D Kelly1, G Crotty1, J O’Mullane2, M Stapleton2, B Sweeney1, SS O’Sullivan1

Osastot 1Neurology ja 2Biochemistry, Cork University Hospital, Wilton, Korkki

Tiivistelmä

ensimmäinen askel seulonta mahdollisten Wilsonin tauti on seerumin mikään testaus, jossa taso alle 0,2 g/L viittaa taudin., Meidän tavoitteena oli määrittää, mikä osuus Irlannin väestö oli pieni seruloplasmiini tasolla, onko alhainen mittaukset olivat asianmukaiset jatkotoimet ja mitä kliinisiä tuloksia olivat. Teimme retrospektiivisen katsauksen kaikista seerumin seruloplasmiinimittauksista elokuun 2003 ja lokakuun 2009 välisenä aikana suuressa tertiäärisessä lähetekeskuksessa Etelä-Irlannissa. Kliinistä tietoa, seerumin seruloplasmiinia, maksan toimintakokeita, virtsan kupari-ja maksabiopsiaraportteja kirjattiin kaikki, jos niitä oli saatavilla. Seerumin seruloplasmiinimittaus tehtiin 1573 potilaalla 7 vuoden tutkimusjakson aikana. 96 potilasta (6.,1%) oli seruloplasmiini tasolla <0,2 g/L ja näistä vain 3-potilaita oli Wilsonin tauti. Oli vain 1 uusi diagnoosi. Vain 27 potilaalla (28,1%) tehtiin jonkinlainen varmistustesti. Keskuksemme kokemuksen mukaan huomattavan alhaisen seruloplasmiinitason positiivinen ennustearvo on 11,1% (95%: n luottamusväli 2,91-30,3%). Käytännössä seerumin seruloplasmiinimittausta ei useinkaan seurata asianmukaisin varmistustestein., Mittaamalla seerumin kuin mikään yksittäinen diagnostinen testi, Wilsonin tauti tai osana akun valitsematta maksan seulonta testit on sopimatonta ja matalan tuoton.

Johdanto

Wilsonin tauti (WD) on harvinainen autosomaalinen resessiivinen vika hepatosellulaarinen kupari liikenteen löytynyt 3 out 100000 people1. Se voi johtaa krooniseen kuparin kertyminen maksaan, aivoihin ja muihin kudoksiin aiheuttaa hepatotoxicity ja neuropsykiatriset sequelae2., American Association for Study of maksasairautta (AASLD) suosittelee seulonta WD jonkin yksittäisen iältään 3 ja 55 vuotta, joilla on maksan poikkeavuuksia epävarma aiheuttaa, etenkin co-morbid selittämättömiä neurologisia disorders3. Ensimmäinen askel seulonta mahdollisten WD on seerumin mikään mittaus, sillä noin 85-90 prosenttia potilaista WD on alhainen seerumin mikään levels4., Kuitenkin, alhainen mikään ei ole spesifinen WD; se voi johtua imeytymishäiriö, muut maksan sairauksia, proteiini-menettää enteropathies, hankittu kuparin puutos, ja perinnöllinen aceruloplasminemia5. Mikään ei myöskään akuutin vaiheen lähtöaineeseen ja voi olla kohonnut tulehduksellisten valtiot, mukaan lukien WD potilaat, joilla on aktiivinen hepatitis6. Hyper-estrogeenisiä valtiot, kuten raskaus tai käyttöä suun kautta otettavien ehkäisytablettien kanssa voi myös lisätä mikään tasoilla kuin mikään mRNA on estrogeeni-herkkä alkupään alueella sen transcription7. Keruloplasmiinipitoisuudet ovat alle 0.,2g/L on esitetty yksi tutkimuksen herkkyys on yli 98%, spesifisyys yli 55% ja positiivinen ennustearvo yli 48% diagnosointiin WD on genotyyppi-verified patients8.

