Kps）に応じて。,10近年、血清学的マーカー、腫瘍特性、および薬物動態MTXパラメータなどのいくつかの他の要因は、潜在的にリスクグループを同定するために提案されている11-14が、これらの知見のほとんどはまだより大きなコホートからの外部検証を欠いている。 改善された治療と支持療法のために、危険因子は時間の経過とともに変化する可能性があり、確立されたリスクモデルが、高用量化学療法に続いてauto-SCTを受けた選択された患者において、依然として予後を予測するかどうかは不明である。, このレトロスペクティブ多施設研究では、生存率と第一選択統合療法としてauto-SCTに続いて高用量化学療法を受けたPCNSL患者におけるベースライン危険因子の予後関連性を調べた。,

デザインと方法

患者選択基準とデータ収集

このレトロスペクティブ多施設分析に含めるための適格基準は、i）新規組織学的または細胞学的に証明されたPCNSL;ii）コンピュータ断層撮影ボディスキャンおよび骨髄検査による全身性リンパ腫症状の排除;iii）免疫不全の証拠なし;iv）高用量化学療法を完了し、第一選択療法のための自動SCTアプリケーションが続いた。 現在の分析では、異なるソースからの個々の患者データをプールしました。, 34人の患者のデータは、一つのパイロットと一つのフェーズII trial6、7 1998年から2003年の間に行われました。 これらの試験の前または後に治療を受けたフライブルク大学病院のさらなる適格な患者のデータは、電子患者文書システムから抽出された。, 11の協力ドイツのセンターからの患者データは、ベースライン、治療、毒性、移植特specificなデータ、客観的応答、再発または進行のサイトと日付、神経毒性、無増悪生存（PFS）とOS（全体でn=36変数）での患者と腫瘍の特性についての匿名化されたデータを記録した事前に指定された症例報告フォームを使用して収集されました。 協力センターから同定されたすべての適格な患者が含まれていた。, これらのシートを受け取った後、データは一貫性のためにチェックされ、クエリは中央データベースにデータを入力する前に、対応する調査サイトと再確認さ パイロット試験および第II相試験の34人の患者は、機関が開始した研究研究の実施、および特に私たちの機関審査委員会のガイドライン（フライブルク大学医療センター）に従, 残りの71患者提供の同意は、書類の臨床-治療データの利用のための学術出版に匿名の形式です。 現地には倫理委員会を承認した研究プロトコルです。

PCNSLアセスメント

治療前のベースライン検査と治療中の応答評価は、経験豊富な（神経）放射線科医によって評価されたガドリニウム強化脳磁気共鳴画像法（MRI）スキャンを用いて行われた。 使用したベースラインの状況と対応の評価と文書化した臨床。, ベースラインＭＲＩは治療開始前に得られ，グルココルチコイド使用の非存在下で寛解状態を定義した。 完全寛解（ＣＲ）はＭＲＩにおけるすべてのシグナル増強の消失と定義された。 部分寛解（PR）は、ベースラインと比較して腫瘍サイズの50％以上の減少と定義された。 進行性疾患（PD）は、腫瘍サイズまたは任意の新しい病変の外観の25％以上の増加として定義されました。 他のすべての状況は安定性疾患（ＳＤ）と考えられた。,

統計分析

私たちの主な成果は、OS（診断から死亡までの時間）とPFS（診断から進行、再発または死亡までの時間;最初に発生した方）でした。 両端点はＫａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定し，フォローアップは逆Ｋａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定した。15主な多変数解析では、PFSおよびOSへの影響を調査するために、KPS、年齢（両方とも連続変数として）、深部脳構造の関与（yes対no）、およびLDH血清レベルの上昇（yes, これらの予後分析にはＣｏｘの比例ハザード回帰モデルを用いた（比例ハザードの仮定はＧｒａｍｂｓｃｈ-Ｔｈｅｒｎeau検定を用いて調べた）。 結果は、95%信頼区間(CI)およびP値を使用して、調整済みおよび未調整のハザード比として表示されます。 4つのベースライン特性（n=28）のいずれかのデータが欠落している患者は、多変数解析から除外されなければならなかった。 MSKCCスコアの予測値を説明するために、我々はaccordingly10患者を分類し、対応するカプラン-マイヤープロットを計算しました。, 探索目的のために、我々はまた、リツキシマブ（yes対no）、全脳放射線療法（yes対no）、および高用量化学療法前の寛解状態のpfsおよびOS確率を計算し、その後に自動SCT（CR対PR） これらの探索的分析のための計算は、記述的性質のみであり、統計的にテストされていない。 有意性のすべてのテストは両面であり、P<0.05は有意であると考えられた。 統計分析は、STATAバージョン12.2（StataCorp LP、Texas、USA）を用いて行った。,

