ヒュミラ

副作用

ラベルに記載されている最も重篤な有害反応には、以下のものが含まれる。

• 重篤な感染症
• 悪性腫瘍

臨床試験の経験

臨床試験は広く変化する条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は直接的には得られない。他の薬剤の臨床試験の率と比較され、実際に観察される率を反映しないかもしれません。,

HUMIRAとの最も一般的な有害反応は、注射部位反応であった。 Placebocontrolled試験では、HUMIRAで治療された患者の20％が注射部位反応（紅斑および/またはかゆみ、出血、痛みまたは腫脹）を発症し、プラセボを受けている患者の14％と比較 ほとんどの注射部位反応は軽度であると記載されており、一般に薬物中止を必要としなかった。

RA患者における研究の二重盲検、プラセボ対照部分の間に有害反応のために治療を中止した患者の割合（すなわち,、研究RA-I、RAII、RA-IIIおよびRA-IV）は、HUMIRAを服用している患者では7％であり、プラセボ治療患者では4％であった。 これらのRA研究におけるHUMIRAの中止につながる最も一般的な有害反応は、臨床的なフレア反応（0.7％）、発疹（0.3％）および肺炎（0.3％）であった。

感染症

RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HSおよびUVを有する成人患者における39グローバルHUMIRA臨床試験の制御部分において、重篤な感染率は4.3患者あたり100 7973ヒューミラ治療患者2.9患者あたり100 4848対照治療患者の割合であった。, 重篤な感染症には、肺炎、敗血症性関節炎、人工および手術後の感染症、丹毒、蜂巣炎、憩室炎、および腎盂腎炎が含まれていました。

結核および日和見感染

RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HSおよびUVにおける52のグローバル制御および制御されていない臨床試験では、24,605HUMIRA治療患者を含み、報告された活動性結核の率は0.20患者年あたり100であり、ppd変換陽性率は0.09患者年あたり100であった。 10,113人のアメリカ人のサブグループにおいて、, そしてカナダのHUMIRA扱われた患者、報告された活動的なTBのレートは0.05患者年ごとの100であり、肯定的なPPDの転換のレートは0.07患者年ごとの100でした。 これらの試験には、毛様体結核、リンパ管結核、腹膜および肺結核の報告が含まれていた。 結核症例のほとんどは治療開始後最初の八ヶ月以内に発生し，潜伏性疾患の再燃を反映していると考えられた。 これらのグローバル臨床試験では、重篤な日和見感染の症例は、0.05患者年あたり100の全体的な割合で報告されている。, 重篤な日和見感染および結核のいくつかの症例は致命的であった。

自己抗体

関節リウマチ比較試験では、HUMIRAで治療された患者の12％およびベースラインANA力価が陰性であったプラセボ治療患者の7％が24週目に陽 ヒュミラで治療された3046のうち二人の患者は、ニューオンセットループス様症候群を示唆する臨床徴候を開発しました。 患者は治療中止後に改善した。 ループス腎炎または中枢神経系症状を発症した患者はいなかった。, 自己免疫疾患の発症に対するヒュミラによる長期治療の影響は不明である。

肝酵素上昇

TNF遮断薬を受けている患者における急性肝不全を含む重度の肝反応の報告があった。 RA、PsAを有する患者におけるHUMIRAの対照相3試験（隔週40mg SC）および4から104週間の範囲の対照期間と同様に、ALT上昇≥3x ULNはHUMIRA治療患者の3.5％および対照, これらの試験におけるこれらの患者の多くはまた、肝酵素上昇（例えば、NSAID、MTX）を引き起こす薬を服用していたので、HUMIRAと肝酵素上昇との関係は明らかで 多関節JIA患者におけるHUMIRAの対照第3相試験では、4-17歳であったALT上昇≥3X ULNは、HUMIRA治療患者の4.4％および対照治療患者の1.5％（ALT ASTよりも一般的）で起こった;肝酵素テスト上昇は、HUMIRA単独で治療されたものよりもHUMIRAとMTXの組み合わせで治療されたものの間でより頻繁であった。, 一般に、これらの上昇は、ヒュミラ治療の中止につながらなかった。 ALT標高≥3x ULNは、2から<4年であった多関節JIA患者におけるHUMIRAのオープンラベル研究で発生しませんでした。

