Mikä on PML ja mikä sen aiheuttaa?

Klo Mellon Center, voimme nähdä, PML multippeliskleroosi (MS) potilailla, joilla on JC-virus (JCV) positiivinen ja taudin kulkuun hoitojen tiedetään lisäävän riskiä PML, erityisesti natalitsumabia. Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) on harvinainen mutta vakava aivotulehdus, jonka aiheuttaa JC-virus (JCV)., On arvioitu, että vähintään 50% väestöstä on altistunut JCV, mutta infektio on yleensä oireeton immunokompetenteilla henkilöillä.1, 2 Kuitenkin, immuunipuutteisilla potilailla, mukaan lukien ne, tiettyjen multippeliskleroosi taudin kulkuun hoidot (DMT), JCV voi muuttua ja tartuttaa aivojen, erityisesti oligodendroglial soluissa, ja aiheuttaa PML. Muut mahdolliset keskushermosto-oireita JCV ovat pikkuaivojen rae solun neuronopathy, enkefalopatia, ja aivokalvontulehdus.3, 4

milloin MS-tautia sairastavaa potilasta hoitavan lääkärin pitäisi epäillä PML: ää?,

PML tulee epäillä MS-potilaita, joilla uusi ominaisuus vaurioita tai MRI-sub-akuutti (kehittyvä yli viikon tai kuukauden) progressiivinen neurologisia oireita asettaminen immunosuppressiivisia lääkkeitä, joiden tiedetään lisäävän riskiä PML. PML on harkittava, jos potilaalle kehittyy epätyypillinen MS-vaurioita tai muuten tyypillisiä uusia vaurioita MS, kun on natalitsumabi., Kliininen PML: n oireita voi vaihdella huomattavasti potilaiden välillä, ja siihen voi kuulua heikkoutta, parestesioita, kognitiivinen tai käyttäytymisen muutoksia, kävelyn häiriöt, puheen/kielen vaikeuksia, näkökenttäpuutoksia, tai takavarikko. Kuitenkin, PML voi olla oireeton monta kuukautta ennen kliinisen esityksen, jossa uusia vaurioita MK, joten potilaita on seurattava tarkoin kautta MRI ja tehdään lumbaalipunktio varten JCV-PCR-jos on epäily PML.,

Anti-JCV-Vasta-aine Positiivista

Jos PML: ää epäillään, lääkärit pitäisi pitää DMT odotettaessa jatkotutkimuksia, riippuen tasosta epäily. Lääkäri voi toistaa aivojen magneettikuvauksen 1 kuukaudessa, jos potilaalle kehittyy Uusi subkortikaalinen leesio, mutta JCV-PCR: n lannepiston välitön arviointi on perusteltua potilaan JCV-vasta-ainetilanteesta ja kliinisestä historiasta riippuen. Vaikka seerumin JCV-vasta-ainetestaus voi auttaa PML: n riskin arvioinnissa, se ei viittaa PML: n esiintymiseen tai puuttumiseen.

miten PML diagnosoidaan?,

diagnoosi PML riippuu integrointi kuvantaminen, kliininen ja laboratorio todisteita, koska siellä ei ole yksittäinen testi, joka vahvistetaan diagnoosi PML (Taulukko 1).2

Aivojen MRI yleisimmin osoittaa yhden tai useamman T2/HOHTO hyperintensiivistä ja T1 hypointense vaurioita, joihin liittyy toistuvia ja juxtacortical valkoinen asia (Kuva 1). Jopa puolet MS-potilaiden taudin kulkuun vaikuttavaa hoitoa-liittyvät PML näyttely heikko vanteen lisälaite, jossa gadoliniumia hallinto, joten tämä ei ole epätavallista, kun PML-diagnoosin.2, 6 PML-leesiot voivat olla multifokaalisia tai unifokaalisia., Dynaamisen luonteen MRI tuloksia voidaan edistää diagnoosi, koska PML on epätodennäköistä, jos MRI ilmenemismuotoja ovat vakaita yli viikon-muutaman kuukauden serial imaging. Sekä PML että tulehdusreaktio virukselle aiheuttavat dynaamisia muutoksia MR-kuviin, kun taas staattiset löydökset ovat ristiriidassa tämän taudin kanssa.

