Magnesium Akuutin Lacunar Aivohalvaus Oireyhtymät

Useimmat kliiniset tutkimukset akuutin aivohalvauksen joko on ryhmitelty lacunar aivohalvaus oireyhtymät rinnalla aivokuoren oireyhtymiä tai on edes kuulu heille. Laskimoon Magnesiumin Tehoa Aivohalvaus (KUVIA) satunnaistettu kliininen trial1 mukana kaikki aivohalvauksen oireita, mutta sisällytetty pöytäkirjan mistä alaryhmä analyysi aivokuoren vs. noncortical aivohalvaus., Kuvien lopulliset tulokset osoittivat, että satunnaistettu MgSO4-hoito ei vähentänyt globaalia tulosprosenttia (ensisijainen päätetapahtuma) lumelääkkeeseen verrattuna.1

suunniteltu vuorovaikutus-analyysi paljasti merkitsevän, hyötyvät ennalta potilaiden alaryhmässä, jossa noncortical aivohalvaus. Tämä oli mgso4: n odottamaton mutta biologisesti uskottava hyödyllinen vaikutus. Mg, verrattuna useita muita oletetun neuroprotectants, oli aiemmin osoitettu antaa valkean aineen suojelua.,2 Post hoc-analyysi KUVIA tulokset osoittivat, että vaikutus vuonna subkortikaalinen aivoinfarkti oli suurin potilailla, joilla on lacunar kliininen oireyhtymä (LACS) (kertoimet suhde 0.70, 95% LUOTTAMUSVÄLI, 0.53 0,92) ja vahvisti merkittävästi vuorovaikutuksen hoito ja LACS (P=0.005).1 KUVIA myös raportoitu merkittävää vuorovaikutusta hoidon vaikutus ja lähtötason keskiarvo verenpaine (MABP) (P=0.02), jossa on hyötyä potilaille, joilla on suurempi-kuin-mediaani MABP post hoc-analyysi. Koska Mg on tunnettu alentaa VERENPAINE, vaikutus Mg LACS voi vaihtoehtoisesti välittyvän vähentämällä BP akuutisti.,

tässä lisäanalyysissä pyrimme vahvistamaan tai kumoamaan kuvien yllättävät mutta biologisesti uskottavat löydökset. Erityisesti olemme tutkineet, onko vuorovaikutus Mg hoito ja LACS on liittyvät sekoittavat tekijät, joilla voi olla spuriously syntyy näennäinen hyöty HAAVOJA potilailla. Tutkimme kuvailevia tilastoja, Mg: n hoitovaikutusta lopputulokseen ja mahdollisia yhteisvaikutuksia LACS-potilaiden osajoukossa.,

Aiheet ja Menetelmät

KUVAT oli akateemisesti järjestetty ja sponsoroituja, satunnaistettu, monikeskustutkimus, kansainvälinen oikeudenkäynti akuutin aivohalvauksen hoito MgSO4. Sitä kesti >6 vuotta vuodesta 1997, ja se hyväksyttiin tutkimuksen eettiset komiteat osallistuvat toimielimet. >100 keskuksesta, kuvista satunnaistettiin 2589 potilasta, ja tehokkuusaineistoon kuului 2386 potilasta. Hoito aloitettiin 12 tunnin kuluessa aivohalvauksen alkamisesta ja sitä jatkettiin 24 tunnin ajan., Maailmanlaajuinen tulos oli arvioitu päivä 90±7 yhdistelmä sen kanssa, että barthel Index (BI)3 ja muunnettu Rankin Asteikolla (mRS),4 suotuisat tulokset on määritelty BI >90 tai rouva <2.