HUMIRAの対照相3試験（初期用量160mgおよび80mg、または80mgおよび40mg、それぞれ1日および15日、隔週40mg）において、CDを有する成人患者において、4-52週の対照期間を有するALT上昇≥3X ULNは、HUMIRA治療患者の0.9％および対照治療患者の0.9％において発生した。, クローン病の小児患者におけるHUMIRAの第3相試験では、体重ベースの誘導療法に続く二つの体重ベースの維持用量レジメンの有効性と安全性を評価し、52週間の治療では、ALT上昇≥3x ULNは2.6％（5/192）の患者で発生し、そのうち4人はベースライン時に免疫抑制剤を併用していた。, HUMIRAの制御された第3相試験（160mgおよび80mgの初期用量はそれぞれ1日および15日、隔週40mgが続く）では、1から52週までの対照期間を有するUC患者にお HUMIRAの制御された第3相試験（80mgの最初の線量そして隔週40mg）では12から24週まで及ぶ制御期間の持続期間のPsの患者で、ALTの上昇≥3X ULNはHUMIRA扱われた患者の1.8%および対照扱われた患者の1.8%で起こった。, HUMIRAの対照試験（初期用量は160週で0mg、80週で2mg、続いて40週で4mg）では、12週から16週までの対照期間を有するHSを有する被験者では、ALT上昇≥3x ULNはHUMIRA治療被験者の0.3％および対照治療被験者の0.6％で起こった。 HUMIRAの比較試験（80週0mgの最初の用量に続いて40週1から隔週mg）165.4PYsおよび119の暴露を有するブドウ膜炎の成人患者における。,ヒュミラ治療およびコントロール治療患者における8PYsは、それぞれ、ALT上昇≥3X尺骨は、ヒュミラ治療患者の2.4％およびコントロール治療患者の2.4％

免疫原性

研究RA-I、RA-II、およびRA-IIIの患者は、6-12ヶ月の期間にアダリムマブに対する抗体について複数の時点で試験した。 HUMIRAを受けている成人RA患者の約5％（58の1062）は、in vitroで中和していた治療中に少なくとも一度はアダリムマブに対する低力価抗体を開発した。, 付随するメトトレキサート（MTX）で治療された患者は、ヒュミラ単独療法（1％対12％）の患者よりも抗体発達率が低かった。 抗体発達と有害反応との明らかな相関は観察されなかった。 単独療法では、隔週投与を受けている患者は、週間投与を受けている患者よりも頻繁に抗体を発症する可能性があります。 単独療法として隔週40mgの推奨投与量を受けている患者では、ACR20応答は抗体陰性患者よりも抗体陽性患者の間で低かった。, ヒュミラの長期免疫原性は不明である。

4歳から17歳の多関節JIA患者では、ヒュミラ治療患者の16％にアダリムマブ抗体が同定された。 付随するMTXを受けている患者では、発生率はヒュミラ単独療法で6％と比較して26％であった。 2歳から<4歳または4歳以上の体重<15kgの多関節JIA患者では、アダリムマブ抗体はヒュミラ治療患者の7％（1の15）で同定され、一人の患者は付随MTXを受けていた。,

AS患者では、ヒュミラ治療患者におけるアダリムマブに対する抗体の発達速度は、RA患者と同等であった。

PsA患者では、HUMIRA単独療法を受けた患者における抗体発生率はRA患者と同等であったが、同時MTXを受けた患者では、RAの7％と比較して1％であった。

CDを有する成人患者では、抗体発生率は3％であった。

クローン病の小児患者では、ヒュミラを受けている患者における抗体発生率は3％であった。, しかしながら、アッセイ条件の制限のために、アダリムマブに対する抗体は、血清アダリムマブレベルが<2mcg/mLであった場合にのみ検出され得た。 血清アダリムマブレベルが<2mcg/mL（研究された全患者の約32％）であった患者のうち、免疫原性率は10％であった。