Kuva 1 – Tyypilliset MRI-löydökset PML

CSF tutkimus on olennainen osa arviointia varten PML, mutta YTK-JCV-PCR-testaus-menetelmiä on vaihteleva herkkyys., Cleveland Clinic Laboratorio-JCV-PCR on lähettää test Mayo Clinic, joka raportoi havaitsemisrajan 10 kopiota/mikrolitra CSF.7 Toinen ultra-herkkä multiplex-JCV-PCR on saatavilla kautta National Institutes of Health.8 Jos PML on erittäin epäillään ja Mayo Clinic CSF JCV-PCR on negatiivinen, yksi olisi toista lumbaalipunktio ultra-herkkiä PCR-at NIH, joka vaatii jäädytetyt näytteet. Cleveland Clinic lab tyypillisesti ei jäädy CSF saatuaan, joten ohjeet ovat tarpeen (ks.Liite).,

Vaikka diagnoosi voidaan yleensä vahvistettava kautta kliininen historia, MRI, ja YTK-analyysi, aivojen biopsia on joskus saadaan, kun diagnoosi PML ei ole vahvistettu. Ennen koepala kannattaa toistaa CSF näytteenotto vähintään kerran, ellei tahtiin etenemisen ehdottaa täytyy välittömästi näytteen kudosta pyritään löytämään vaihtoehtoinen diagnoosi. Histopatologinen tutkimus aivokudoksen vahvistaa PML osoittaa ominaisuus, demyelinaatio, outo astrosyytit, ja oligodendroglial ydinvoiman sulkeumia nähty PML., Nämä havainnot olisi vahvistettava erityisiä histopatologisesti tai molekyyli analyysi. JCV: n kudosprosessori suoritetaan myös biopsianäytteissä, joilla tuetaan aivoleesion yhteyttä JC-virukseen.,involving the subcortical and juxtacortical white matter, some may exhibit faint rim enhancement
Atypical MS lesions or even typical lesions for MS while on natalizumab

Cerebrospinal fluid CSF JCV PCR (commercial or ultrasensitive/quantitative PCR at NIH) positive Brain biopsy Histopathology: demyelination, bizarre astrocytes, and oligodendroglial nuclear inclusions
Tissue PCR for JCV positive

What are mimics of PML that should be considered in this evaluation?,

prosessi arvioida potilaan epäillään PML, muut etiologies harkita sisällyttää Posteriorinen Palautuva Enkefalopatia-Oireyhtymä (PRES), KESKUSHERMOSTON vaskuliitti, VZV leukoencephalitis, kasvain (etäpesäkkeitä, gliooma, ja lymfooma), HSV-enkefaliitti (erityisesti asetus takavarikko ja ohimolohkon vaurioita), autoimmuuni enkefaliitti, ja multippeliskleroosi uusiutumisen.2

mikä on natalitsumabiin liittyvän PML: n asianmukainen hoito?

Natalitsumabi on lopetettava välittömästi, ja potilas tulee sairaalaan kiireellistä plasmafereesi., Plasmafereesi nopeuttaa natalitsumabin puhdistumaa ja nopeuttaa leukosyyttien transmigraation palautumista veri-aivoesteen läpi.9 kurssin viisi 1.5-volyymi vaihto suoritetaan joka toinen päivä, on suositeltavaa varmistaa, että natalitsumabi tasot vähenevät riittävästi, jotta lymfosyyttien migraation korjautumiseen osaksi CNS. Nykyaikainen afereesihallinta käyttää tyypillisesti pienempää volyymipörssiä (eli 1-volyymia), joka voi sitten vaatia enemmän vaihtoja. Näistä tutkimussuunnitelman eroista on keskusteltava laboratoriolääketieteen kanssa., Muita JCV-infektion CNS-ilmentymiä (pikkuaivojen raesoluneuronopatiaa, aivokalvontulehdusta ja enkefaliittia) tulee hoitaa samalla tavalla.3, 4 plasmafereesin vaikutus pitkäaikaisiin tuloksiin on kuitenkin jokseenkin epäselvä.10-12

mikä on PML: n asianmukainen hoito muiden MS-Tautioireyhtymien yhteydessä?