aivohalvaus luokiteltiin alatyyppeihin lähtötilanteessa kerättyjen neurologisten merkkien perusteella. Tutkijat dokumentoitu läsnäolo moottori alijäämät kunkin kasvot, käsi ja jalka; dysfasia; hemianopia; aivorungon merkkejä; tarkkaamattomuus/laiminlyödä; ja hemisensory menetys., Protokolla ei edellyttänyt kliinisen diagnoosin ennakkovahvistusta kuvantamisella, joka sallittiin päivään 7 asti. Tunnetut verenvuototaipumukset suljettiin pois vasta, kun kuvantamistutkimukset olivat osoittaneet tämän ennen satunnaistamista. KUVATUTKIMUKSESSA LACS-luokittelussa käytetty menetelmä valittiin yksinkertaiseksi mutta vankaksi. Kaikki potilaat, joilla on sekä käsivarsien ja jalkojen heikkous, mutta ilman aivokuoren ominaisuudet (aistien tarkkaamattomuus tai dysfasia), hemianopia, ataksia, tai aivorungon ominaisuuksia pidettiin joilla oli lacunar aivohalvaus. Monoparesipotilailla oletettiin olevan aivokuoren oireyhtymä.,1 Tämä menetelmä mahdollistaa sisällyttäminen vain 2 klassinen lacunar oireyhtymät (puhdas moottorin aivohalvaus ja sensomotorinen aivohalvaus) ja ei vastaa tarkalleen Oxfordshire Yhteisön Aivohalvaus Project5 luokitusjärjestelmä.

tavanomaisia neurologisia aivohalvauksen vaikeusasteikkoja ei arvioitu kuvissa. Lähtötilanteen neurologisista merkeistä syntyi kuvahalvausasteikko (ISS).6 ISS vaihtelee välillä 0-16; lacunar stroke-oireyhtymän osajoukoissa mediaanipistemäärä oli 5 (vaihteluväli 3-9, neljännespisteiden välinen alue 4-5).,

Tilastollinen Analyysi

vuorovaikutus lähtötilanteen muuttujat ja Mg-hoito on maailmanlaajuinen tulos oli testattu säätämisen jälkeen kerrostuneisuus muuttujat (ikä-ryhmän puolella oireet, aika alkaa satunnaistamista, ja aivohalvaus tyyppi) KUVAT tehoa datajoukon käyttää kahden muuttujan logistinen regressio malli. Teho Mg global tulos (oikaistu kerrostuneisuus muuttujat) oli erikseen arvioida kunkin alaryhmän, lähtötilanteen muuttujat, jotka olivat vuorovaikutus, todennäköisyys-arvo <0.1., Testasimme, onko vuorovaikutus Mg hoito ja LACS tunnistettu post hoc-analyysi alkuperäiset KUVAT 1 pysyi tilastollisesti merkitsevä jälkeen lisäsäätöjä seksiä, ISS, ja muuttujat, jotka olivat osoittaneet merkittävää vuorovaikutus hoito.

jäljelle jäänyt analyysi tehtiin yksinomaan LACS-alaryhmässä. Lähtötilanteessa huomioitavia tekijöitä on kuvattu kunkin hoito-konserni vahvistaa, että satunnaistaminen oli saavutettu hyvä tasapaino case mix. BI-ja mRS-tulokset 3 kuukauden kohdalla ryhmiteltiin hoitoryhmittäin., Vuonna LACS osajoukko, säädön jälkeen kerrostuneisuus muuttujia, olemme tunnistaneet vuorovaikutusta lähtötilanteen muuttujat ja hoito on maailmanlaajuinen tulos oli merkitsevä P<0.1. LACS-potilaat stratifioitiin muuttujilla, jotka osoittivat yhteisvaikutusta hoidon kanssa, ja hoitovaikutukset esitettiin kussakin ositteessa.,

Tuloksia

Tehoa Aineisto (n=2386)

lisäksi vuorovaikutus Mg-hoidon LACS ennustaa globaali tulos oli vuorovaikutusta Mg hoidon ja jokainen ikä, lähtötilanteen diastolinen VERENPAINE (DBP), lähtötilanteessa MABP (kaikki ositettu, jonka mediaani; 71 vuotta, 83 mm Hg, ja 108 mmhg, vastaavasti), ja historia iskeeminen sydänsairaus (Kuva 1). Kuitenkin tilastollisesti merkitsevä positiivinen hoitovaikutus havaittiin vain nuoremmilla potilailla (P=0.02; Kuva 1)., Muita lähtötilanteen muuttujia (sukupuoli, ISS-pisteet, lähtötilanteen systolinen VERENPAINE, pulssi paine, hallitseva puolella heikkous, aika aivohalvaus infuusio, historia verenpainetauti, aiempi aivohalvaus, edellisen lyhytaikaisen iskeemisestä hyökkäys, eteisvärinä, sydämen sairaus, diabetes mellitus, tupakointi viime vuonna, hyperlipidemia, ja keskellä aivojen valtimo perforator sydäninfarkti vahvisti aivojen kuvantaminen) ei näytä mitään vuorovaikutus hoito.