中等度から重度の活動性UC患者では、HUMIRAを受けている患者における抗体発生率は5％であった。, しかしながら、アッセイ条件の制限のために、アダリムマブに対する抗体は、血清アダリムマブレベルが<2mcg/mLであった場合にのみ検出され得た。 血清アダリムマブレベルが<2mcg/mL（研究された全患者の約25％）であった患者のうち、免疫原性率は20.7％であった。

Ps患者では、HUMIRA単独療法による抗体発生率は8％であった。, しかしながら、アッセイ条件の制限のために、アダリムマブに対する抗体は、血清アダリムマブレベルが<2mcg/mLであった場合にのみ検出され得た。 血清アダリムマブレベルが<2mcg/mL（研究された全患者の約40％）であった患者のうち、免疫原性率は20.7％であった。 ヒュミラ単独療法を受け、その後治療から撤退したPs患者では、再治療後のアダリムマブに対する抗体率は、離脱前に観察された速度と同様であった。,

抗アダリムマブ抗体は、二つのアッセイ（血清アダリムマブ濃度が<2mcg/mLに低下したときに抗体を検出することができるオリジナルのアッセイと、アダリムマブ濃度とは無関係に、すべての被験者における抗アダリムマブ抗体価を検出することができる新しいアッセイ）を用いて中等度から重度のHSを有する被験者の臨床試験で測定した。 元のアッセイを使用して、ヒュミラで治療された被験者における抗アダリムマブ抗体発生率は6.5％であった。, ヒュミラ治療を最大24週間停止し、その後アダリムマブ血清レベルが<2mcg/mL（研究された全被験者の約22％）に低下した被験者のうち、免疫原性率は28％であった。 新しい力価ベースのアッセイを使用して、抗アダリムマブ抗体価は、ヒュミラで処理されたHS被験者の61％で測定可能であった。 アダリムマブに対する抗体は、血清アダリムマブ濃度の低下と関連していた。 一般に、血清アダリムマブ濃度の減少の程度は、アダリムマブに対する抗体の力価の増加とともにより大きい。, 抗体開発と安全性との間に明らかな関連は観察されなかった。

非感染性ブドウ膜炎の成人患者では、抗アダリムマブ抗体は、アダリムマブで治療された患者の4.8％（12/249）で同定された。 しかしながら、アッセイ条件の制限のために、アダリムマブに対する抗体は、血清アダリムマブレベルが<2mcg/mLであった場合にのみ検出され得た。 血清アダリムマブレベルが<2mcg/Ml（研究された全患者の約23％）であった患者のうち、免疫原性率は21.1％であった。, すべての患者における抗アダリムマブ抗体価を測定することができるアッセイを用いて、力価は、アダリムマブで治療された非感染性ブドウ膜炎成人患者の39.8％（99/249）で測定された。 抗体開発と安全性または有効性のアウトカムとの相関は観察されなかった。

このデータは、試験結果がアダリムマブまたは力価に対する抗体に対して陽性であると考えられ、アッセイに大きく依存する患者の割合を反映する。, アッセイにおける抗体（中和抗体を含む）陽性の観察された発生率は、アッセイ感度および特異性、アッセイ方法、サンプル取り扱い、サンプル収集のタイミング、併用薬、および基礎疾患を含むいくつかの要因に大きく依存している。 これらの理由から、アダリムマブに対する抗体の発生率と他の製品に対する抗体の発生率との比較は誤解を招く可能性がある。,

その他の有害反応

関節リウマチ臨床研究

以下に記載されているデータは、2468人の患者におけるHUMIRAへの曝露を反映しており、2073人が6ヶ月間暴露、1497人が一年以上にわたって暴露、1380人が適切かつ十分に制御された研究（研究RA-I、RA-II、RA-III、およびRA-IV）において暴露されている。 HUMIRAは偽薬対照試験と持続期間36か月までの長期フォローアップの調査で主に調査されました。 人口は54歳の平均年齢を持っていた、77％が女性であった、91％が白人であり、中等度から重度のアクティブな関節リウマチを持っていた。, ほとんどの患者は隔週40mg HUMIRAを受け取った。