harvoja PML-tapauksia on raportoitu muiden MS-taudin DMTs-lääkkeiden käytön yhteydessä sekä natalitsumabin käytöstä riippumattomasti että sen jälkeen., Asettaminen monoklonaalisia vasta-vasta-aine liittyy PML (mukaan lukien rituksimabi tai ocrelizumab), plasmafereesin on harkittava, jos PML todetaan 2 kuukauden kuluessa drug administration, mutta todisteet tukevat kiihtyi lääkeaineen puhdistuma ei ole yhtä vahva kuin natalitsumabia. PML liittyvät muut MS DMTs (mukaan lukien fingolimod ja dimetyyli fumaraatti), välitöntä lopettamista immunosuppressiivinen aine on suositeltavaa. Jos PML todetaan asettaminen teriflunomidi, nopeutettu huumeiden puhdistuma protocol (esimerkiksi lääkehiilen antoa) tulee vireille., IVIg: n tai GM-CSF: n käyttöä PML: n hoidossa ei tällä hetkellä tue mikään näyttö. Kuitenkin, anti-CD20-liittyvät tapauksissa PML, yksi voisi harkita IVIg: n annon jos potilaalla on alhaiset IgG. Tätä hoitostrategiaa sovelletaan myös muihin JCV-infektion keskushermostoon liittyviin ilmenemismuotoihin.

Mikä on näyttöä käyttää muita lääkkeitä (mirtatsapiini, maravirokin, ja meflokiini) hallinta PML?

Useita lääkkeitä on osoitettu in vitro-vaikutuksia vastaan JCV lisääntymään ja solun merkintä, kuten mirtatsapiini ja meflokiini., Näyttö niiden kliinisestä tehosta on kuitenkin vähäistä.13, 14 Maravirokin, CCR5-kemokiinireseptorin antagonistin, oletetaan vähentävän PML: ään liittyvää iiristä, ja sitä käsitellään jäljempänä.15 nämä lääkkeet, mirtatsapiini näyttää olevan lupaavin, erityisesti natalitsumabi-liittyvät PML.16 ottaen Huomioon sen mahdolliset selviytymisen hyötyä ja alhainen todennäköisyys sivuvaikutuksia muiden kuin uneliaisuus, suosittelemme aloittamista mirtatsapiini 30-45mg päivässä, suurin annos 60 mg vuorokaudessa (Taulukko 2)., Emme suosittele meflokiinin rutiinikäyttöä tällä hetkellä mahdollisten psykotrooppisten sivuvaikutusten vuoksi.,iv id=”291b65a558″>

Huumeiden Ehdotettu Mekanismi – Annos Mirtatsapiini Mahdollisesti estää JCV lisääntymään ja solun merkintä 30-45mg päivässä, suurin annos 60mg päivässä Maraviroki CCR5-antagonisti, mahdollisesti vähentää vakavuus IRIS* 300mg kahdesti päivässä

* immuunireaktivaatio-Tulehduksellinen Oireyhtymä

Mikä on IRIS ja miksi meidän pitäisi olla huolissaan siitä?,

Vaikka immuunireaktivaatio on haluttu hallintaan PML ja tulokset parempia tuloksia, immuunireaktivaatio-Tulehduksellinen Oireyhtymä (IRIS) on mahdollisesti vaarallinen määrä akuutti ja joskus äkillinen tulehdus aivoissa, joka olisi käsiteltävä.14 IRIS yleensä seuraa peruuttaminen immunosuppressio ja aiheuttaa kliinisen tilan heikkenemistä, liittyy potilaan immuunivaste reagoi vasta-tunnustettu JCV-infektio CNS. Vaikealle iirikselle on yleensä ominaista sekä kliininen että radiologinen huononeminen.,

Mellon Center Lähestymistapa: PML Diagnoosi & Johdon

Aivojen MRI osoittaa, että gadolinium enhancement paikalla PML-leesioiden, koska jakautuminen veri-aivoesteen päässä tulehdusreaktio. Iiriksen aiheuttama tulehdusaktiivisuuden lisääntyminen enteilee huonoa ennustetta, minkä vuoksi hoito on perusteltua.11, 14 Erityisesti immuunivasteen JCV-tartunnan oligodendroglia on arveltu vahingoittaa terveitä oligodendroglia., On myös tärkeää harkita varhaisen MS – taudin aktiivisuutta mahdollisuutena PML: ää seuraavina kuukausina, mutta 6 kuukauden kuluessa diagnoosista magneettikuvauksen muutokset liittyvät todennäköisesti PML: ään ja/tai IRIS: ään.

mikä on PML: ään liittyvän värikalvon hoito?