säädön Jälkeen ositus muuttujia, oli merkittävä vuorovaikutuksen Mg ja LACS kaikki tulos toimenpiteitä lukuun ottamatta kuolleisuus (Taulukko 1)., Sukupuolen, ISS-pistemäärän ja Kuvassa 1 tunnistettujen muuttujien, joilla oli yhteisvaikutus Mg-hoidon kanssa, jälkeen Mg: n ja LACS: n yhteisvaikutus pysyi merkittävänä (Taulukko 1).

LACS-Alaryhmä (n=765)

Siellä oli 765 (32.1%) potilailla, joilla LACS tehoa aineisto. Mg-ryhmässä (n=383) oli 31 (8,1%) primaarista verenvuotoa sairastavaa potilasta, ja lumelääkeryhmässä (n=382) oli 37 (9,7%) primaarista verenvuotoa sairastavaa potilasta., Ensisijainen verenvuoto mukana tapauksia, joissa ensisijainen intraserebraalinen verenvuoto, lukinkalvonalainen verenvuoto ja aivoverenvuoto vahvistanut imaging. Tapauksessa sekoitus oli samanlainen molemmissa ryhmissä (Taulukko 2), vaikka oli suuntaus kohti alhaisempia ikä ja systolinen VERENPAINE ja korkeammat hinnat diabeteksen Mg: n hoitoryhmässä.

Kuvassa 2 on esitetty jakauma lopputulos toimia ryhmissä ja säädettävä ORs varten dikotominen tulosmittareita., Siellä oli suotuisa hoidon vaikutus Mg BI <95, rouva >1, ja maailmanlaajuinen tulos. Mg: n hyödylliseen vaikutukseen BI <60 liittyi ei-merkittävä taipumus. Kuolleisuuteen ei ollut merkittävää vaikutusta. Kun koko jakelu jäsen 3 kuukautta analysoitiin kanssa Cochran-Mantel-Haenszel-testi (P=0.0052 univariate ja P=0.0223 korjauksen jälkeen kerrostuneisuus muuttujat ja ISS), Mg vielä oli positiivinen hoidon vaikutus. Korjattu suhteellinen osuus oli 0,72 (95% CI, 0,56-0,93).,

osajoukko potilailla, joilla LACS, interaktio havaittiin Mg välillä ja molemmissa ikäryhmissä (P=0.09) ja lähtötilanteen DBP (P=0.03) ennustamiseen maailmanlaajuinen tulos. Osituksessa käytettiin iän (70 vuotta) ja DBP: n (86 mmHg) mediaaniarvoja. Säädön jälkeen kerrostuneisuus muuttujia, Mg oli tehokas potilailla mediaani-ikä tai nuorempi (TAI 0.,57; 95% LUOTTAMUSVÄLI 0.39 0.83) ja potilailla, joilla on suurempi-kuin-mediaani lähtötilanteen DBP (TAI 0.52; 95% LUOTTAMUSVÄLI 0,35-0.76). Kun nämä 2 interaktioita ei mukana logistinen regressio malleja, Mg oli taipumus parantaa kaikki tulosmittareita, mutta vaikutus ei ole tilastollisesti merkitsevä. Ivy-ORs oli laaja ja sisällöltään päällekkäinen Ivy Mg hoidon vaikutus oikaistu kerrostuneisuus muuttujat vain (Kuva 2)., Ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa hoitoryhmien välillä määrä vakavia haittatapahtumia raportoitiin ensimmäisten 48 tunnin kuluttua oikeudenkäynnin merkintä (täydentävä Taulukko I, saatavilla verkossa osoitteessa http://stroke.ahajournals.org).