結果

患者の特性と治療管理

105 1997年と2011年の間にPCNSLと診断された適格な患者のデータが含まれていました。 診断時の患者のベースライン特性を表1にまとめた。 誘導治療に関する情報は、97の105患者で利用可能であった;それらのほとんどは、高用量MTXベースのプロトコル（96％）に従って治療されました。 コンディショニングレジメンに関しては、大部分はカルムスチンとチオテパ（96％）を含むプロトコルに従って治療された。, 三〇から六パーセントは、ファーストライン療法の一環として、全脳放射線療法を統合受けました。 シタラビンによる髄腔内療法を受けた。 いずれの患者も脳室内療法を受けていなかった。 さまざまな治療レジームを表2にまとめた。

治療応答

3の105患者では応答データは利用できませんでした。 全体的に、100の102評価可能な患者は、客観的な応答（80の102CRと20の102PR）を達成し、2は、自動SCTに続いて高用量化学療法後の30日目にPDを開発しました。, 高用量化学療法に続いてauto-SCTに入る前に、43の105人の患者（41％）がCRを達成し、41の105人（39％）PR、105人（1％）SD、および20の105人（19％）が誘導治療後のPDを示した（表3）。 高用量化学療法に続いてauto-SCTの前にPDを有する患者のうち、5の20は、統合またはサルベージ治療なしでauto-SCT後に進行中のCR（PFS7-58ヶ月）を達成した。 Auto-SCT後のCR患者のうち、65の80（81％）は進行がないままであった（PFS2-86ヶ月）。,

治療関連死亡率

高用量化学療法に続く自動SCTに関連する全体的な治療関連死亡率は、3の105人の患者（2.8％）で観察された;それらのすべては、neut球減少中の致命的な感染性合併症のために、自動SCT後100日以内に早期に死亡した。

生存およびリスク因子分析

47ヶ月のフォローアップ中央値の後、77の105患者（73％）が生きていた。 PFSおよびOSの中央値は、それぞれ85ヶ月および121ヶ月後に達した（図1および2）。, PFSおよびOSの主な成果に関する多変数解析の結果を表4にまとめた。 因子の年齢の低いP値は、年齢の増加とともに進行または死亡のリスクが高いことを示すいくつかの証拠を示唆している。 他のすべての危険因子は有意ではなかった。 MSKCC予後分類システムは、有意な生存差を特定しなかった（図3）。

テーブル1.診断時の患者の基本的な特徴。,

Table 2.Treatment parameters.

Table 3.Response parameters.

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

Figure 1.Kaplan-Meier plot. Progression-free survival from time of initial diagnosis of all evaluable patients.,

ディスカッション

我々の知る限り、これは第一選択療法のための自動SCTに続いて高用量化学療法を受けたPCNSL患者の最大のコホート報告データ このアプローチの著しく高い有効性は、95％の応答率と約十年間の全生存率の中央値によって反映されています。

図2.カプラン-マイヤーのプロット。 すべての患者の最初の診断の時からの全生存。,

表4.無進行および全生存のためのCoxの回帰分析。

全身性高悪性度リンパ腫の国際予後指数と同様に、16の患者特有の特性、すなわち年齢およびパフォーマンスステータスは、ここ数十年にわたってPCNSLにおける堅牢な予後因子であることが示されている。17-19彼らはまた、MSKCC予後スコアの基礎です。10さらに、IELSGスコアは、特定の腫瘍拡散特性を考慮に入れている。, 開発した105完全に把握が患者からの複数のセンター9私たちのコホートと比較して、これらの患者はすべて様々な異なる治療を受け、したがって、ここで分析された患者集団と比較することはできません。, 興味深いことに、高齢者PCNSL患者（n=174、年齢≥65年）に関する最近の調査は、血清LDH、深部脳構造の関与、および脳脊髄液タンパク質上昇は生存に影響を与えなかったのに対し、アウトカム決定ベースライン要因としてのみ年齢およびパフォーマンスステータスを同定した。20しかしながら、MSKCC予後スコアが開発されたコホートと患者が重複していることを考慮する必要がある。 したがって、腫瘍特異的特徴が一般に高齢患者に対して予測的ではないという結論は注意が必要である。,