Kuitenkin muut tutkimukset osoittavat, että positiivinen ennustearvo mikään <0,2 g/L, kun sitä käytetään yksinään potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö voi olla niinkin alhainen kuin 5.9%1. Tästä syystä ohjeissa suositellaan useita varmentavat testit, kuten viilto-lamppu tarkastelu havaitsemiseen Kayser-Fleischer (KF) renkaat ja 24-tunnin virtsan kupari estimation3., Lisätutkimuksia voidaan tarvita niille, joilla määrittämättömät tulokset mukaan lukien maksan koepala maksan kuparin pitoisuus tai molekyyli testaus ATP7B mutations9,10. European Association for Study of Maksa (EASL) kliinisen käytännön ohjeita tunnistaa myös rajoitukset seerumin mikään mittaus yhtenä testaa ja suosittelee käyttämään yhdistelmä testejä, jotka kuvastavat ’häiriintynyt kuparin aineenvaihduntaa’, jossa on diagnostinen pisteytysjärjestelmä perustuu niiden results11., Tutkimuksessamme arvioitiin alhaisten seruloplasmiinipitoisuuksien esiintyvyyttä populaatiossa ja kliinisiä käyttöaiheita testausta varten. Selvitimme, suoritettiinko lisää diagnostisia testejä ja mikä oli näiden tulosten kliininen merkitys.

Menetelmät

Me tehdään retrospektiivinen katsaus kaikista mikään mittaukset Cork University Hospital kliininen laboratorio, joka palvelee suuri primary care network, erikoisuus klinikat, ja 800-sänky asteen neurologisia ja hepatological lähete-keskuksen välillä. elokuuta 2003 ja lokakuussa 2009., Aikajakso valittiin sisältämään käytettävissä olevat maksimitiedot. Tutkimuksen hyväksyi sairaalan eettinen komitea. Kliinistä tietoa, seerumin seruloplasmiinia, maksan toimintakokeita, virtsan kupari-ja maksabiopsiaraportteja kirjattiin kaikki, jos niitä oli saatavilla. Nefelometria oli suosittelulaboratorion käyttämä menetelmä seerumin seruloplasmiinin mittaamiseksi tutkimusjakson aikana. Käsittelimme alle 0,2 g/L seruloplasmiiniarvoja mahdollisesti positiivisina WD: lle julkaistujen ohjeiden3 mukaisesti., Diagnoosi WD määritettiin tulosten perusteella varmistustesti (virtsan ja maksan kuparin, oftalmologiset tutkimukset) ja potilaskertomuksen asiakirjat. Geenitestitulokset kirjattiin mahdollisuuksien mukaan. WD-heterotsygootit määriteltiin sellaisiksi, joilla oli vain yksi tautia aiheuttava mutaatio muiden tukipiirteiden puuttuessa. Data analysoitiin SPSS version 21 avulla.

Tuloksia

Väestörakenne testattu väestön

laboratoriossamme, Cork city, Irlanti toimii supra-regional centre for asuu yhteensä 1,1 miljoonaa ihmistä., Laboratoriotietokannassa oli 1573 potilasta, joilla seerumin seruloplasmiinimittaus tehtiin 7 vuoden tutkimusjakson aikana. Taulukossa 1 esitetään Demografiset yksityiskohdat ja lähetteen lähde kliinisen erikoisalan mukaan. Yhteensä 476 seerumin mikään tasoilla (30.3%) määrättiin potilaille, alle 3-vuotiaat tai yli 55 vuotta, ryhmä, ulkona AASLD recommendations3. KS.Kuva 1 seruloplasmiinitasojen vaihteluvälistä koko populaatiossa. Mediaani mikään taso oli 0,28 g/L (5 sentiilin = 0.18, 95 sentiilin = 0,5 g/L)., Siellä oli merkittävä ero mediaani tasolla miehillä ja naisilla 0,27 g/L ja 0,3 g/L vastaavasti (p<0.05). Siellä oli heikko positiivinen korrelaatio iän ja mikään taso alhaisempi ikäisille liittyy pienempi mikään taso, r =.124, n = 1573, p <.0005.

Taulukko 1:

Positiivinen seruloplasmiini tulokset

96 potilasta (koiras:naaras = 72%:28%) koko kohortin (6.1%) oli seruloplasmiini tasolla <0.,2G / L (KS. Kuva 1). Yleisimmät indikaatiot testaus oli läsnäolo maksan toimintakokeiden poikkeavuudet (61.5%), liikehäiriö (18,8%) ja psyykkiset häiriöt (7.3%). 40,6% ryhmä oli myöhemmin antanut lopullisen maksan taudin diagnoosi, joista yleisin oli alkoholiperäinen maksasairaus (14.6%), jonka jälkeen alkoholittomia rasva maksasairaus (8.3%). Vain 3 potilaalla 96: sta (3,1%) oli sukupuolitauti. Kaksi näistä potilaista oli aiemmin diagnosoitu, ja heidät testattiin uudelleen sairauden seuraamiseksi. Yhdellä potilaalla todettiin tutkimusjakson aikana vastikään sukupuolitauti., Hänen koholla 24-tunnin kuparin eritys virtsaan, Kayser-Fleisher renkaat sekä matala seerumin mikään taso vahvisti diagnoosin. Kaikki 3 WD potilailla oli seruloplasmiini < 0,05 g/L. lisäksi, 1 yksittäiset esittelee vapina oli tunnistettu WD harjoittaja yhdellä ATP7B mutaatio vain. Hänen geneettinen analyysinsä ei ollut yhdenmukainen heterotsygoottiyhdisteen kanssa, eikä hän koskaan saanut muita kliinisiä oireita.

Vahvistava testaus Wilsonin tauti

Kun positiivinen/viittaavia mikään tulos, 27/96 potilasta (28.,1%) WD: lle tehtiin jonkinlainen varmistustesti. 14 potilasta (14,5%) tutkittiin oftalmologisesti Kayser-Fleisher-renkaiden osalta. 10 potilaalle (10, 4%) tehtiin maksabiopsia kuparin määritystä varten. 23 potilaalla (24%) oli virtsan kuparin määritys. Keskimääräinen seurantajakso ensitestausajankohdasta oli 51,4 kuukautta (SD 30,3 kuukautta). Ei-neurologiset / gastroenterologiset Erikoisalat olivat huomattavasti epätodennäköisempiä tekemään seurantatutkimuksia. (p<0, 01). Vain 4 potilasta 27 potilaasta (14.,8%), joilla oli lisätestejä, olivat ei-neurologian/gastroenterologian osa-alueiden hoidossa.

Mikään seulonta diagnostinen testi,

Keskustelua

Mittaus mikään on usein pyydetään arviointi ja hallinta potilaan kanssa maksaentsyymien nousua. Meidän katsaus 7 vuotta mikään tilaaminen kuvioita, löysimme huono noudattaminen AASLD ohjeita. Huomattava osa testatuista oli AASLD: n suositteleman ikärajan ulkopuolella. Wilsonin taudin esiintyminen 4012 ikävuoden jälkeen on hyvin harvinaista., Suuri retrospektiivinen tarkastelu mikään tasoa 5023 potilaiden määrä, joita tarvitaan testin sanoista late-onset Wilsonin tauti (>40 vuotiaille) johtaa 1 uusi diagnoosi oli 284713. Monissa tapauksissa maksan poikkeavuudet eivät olleet epävarmoja etiologiasta, eivätkä yleisemmät sairaudet olleet vielä poissuljettuja. Useita ne, joilla on alhainen mikään tasoilla oli krooninen hepatiitti tai alkoholin aiheuttama maksasairaus – ehtoja, jotka liittyvät vääriä positiivisia tuloksia toissijainen huono maksan synteettinen function1., Vähemmän kuin 30% tutkimukseen osallistuneista oli asianmukaiset jatkotoimet tutkimusten mikään positiivinen tulos, kuten oftalmologinen tutkimus KF renkaat tai maksan biopsia kupari-värjäys. Seruloplasmiinimittauksia pyysivät useat alispesialistit, joista yleisimpiä olivat gastroenterologia, neurologia ja sisätaudit. Yleisin syy testaukseen oli maksaentsyymien kohoamisen tai todetun maksasairauden arviointi. Lääkärit, jotka eivät gastroenterologit tai neurologit olivat vähemmän todennäköisesti tehdä vahvistavia tutkimuksia (p<0.01)., Tämä viittaa siihen, että WD: n vahvistamiseksi tai poissulkemiseksi tarvittavien tutkimusten diagnostisen algoritmin tuntemattomuus muista erityispiirteistä puuttuu.