Keskustelua

tärkein havainto analyysimme on, että jopa sen jälkeen, kun säätö lähtötilanteessa huomioitavia tekijöitä, kuten sukupuoli, aivohalvauksen vakavuus, ja muuttujia, jotka osoittivat, riippumaton vuorovaikutus Mg hoito tai käytettiin kerrostuneisuus, Mg hoito parantaa mahdollisuuksia hyvän toiminnallisen tuloksen potilailla, joilla on LACS., Tämä osoittaa, että vaikutus näkyy KUVIA alaryhmäanalyysi ei johtunut sekoittava vaikutus muiden prerandomization tekijöitä ja tukee sitä mahdollisuutta, että Mg hoito parantaa tuloksia LACS. Aivohalvauspotilaat, jotka olivat nuorempia, joilla oli suurempi MABP tai DBP, eikä heillä ollut aiemmin iskeemistä sydänsairautta, hyötyivät erityisesti Mg-hoidosta.

hoitoryhmät LACS-osajoukoissa olivat hyvin tasapainossa., Hoidon vaikutus havaittiin LACS oli yhdenmukainen sekä toimiva lopputulos toimenpiteitä, BI ja jäsen, mutta oli poissa kuolleisuus; kuitenkin, tämä on odotettavissa, koska varhainen kuolleisuus on harvinaista LACS potilailla, eikä suurin KUVIA kokeiluversio eikä alaryhmä oli riittävä teho havaita vaikutusta kuolleisuuteen. On selvää, että lacunar-aivoinfarktitutkimuksen asianmukaisen lopputuloksen valinta on tärkeää eikä välttämättä sama kuin valitsemattomalla väestöllä. Saattaa olla toivottavaa tutkia uusien potilaskohtaisten päätepisteiden hyödyntämismahdollisuuksia.,7

sen Jälkeen, kun ylimääräinen säätö Mg-ikä-ja Mg-DBP interaktio, vaikutus Mg oli vain taipumusta hyötyä LACS alaryhmä, mutta Ivy oli laaja. Suurempi aineisto kaikista aivohalvauksen, jolloin tilastollinen voima oli suurempi, vuorovaikutusta Mg ja LACS säilyi merkitsevänä, vaikka ylimääräisiä säätö vuorovaikutusta Mg ja ikä, DBP, MABP, ja koska historia on iskeeminen sydänsairaus.,

hyötyä Mg akuutti valkean aineen sydäninfarkti on biologisesti plausible2; kuitenkin useimmat eläin-malli tutkimukset tukevat vaikutus Mg hermoston solu elinten. Valkoisen aineen sietokyky iskemiaan voi olla suurempi kuin harmaan aineen, joten sen suojan aikaikkuna voi olla pidempi. Tuloksen arviointi eläinmalleissa aivohalvauksen perustuu pääasiassa histologista vaurio määrä, joka määräytyy suurelta osin aivokuoren infarkti (ja siten oletettavasti liittyy hermoston solu elinten)., Valkoinen asia on, että aiempaa pienempi osuus jyrsijän aivoissa, ja määrällinen mittaus tekniikoita axonal vamma ovat vähemmän selkeästi, joten arviointi terapeuttisia vaikutuksia valkoinen asia on ollut vaikea. Koska useimmat muut mahdolliset hermosoluja suojaava asiamiehet toimivat at-reseptoreihin tai solunsisäinen tavoitteita, jotka ovat pääasiallisesti tai yksinomaan läsnä neuronien, aivokuoren vaurion määrä on merkityksellinen merkki vaikutus, ja syrjäytymisen lacunar lyöntiä alkaen ”proof-of-periaate” kliinisissä tutkimuksissa on looginen mekanismi rikastuttaa oikeudenkäyntiä väestöstä.,8 Vaikka meidän olisi oltava varovaisia, kunnes meidän päätelmät voidaan vahvistaa itsenäisesti prospektiivisessa, satunnaistetussa tutkimuksessa, tämä tutkimus osoittaa, että lacunar aivohalvaus potilaat voivat ovat asianmukaisia ja käytännöllisiä kohderyhmä aineita, joiden biologinen aktiivisuus valkoinen asia.