図3.カプラン-マイヤーのプロット。 メモリアルスローンケタリング予後スコアによる全生存。

いくつかの予備的な証拠5–7と我々の現在の分析は、適格PCNSL患者における自動SCTに続いて高用量化学療法が高応答と長い生存率につながること, 確かに、これらの適格な患者は、比較的若い年齢と診断時の良好な臨床パフォーマンスのために良好な予後サブグループを構成し、これは高用量化学療法後の自動SCTの効果を過大評価する可能性があると異議を唱えることができる。 実際、私たちの研究では、高用量化学療法の後にauto-SCTが続く患者が軌道に乗ったかどうかに主に影響を与えたのは年齢（65歳でカットオフ）でした。,6,7しかし、この分析の患者のほとんどは、予想されるように最も有利なMSKCC予後群に分類されていなかったが、むしろ第二（n=59）に分類された。 さらに、治療を適用するかどうかの決定は、主に患者の特定の特性（例えば、年齢およびパフォーマンス）によって駆動されるが、診断の時間およびセンターポリシーなどの要因も考慮する必要がある。, 例えば、高齢者を治療するが、そうでなければ適合する患者の閾値は、センター間で異なっていてもよく、または閾値は一般に時間の経過とともに低下していてもよい。 これらの問題はすべて生存予後に影響を与える可能性があります。

31人の患者の最近の出版物は、我々の知見に類似しているMSKCCスコアによる予後識別を報告しなかった。 しかし、IELSGスコアはまだこの前のレポートで2と3のリスクグループの間で区別されました。,21

リツキシマブは、全身性B細胞リンパ腫を治療するための標準的な薬剤であり、22しかし、PCNSLでは、すでに広く使用されているが、リツキシマブの価値は、主に全身性リンパ腫試験からの証拠にかかっている。 現在、二つの大きな進行中の無作為化PCNSL研究（NCT01011920、NTR2427）で調査中です。 我々の分析では、リツキシマブの添加は、全体的および無増悪生存に影響を及ぼさないようである。, 誘導治療終aの応答状態（ＣＲまたはＰＲ）は全生存に大きく影響しないようであるが，一般に，応答状態に基づく生存推定は予後良好な患者にとって単なる代理である可能性があるため，注意が必要である。23このため、見積もりのみを提供し、統計的なテストを行いませんでした。 我々の研究には三つの限界がある。, まず，高用量化学療法に続いてauto-SCTを受けたPCNSL患者の予後と危険因子の影響を調査する最大のコホートであるにもかかわらず，患者数は依然として比較的少なく，特に多変数モデルでテストされた変数あたりのイベントの提案された比率に関しては比較的少ない。, 第二に、私たちのコホートのデータの質は、その遡及的な性質と関連する欠損値、特に24人の患者で利用可能であった脳脊髄液タンパク質濃度に関するデータのために限られているため、我々は分析からこの因子を除外することを決定し、ielsg予後群に患者を割り当てることができなかった。 脳脊髄液細胞診検査によって検出された同時髄膜関与の割合は16％であると推定され、単離された軟髄膜リンパ腫はすべてのPCNSLの5％未満である。,24,25私たちのコホートにおける欠損値の高い割合は、脳脊髄液タンパク質濃度または髄膜関与を得るための脊髄タブがしばしば日常的な臨床診療で集められないという事実によって説明されるかもしれない。 PCNSL患者は、最初はしばしば空間を消費する脳内腫瘤を呈し、焦点周囲浮腫および頭蓋内圧の上昇が推定される。 なお、CSFの肯定的な調査結果に治療上の結果がありません;従って、多くの中心で、この侵略的なプロシージャは髄膜介入が疑われるときだけ行われます。, したがって、かなりの割合の患者では、IELSGスコアを完全に適用することはできません。 確かに、このシンプルさの欠如は、そのスコアの制限です。

第三の制限は、我々が治療意図集団のデータを報告することができないということです,診断時にauto-SCTが続く高用量化学療法を目指すと考えられている患者の選択されていないグループ., したがって、この治療アプローチが確立された危険因子を排除するかどうかという疑問は、はるかに複雑な分析に適切な相互作用項を導入できるよう

要約すると、将来の試験またはコホートは、適用される治療とは独立してリスク層別化を可能にする特定のリンパ腫特.およびおそらく患者, 全脳放射線療法と比較した高用量化学療法に続く自動SCTの利点は、現在無作為化試験で調査中です（NCT00863460、NCT01011920）。 さらに、高用量化学療法に続いて自動SCTアプローチを従来の集中多化学療法レジメンと比較するための無作為化多施設試験が2013年に開始されます。, これらの無作為化試験は、高用量化学療法とそれに続く自動SCTの有効性に関するより高いレベルのエビデンスを提供することに加えて、患者または腫瘍特異的特性に基づいて治療効果調節因子を分析することも可能になる。

脚注

  • 資金調達のみ社内ソース
  • 原作者および開示原作者、寄稿、および財務に関する情報&その他の開示は、著者によって提供www.haematologica.org—–,
  • August14,2012を受け取りました。
  • January3,2013を受け入れました。