表1は、プラセボと比較して隔週5mgのHUMIRA40で治療された患者において、少なくとも40％の割合で報告された反応をまとめたものであり、プラセボより ＲＡ-ＩＩＩでは，二年目のオープンラベル延長における有害反応の種類と頻度は，一年目の二重盲検部で観察されたものと同様であった。,マ

神経系：混乱、知覚異常、硬膜下血腫、振戦

呼吸器系：喘息、気管支痙攣、呼吸困難、肺機能低下、胸水

特別な感覚：白内障

血栓症：血栓症脚

U生殖器系：膀胱炎、腎臓結石、月経障害

若年性特発性関節炎臨床研究

多関節若年性特発性関節炎（jia）試験（研究jia-iおよびjia-ii）におけるhumira治療患者は、成人患者に見られるものと頻度およびタイプが類似していた。, 成人との重要な所見および相違点については、以下の段落で議論されている。

研究JIA-Iでは、HUMIRAは多関節JIAを有する171人の4-17歳の患者において研究された。 この研究で報告された重度の有害反応には、neut球減少症、連鎖球菌咽頭炎、アミノトランスフェラーゼの増加、帯状ヘルペス、筋炎、裂傷および虫垂炎が含まれていた。, 重篤な感染症は、HUMIRAによる治療開始から約4年以内に患者の2％で観察され、単純ヘルペス、肺炎、尿路感染症、咽頭炎、および帯状ヘルペスの症例が含まれ

研究JIA-Iでは、患者の45％が、治療の最初の16週間にmtxの併用の有無にかかわらずHUMIRAを投与しながら感染を経験した。 ヒュミラ治療患者で報告された感染症の種類は、一般的にTNF遮断薬で治療されていない多関節JIA患者で一般的に見られるものと同様であった。, 処置の開始に、HUMIRAと扱われるこの患者集団で起こる共通の不利な反作用は注入の場所の苦痛および注入の場所の反作用でした（それぞれ19%および16%）。 HUMIRAを受け取っている患者のより少なく一般に報告された不利なでき事はHUMIRAの処置の中断をもたらさなかった肉芽腫annulareでした。

研究JIA-Iにおける治療の最初の48週間では、患者の約6％に非重症過敏反応が見られ、主に限局性アレルギー性過敏反応およびアレルギー性発疹が含ま,

研究JIA-Iでは、ベースライン抗dsDNA抗体が陰性であったHUMIRAで治療された患者の10％が、治療の48週間後に陽性力価を発症した。 臨床試験中に自己免疫の臨床徴候を発症した患者はいなかった。

HUMIRAで治療された患者の約15％が、Jia-I研究において軽度から中等度のクレアチンホスホキナーゼ（CPK）の上昇を発症した。5倍を超える上昇は、いくつかの患者で観察された。 ＣＰＫレベルはすべての患者で低下または正常に戻った。 ほとんどの患者は中断することなくＨＵＭＩＲＡを継続できた。,

研究JIA-IIでは、HUMIRAは32人の患者において研究された2<4歳または4歳以上の計量<多関節JIAを有する15kgであった。 この患者集団の安全性プロファイルは、多関節JIAを有する4歳から17歳の患者に見られる安全性プロファイルと同様であった。

研究JIA-IIでは、患者の78％がHUMIRAを受けている間に感染を経験した。 これらには、鼻咽頭炎、気管支炎、上気道感染症、中耳炎が含まれ、重症度はほとんど軽度から中等度であった。, 重篤な感染症は、研究でHUMIRAを受けている患者の9％で観察され、虫歯、ロタウイルス胃腸炎、および水痘が含まれていました。

研究JIA-IIでは、患者の6％で非重篤なアレルギー反応が観察され、間欠性じんましんおよび発疹が含まれ、これらはすべて重症度が軽度であった。,

乾癬性関節炎および強直性脊椎炎臨床試験

HUMIRAは、二つのプラセボ対照試験およびオープンラベル試験で乾癬性関節炎（PsA）を有する395人の患者および強直性脊椎炎（AS）を有する393人の患者において研究されている。 PsAの患者のための安全プロフィールおよびHUMIRA40mgと隔週扱われるようにRAの患者で見られる安全プロフィールに類似していました、HUMIRAはIVによってRA-,