Seerumin mikään mittaus-ja cut-off-taso alle 0,2 g/L oli matala PPV WD tutkimuksessamme samankaltaisia aiemmin julkaistu work1. Tämä liittyy alhainen pre-testi todennäköisyys diagnoosi on valinnan väestön korkea esiintyvyys maksasairaus, joiden tiedetään etiologia. Vertailualueen laskeminen 0,14: ään olisi parantanut testin suorituskykyä vaikuttamatta haitallisesti herkkyyteen., Tätä alhaisempaa kynnysarvoa vastaavaa diagnostista tarkkuutta on raportoitu aiemmissa tutkimuksissa, joissa paikallista validointia on tarvittu varauksella8. Tässä tutkimuksessa seerumin mikään pitoisuudet alle 0.20, 0.14, ja 0,10 g/L osoitti, positiivinen ennustearvo oli 48,3%, 100% ja 100%, vastaavasti, validointi ryhmä, seerumin mikään kynnys 0,14 g/L suoritettu 100% herkkyys ja spesifisyys. On kuitenkin mahdollista, että kaikkia WD-potilaita ei otettu kiinni tämän seulontatestin perusteella., Kuten edellä mainittiin, WD: lle voi olla vääriä negatiivisia tuloksia infektion tai tulehduksen kohdalla14. Raskaus ja täydentävä estrogeenihoito voivat olla samanlaisia vaikutuksia15. Tulevissa testipyynnöissä / tulkinnoissa olisi otettava huomioon tällaiset lieventävät kliiniset tekijät. Testausmenetelmä voi vaikuttaa tuloksiin. Seerumin seruloplasmiini voidaan mitata entsymaattisesti kuparista riippuvaisen oksidaasin aktiivisuudella tiettyjä substraatteja kohti tai vasta-aineriippuvaisilla määrityksillä. Jälkimmäiseen kuuluvat nefelometria, radioimmunoassay ja radiaalinen immunodiffuusio., Tulokset ovat yleensä samanlaisia lukuun ottamatta vasta-aineriippuvaisia ja immunodiffuusiomäärityksiä, jotka saattavat yliarvioida keruloplasmiinitasoja. Sen yliarviointi saattaa ilmetä, koska kaksi testaus menetelmät eivät eroa apoceruloplasmin (mikään ei sitoumuksia kupari) ja holoceruloplasmin (mikään sen täysi 6 kupari atomien per molekyyli)16. Nefelometria oli menetelmä, jota käytettiin johdonmukaisesti koko tutkimusjaksomme ajan.

tässä tutkimuksessa oli useita rajoituksia. Emme seuranneet potilaita, joilla oli normaali (>0.,2G / L) seruloplasmiinipitoisuudet seerumissa sen varmistamiseksi, etteivät ne myöhemmin kehity keuhkoahtaumatautia. Näin ollen emme ehkä ole tallentaneet testausominaisuudet kaikkien sairastuneiden potilaiden. Kykymme arvioida mikään diagnostinen testi oli rajallista, koska emme voi vain sisällyttää mittauksiin, joissa lopullisen uudistetun testaus oli suoritettu. Lisäksi on mahdollista, että tunnistamallamme heterotsygootilla oli WD, jonka fenotyyppi oli lievempi., Koska useimmat WD-potilaat ovat heterotsygootteja ja koska on olemassa monia tautikohtaisia mutaatioita, voi olla vaikeaa erottaa terve kantaja sairastuneesta yksilöstä17. Rutiini seulonta potilailla on rajallisesti kliinistä hyötyä ja mikään ei tulisi käyttää osana empiiristä akku testejä muodostaen maksan näytön. Enemmän järkevä käyttö mikään valitun väestön suurempi pre-testi todennäköisyys Wilsonin tauti voi lisätä sen hyödyllisyys seulontavälineenä., Easl11: n ehdottamat diagnostiset pisteytysjärjestelmät voivat auttaa riskiosoittamaan tai kontekstualisoimaan alhaisen seerumin seruloplasmiinituloksen. On selkeä tarve lisätä koulutusta koskevat asianmukaiset merkinnät mikään testaus kaikissa viitaten kliinisiä erikoisuuksia, mutta erityisesti ei-neurologi ja ei-gastroenterologian lähteistä. Testi suorituskykyä voi parantaa paikallisesti validoitu alempi viittaus vaihtelee, suuntaviivojen noudattamista ja käyttää enemmän valitse väestöstä.,

Kirjeenvaihto: S O ’Sullivan

Department of Neurology, Cork University Hospital, Korkki

Sähköposti:

Rahoitusta

S O’ sullivan on saanut tukea kokouksiin Eisai Pharma, UCB, AbbVie, Lundbeck Pharma ja Teva Pharma