patofysiologia lacunar oireyhtymät on huonosti ymmärretty, mutta vaihtelu kliinisen tilan ajan on yhteinen havainto, että voi olla perustana edullinen vaikutus on liity aika aivohalvaus infuusiona., Tämä herättää jälleen mahdollisuus vasoaktiivisten mekanismi, lisäksi, tai sen sijaan, hermosoluja yksi. Riippumatta siitä, mekanismi, KUVAT, tiedot osoittavat, ei ole perustelu varten syrjäytymisen myöhään esittää potilaita tulevassa oikeudenkäynnissä, vähintään 12 tuntia. On epäselvää, välittyykö Mg: n hoitovaikutus alentamalla BP: tä vai onko BP: n vaikutus vain 1 Mg: n hoidon ilmenemismuodoista. Lähtötilanteen BP: n ja hoidon yhteisvaikutuksia esiintyi sekä tehopopopulaatiossa että LACS-osajoukossa.,

Vaikka ISS ryhmittymien osoitti selkeästi, että suhteessa lopputulokseen KUVIA koko väestöstä, ISS on rajoitettu syrjiviä valtaa LACS alaryhmä: nämä potilaat enimmäkseen oli ISS-pisteet 5 tai alle (yläkvartiili). ISS-ja Mg-hoidon yhteisvaikutuksia ei havaittu tehotietoryhmässä eikä lacunar-osajoukossa. Koska pieni määrä lacunar ryhmässä ja myös suotuisa ennuste lumelääkettä saaneilla potilailla, koska hyvänlaatuinen luonnollinen historia, meidän epäonnistuminen osoittaa Mitään yhteisvaikutuksia Mg hoidon ja ISS voi olla luotettava., Analyysimme on luonteeltaan eksploratiivinen, eikä se saa aikaan lopullisia tuloksia.

Tunnistaminen Lacunar Väestöstä

termi ”lacune” viittaa pathoanatomic löydökset ruumiinavauksessa.9 tietokonetomografia (CT)/magneettikuvaus vastaa lacune on pieni, hyvin sijoitettu infarkti (SDI) ja oletetaan, että kuvattavan alueen infarkti sijaitsee alueella yhden, puhjennut valtimo ja lahjoja kuin pieni pyöreä tai soikea muutoksia noin <1,5 cm halkaisijaltaan.,9 potilaat, joilla on lacunar aivohalvaus esiintyy enimmäkseen 5 erillistä aivohalvaus oireyhtymiä, kollektiivisesti kuvattu klassinen lacunar oireyhtymät. Klassinen lacunar oireyhtymät ovat (1) puhdas moottorin aivohalvaus, (2) sensomotorinen aivohalvaus, (3) puhdas aistien aivohalvaus, (4) dysartria–kömpelö käsi-oireyhtymä, ja (5) ataxic hemipareesi. Lacunar aivohalvaus voidaan siten määritellä lacunar-oireyhtymäksi yhdistettynä SDI-oireyhtymään kuvantamisen yhteydessä tai kuvantamiseen, joka on yhdenmukainen SDI: n kanssa (ts.tämä voi sisältää normaalin CT-kuvauksen). KUVATUTKIMUKSESSA LACS-luokittelussa käytetty menetelmä sisälsi vain puhtaan moottoritahdin ja sensomotorisen iskun.,1 kuvaa vaati yhden aivokuvaustutkimuksen 7 päivän kuluessa aivoinfarktista.

– KUVIA, LACS luokittelu oli kohtuullisen tarkka keskellä aivojen valtimo perforator sydäninfarkti tehoa väestön (70%), mutta oli huono herkkyys (43%).10 kuvantaminen oli yhdenmukainen LACS 452 (59%) aiheita: 186 keskellä aivojen valtimo perforator aivoinfarkteja (jos passituksesta vastaava vaurio oli yhdenmukainen akuutti aivohalvaus), 38 atrophies vain, ja 228 normaali skannaa., Herkkyysanalyysi, potilailla, joilla diagnoosi, joka vastasi määritelmä klassinen lacunar aivoinfarkteja, tulokset olivat täysin yhdenmukaisia tärkein analyysi. Erityisesti, TAI arvio maailmanlaajuinen tulos oli samanlainen, että tärkein näyte, ja CI täysin katettu valikoima CI alkuperäisessä analyysissä (TAI 0,75; 95% LUOTTAMUSVÄLI 0.52 1,07, oikaistu kerrostuneisuus muuttujat; ja TAI 0,90, 95% LUOTTAMUSVÄLI 0.48-1.70 koko malli). Ei ole yllättävää, että koska näytteen kokoa pienennettiin huomattavasti, tulokset eivät olleet enää merkittäviä.,