成人クローン病臨床研究

ヒュミラは、四つのplacebocontrolledと二つのオープンラベル拡張研究でクローン病（CD）を有する1478人の成人患者において研究されています。 ヒュミラで治療されたＣＤを有する成人患者の安全性プロファイルは、ＲＡ患者で見られる安全性プロファイルと同様であった。

小児クローン病臨床試験

HUMIRAは、一つの二重盲検試験（研究PCD-I）と一つのオープンラベル拡張試験でクローン病を有する192小児患者において研究され, HUMIRAで治療されたクローン病の小児患者の安全性プロファイルは、クローン病の成人患者に見られる安全性プロファイルと同様であった。

研究PCD-Iの4週間のオープンラベル誘導段階では、HUMIRAで治療された小児集団で起こる最も一般的な有害反応は、注射部位の痛みおよび注射部位の反応（それぞれ6％および5％）であった。

研究PCD-IでHUMIRAを受けている間、合計67％の子供が感染を経験しました。,

研究PCD-IでHUMIRAを受けながら、子供の合計5％が深刻な感染症を経験しました。

研究PCD-Iでは、アレルギー反応はすべて非重篤であり、主に局所反応であった小児の5％において観察された。

潰瘍性大腸炎の臨床研究

HUMIRAは、二つのplacebocontrolled研究と一つのオープンラベル拡張研究で潰瘍性大腸炎（UC）を有する1010患者において研究されています。, ＨＵＭＩＲＡで治療されたＵＣ患者の安全性プロファイルは，ＲＡ患者で見られる安全性プロファイルと同様であった。

尋常性乾癬臨床試験

HUMIRAは、プラセボ対照およびオープンラベル拡張試験において尋常性乾癬（Ps）を有する1696人の被験者において研究されている。 ＨＵＭＩＲＡで治療したＰｓ患者の安全性プロファイルは，以下の例外を除いてＲＡ患者で見られる安全性プロファイルと同様であった。, Ps被験者における臨床試験のプラセボ対照部分において、ヒュミラ治療被験者は、対照と比較して関節痛の発生率が高かった（3％対1％）。

Hidradenitis Suppurativa臨床研究

HUMIRAは、三つのplacebocontrolled研究と一つのオープンラベル拡張研究でhidradenitis suppurativa（HS）を有する727人の被験者において研究されている。 ＨＵＭＩＲＡウィークリーでＨＳを治療した被験者の安全性プロファイルは、ＨＵＭＩＲＡの既知の安全性プロファイルと一致した。,

HSのフレアは、膿瘍および炎症性結節数のベースラインから25％以上の増加として定義され、2つの追加の病変の最小値と、22（22％）のヒュミラ治療から撤退した100

ブドウ膜炎臨床試験

HUMIRAは、プラセボ対照およびオープンラベル拡張試験におけるブドウ膜炎（UV）を有する464人の成人患者およびブドウ膜炎（研究PUV-I）を有する90人の小児患者において研究されている。, ＨＵＭＩＲＡで治療したＵＶ患者の安全性プロファイルは，ＲＡ患者で見られる安全性プロファイルと同様であった。

市販後の経験

HUMIRAの承認後の使用中に以下の有害反応が同定されている。 これらの反応は不確実な大きさの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、HUMIRA曝露との因果関係を確立することは必ずしも可能ではない。,

胃腸障害：憩室炎、憩室炎に関連する穿孔および虫垂炎に関連する虫垂穿孔を含む大腸穿孔

一般的な障害および投与部位条件：発熱

肝胆道障害：肝不全、肝炎

免疫系障害：サルコイドーシス

良性、悪性および不特定の新生物（嚢胞およびポリープを含む）：メルケル細胞癌（皮膚の神経内分泌癌）

神経系障害：脱髄障害（例えば, 皮膚反応：スティーブンス-ジョンソン症候群、皮膚血管炎、多形性紅斑、新規または悪化する乾癬（膿疱および手掌を含むすべてのサブタイプ）、脱毛症、苔状皮膚反応

血管障害：全身性血管炎、深部静脈血栓症

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