Yleensä, IRIS on onnistunut laskimoon metyyliprednisoloni tukahduttaa immuunivastetta, ja siksi sen mahdollisesti vaarallisia aivojen tulehdus. Koska immuuni saattamisen valvonnasta JCV-infektio, tasapaino immuunivastetta JCV-infektio ja immunosuppressio tai kohtalainen IRIS voi olla haastavaa.,14 Jos potilaalle kehittyy PML kliinisiä oireita IRIS ja MRI vahvistaa tulehdus (toisin sanoen kasvu T2 hyperintensities, yleensä gadolinium enhancement), IV metyyliprednisoloni tulisi antaa (1g IV vuorokaudessa 3 päivän ajan). Säännölliset kliiniset ja MRI uudelleenarviointi tulisi suorittaa seurata hoitovastetta, ja IV metyyliprednisoloni voi toistettava 4 viikon välein, jos tarvitaan kliinisiä oireita IRIS. Yksittäiset MAGNEETTIKUVAUSMUUTOKSET ilman kliinistä pahenemista eivät välttämättä edellytä hoidon muuttamista.,

MARAVIROKIN, CCR5-kemokiinireseptorin antagonistin, oletetaan vähentävän iiriksen vakavuutta vähentämällä CCR5-positiivisten lymfosyyttien rekrytointia keskushermostoon.14, 15 kliinistä tehokkuutta maraviroki ei ole osoitettu, vaikka siellä on tapaus raportteja viittaa mahdollinen hyöty.17, 18 mahdollisia haittavaikutuksia ovat maksatoksisuus, infektiot ja ihon yliherkkyysreaktiot, jotka voivat olla vakavia. Suosittelemme aloittaa maraviroki, 300 mg kahdesti päivässä, kun PML diagnoosi.

mitkä ovat PML: n yleiset komplikaatiot?,

depressiota esiintyy yleisesti potilailla, joille kehittyy PML ja joita tulee hoitaa masennuslääkkeillä ja psykoterapialla. Kun otetaan huomioon mirtatsapiinin mahdollinen antiviraalinen hyöty, tätä pidetään usein masennuksen ensilinjan hoitona. Kohtauksia nähdään silloin tällöin, joskin ne voivat olla hienovaraisia, varsinkin jos ne syntyvät etu-tai ohimolohkoista. Vaikka jotkut lääkärit käyttävät epilepsialääkkeitä profylaktisesti, suosittelemme yleensä tätä lähestymistapaa vastaan ja sen sijaan aloittaa epilepsialääkkeet vasta varmistetun kouristuskohtauksen jälkeen.,

mikä on MS-hoitoihin liittyvän PML: n ennuste?

Jos potilaat voivat voittaa ensimmäinen PML-infektion ja myöhemmän IRIS, niin pitkän aikavälin ennuste on vaihteleva, mutta voi olla hyvä. Yleensä jäljellä olevat neurologiset vajeet ovat yleisiä. Natalitsumabiin liittyvää PML: ää sairastavilla potilailla elossaoloajan arvioidaan olevan kokonaisuudessaan noin 75%.19, 20 tekijää, jotka liittyvät parempaan ennusteeseen, ovat nuorempi ikä diagnoosissa ja pienempi pre-PML-vamma. Oireettoman PML: n varhainen tunnistaminen ja diagnosointi asianmukaisella hoidolla enteilevät myös parempaa ennustetta.,19 kliininen stabiilisuus kestää kuitenkin tyypillisesti 3-6 kuukautta PML: n diagnosoinnin jälkeen.20

Liite: Lab menettelyjä, NIH JCV-PCR-testaukseen

Jos lääkäri haluaa lähettää CSF-näytettä varten ultrasensitive JCV-PCR at NIH, useita muita vaiheet on otettu:

  1. Cleveland Clinic lab pitäisi olla neuvottu jäätyä vähintään 1 ml näyte CSF saatuaan, ja että se on jäädytetty kuljetusta varten
  2. kliinikon tulisi sijoittaa, jotta ylimääräinen putki, ja tiedot kommentit osiossa pitäisi olla asuttu Eeppinen SmartPhrase ”.,nihjcv, ” jonka pitäisi olla kaikkien Mellen-Keskuksen lääkäreiden saatavilla. Tämä SmartPhase sisältää kaikki tarvittavat tiedot testin, näytteen käsittely ja toimitus ohjeita.
  3. erityinen muoto NIH on täytettävä koskien potilaan historia ja näyte lähetetään, ja tulee lähettää Cleveland Clinic laboratorioon näytteen kanssa. Tämä lomakkeita on saatavilla Cleveland Clinic Neurologiset Institute jaettu ajaa ”S:\NEURO\PUBLIC\Mellen JCV-testaus NIH muotoja”, sekä yksityiskohtaiset toimitus ohjeet näytteen.,

Kiitokset:

Haluamme kiittää Tohtori David Clifford of Washington University in St. Louis hänen osallistumistaan kehittämistä tämän Mellon Lähestymistapa.