  1. Tärkein E, Maier-Dobersberger T, Polli C, Kaserer K, Kramer L, Ferenci P. Seulonta Wilsonin tauti potilaille, joilla on maksan sairauksia, joita seerumin mikään. Journal of hepatology. 1997;27:358-62.
  2. Medici V, Rossaro L, Sturniolo GC. Wilson disease-käytännön lähestymistapa diagnoosi, hoito ja seuranta., Ruoansulatus-ja maksasairaus: Italian gastroenterologian seuran virallinen lehti ja Italian Maksatutkimusyhdistys. 2007;39:601-9.
  3. Roberts EA, Schilsky ML. Diagnoosi ja hoito Wilson tauti: päivitys. Hepatologia (Baltimore, Md). 2008;47:2089-111.
  4. Stremmel W, Meyerrose KW, Niederau C, Hefter S, Kreuzpaintner G, Strohmeyer G. Wilsonin tauti: kliininen kuva, hoito ja selviytyminen. Sisätautiopin aikakirjat. 1991;115:720-6.
  5. Hellman NE, Gitlin JD. Seruloplasmiinin aineenvaihdunta ja toiminta. Vuotuinen katsaus ravitsemukseen., 2002;22:439-58.
  6. Scott J, Gollan JL, Samourian S, Sherlock S. Wilsonin tauti, joka aiheuttaa krooninen aktiivinen hepatiitti. Gastroenterologia. 1978;74:645-51.
  7. saksan JL., 3., Bearn AG. Estrogeenien vaikutus kuparin aineenvaihduntaan Wilsonin taudissa. Journal of clinical investigation. 1961;40:445-53.
  8. Mak CM, Lam FT, Tam S. Diagnostinen tarkkuus seerumin mikään Wilson sairaus: määrittäminen herkkyys ja spesifisyys mukaan ROC-käyrä-analyysi keskuudessa ATP7B-tutkimushenkilöillä, joiden genotyyppi. Kliininen kemia. 2008;54:1356-62.,
  9. Ferenci P, Steindl-Mandahl P, Vogel W, Jessnerin W, Gschwantler M, Stauber R, Datz C, Hackl F, Wrba F, Bauer P, Lorenz O. Diagnostinen arvo määrällinen maksan kuparin määritys potilailla, joilla oli Wilsonin Tauti. Kliinisen gastroenterologian ja maksasairauksien : virallinen harjoittelu lehdessä American Gastroenterologian Association. 2005;3:811-8.
  10. Shah AB, Tshernov minä, Zhang HT, Ross BM, Das K, Lutsenko S, Pavone L, Evgrafov O, Ivanova-Smolenskajan IA, Annerén G, Westermark K, Urrutia FH, Penchaszadeh GK, Sternlieb minä, Scheinberg IH, Gilliam TC, Petrukhin K., Wilsonin taudin geenin (ATP7B) mutaatioiden tunnistaminen ja analysointi: populaatiotaajuudet, genotyypin ja fenotyypin korrelaatio ja funktionaaliset analyysit. American journal of human genetics. 1997;61:317-28.
  11. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson ’ s disease. Journal of hepatology. 2012;56:671-85.
  12. Gow PJ, Smallwood RA, Angus PW, Smith AL, Wall AJ, Sewell RB. Diagnoosi Wilsonin tauti: kokemus yli kolme vuosikymmentä. Suolisto. 2000;46:415-9.
  13. Tapper EB, Rahni TEHDÄ, Arnaout R, Lai M. liikakäyttöä seerumin mikään mittaus. American journal of medicine., 2013;126:926.e1-5.
  14. Goldstein IM, Kaplan HB, Edelson HS, Weissmann G. Seruloplasmiini: akuutti vaihe lähtöaineen scavenges happi-johdettu vapaat radikaalit. New Yorkin tiedeakatemian aikakirjat. 1982;389:368-79.
  15. Arredondo M, Nunez S, Lopez G, Pizarro F, Ayala M, Araya M. Alaisena estrogeenien kupari indikaattorit: in vivo-ja in vitro-tutkimuksissa. Biologista hivenainetutkimusta. 2010;134:252-64.
  16. Dufour JF, Kaplan MM. Muddying vettä: Wilsonin tauti haasteita ei pian häviävät. Gastroenterologia. 1997;113:348-50.

17. Schilsky ML, Ala A., Wilsonin taudin geneettinen testaus: saatavuus ja hyödyllisyys. Nykyiset gastroenterologiset raportit. 2010;12:57-61.

Sivu 341