Lisäksi valikoima iskeeminen lacunar aivohalvaus potilaiden LACS alaryhmä tehtiin herkkyysanalyysi, vain koska suurin osa skannaukset suoritettiin sen jälkeen, kun satunnaistaminen. Tämä voi olla puolueellinen arviointi hoidon vaikutusta, jos Mg hoito aiheutti muutosta suurempi lacunar lyöntiä. Lisäksi, anatomisesti uskottava infarcts on viivästynyt TT voi olla syy, koska CT ei pysty erottamaan luotettavasti välillä akuutti ja perustettu vaurioita.,

Euroopan Osuuskunta Akuutti Stroke-Tutkimuksessa trial of tissue-type plasminogeenin aktivaattori hoito annetaan sisällä 4.2±1 tuntia aivohalvauksen alkamisesta, ennustearvo, herkkyys, spesifisyys ja tarkkuus kliininen esitys lacunar aivohalvaus puhdasta moottorin aivohalvaus tai sensomotorinen aivohalvaus oli huono verrattuna standardin CT arviointi 7 päivää.11 samoin leukoaraioosin ja aiemman SDI: n lähtötilanteen CT-esiintymillä oli vain vähän arvoa. Varhaiset CT-merkit olivat myös tunteettomia muuttujia., Puuttuminen varhaisessa CT merkkejä yhdistettynä puhdas moottori stroke/sensomotorinen aivohalvaus esitys vastasi lacunar infarktin 26%: iin ja 33% yhdistelmä kudos-tyyppi plasminogeenin aktivaattori potilailla.11 tutkimuksessa todettiin, että akuutissa asetus liuotushoitoa hoito, lacunar infarktit eivät ole tunnistettavissa kliinisen ja aikaisin CT perusteella, joko yksin tai yhdessä.11.

Diffuusio-painotettu kuvantaminen on kaikkein herkkä ja erityisiä kuvantamis menetelmä havaitsemiseen toistuvia iskeeminen vauriot akuutin vaiheen aikana aivohalvauksen.,12 Diffuusio-painotettu kuvantaminen, yhdessä näennäinen diffuusiokerroin kartta, voi erottaa akuutti ja nonacute vaurioita. Diffuusiopainotettu kuvantaminen oli kuitenkin rutiininomainen akuutin kuvantamisen menetelmä vain hyvin harvoissa keskuksissa maailmanlaajuisesti kuvien rekrytointijakson aikana.

Tulevaisuuden kliinisissä tutkimuksissa tulisi kannustaa käyttämään lähtötilanteessa diffuusio-painotettu kuvantaminen selventää tiettyjen diagnostisten säännöt, jotka voivat hyötyä Mg-hoitoon., Kunnes universal tarkka diagnoosi on mahdollinen, yksinkertainen, luotettava, kliininen menetelmä valinta LACS on perusteltua, koska tietojen saatavuus, kliininen arviointi ennen satunnaistamista, ja alhainen tarkkuus alussa CT arviointi. Tässä ryhmässä Mg-hoidon hyöty lopputuloksesta on edelleen mahdollinen.

lopuksi, tämän tarkempaa analyysiä KUVIEN tiedot viittaavat siihen, että myönteinen vuorovaikutus Mg ja LACS ei voida syyttää sekoittavia kysymyksiä vakavuus, aika hoidon, BP tai muita lähtötilanteessa huomioitavia tekijöitä., Oikeudenkäynti Mg hoito akuutti LACS on perusteltua ja tarpeen vahvistaa nämä tulokset.

Alaviitteet