KLIINISEN FARMAKOLOGIAN

flutikasonipropionaatti on synteettinen, sillä glukokortikoidi, jolla on voimakas anti-inflammatorinen aktiivisuus. In vitro-tutkimukset käyttäen ihmisen keuhkojen sytosolissa valmistelut on perustettu fluticasone propionate ihmisenä glukokortikoidi-reseptorin agonisti, jolla on affiniteetti 18 kertaa suurempi kuin deksametasoni, joka oli lähes kaksinkertainen beklometasoni-17-monopropionate (BMP), aktiivinen metaboliitti beclomethasone dipropionate, ja yli 3 kertaa suurempi kuin budesonidi., McKenzie vasokonstriktorimäärityksen tulokset ihmisellä ovat yhdenmukaisia näiden tulosten kanssa.

glukokortikoidivaikutuksen tarkkoja mekanismeja astman hoidossa ei tunneta. Tulehdus tunnustetaan tärkeäksi osaksi astman patogeneesiä. Glukokortikosteroidien on osoitettu estävän useita solutyyppejä (esim., syöttösolut, eosinofiilit, basofiilit, lymfosyytit, makrofagit ja neutrofiilit) ja sovittelija tuotanto-tai eritystä (esim. histamiini, eikosanoidien, leukotrieenien ja sytokiinien) mukana astmaatikko vastaus., Nämä glukokortikoidien anti-inflammatoriset vaikutukset voivat edistää niiden tehoa astmassa.

vaikka glukokortikoidit ovat erittäin tehokkaita astman hoidossa, ne eivät vaikuta astman oireisiin välittömästi. Kuitenkin, parannus seuraavan hengitettynä hallinto flutikasonipropionaattia voi tapahtua 24 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta, vaikka suurin hyöty ei välttämättä saavuteta, 1-2 viikon ajan tai pidempäänkin hoidon aloittamisen jälkeen. Kun glukokortikoidihoito lopetetaan, astman stabiilisuus voi jatkua useita päiviä tai kauemmin.,

Farmakokinetiikka

– Iskunvaimennus: toiminnan FLOVENT (flutikasonipropionaatti) Hengitettynä Aerosoli johtuu kanta-aineen, flutikasonipropionaatin. Tutkimuksissa, joissa käytettiin suun kautta otettuna merkitty ja merkitsemätön lääke on osoitettu, että suun kautta systeeminen hyötyosuus flutikasonipropionaatti on vähäinen (

Huippupitoisuus plasmassa sen jälkeen, kun 880-mcg hengitettynä annos vaihteli välillä 0,1-1,0 ng/mL. Jakelu: laskimonsisäisen annostelun Jälkeen, alustavan disposition vaiheessa fluticasone propionate oli nopea ja sopusoinnussa sen korkea rasva liukoisuus ja kudosten sitova., Jakautumistilavuus oli keskimäärin 4,2 L / kg. Ihmisen plasman proteiineihin sitoutuneen flutikasonipropionaatin prosenttiosuus oli keskimäärin 91%. Flutikasonipropionaatti sitoutuu heikosti ja palautuvasti punasoluihin. Flutikasonipropionaatti ei sitoudu merkittävästi ihmisen transkortiiniin.

Aineenvaihdunta: kokonaispuhdistuma flutikasonipropionaatti on korkea (keskiarvo, 1,093 mL/min), jossa munuaispuhdistuman osuus on alle 0,02% yhteensä., Ainoa ihmisellä havaittu kiertävä metaboliitti on flutikasonipropionaatin 17b-karboksyylihappojohdannainen, joka muodostuu sytokromi P450 3A4-reitin kautta. Tämä metaboliitti oli noin 2000 kertaa vähemmän affiniteetti kuin vanhempi lääke glukokortikoidi-reseptorin ihmisen keuhkojen sytosolissa in vitro ja vähäinen farmakologinen aktiivisuus eläinkokeissa. Muita metaboliitteja, joita on havaittu in vitro viljellyillä ihmisen maksasoluilla, ei ole havaittu ihmisellä.,

Erittyminen: laskimonsisäisen annostelun, fluticasone propionate osoitti polyexponential kinetiikka ja oli sen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 7,8 tuntia. Alle 5% radioaktiivisesti merkitystä oraalisesta annoksesta erittyi virtsaan metaboliitteina ja loput ulosteeseen kantalääkkeenä ja metaboliitteina.

erityisryhmät: virallisia farmakokineettisiä tutkimuksia flutikasonipropionaatilla ei tehty missään erityisryhmässä., Kliinisessä tutkimuksessa käyttäen fluticasone propionate inhalaatiojauhe, aallonpohjasta flutikasonipropionaatin pitoisuudet plasmassa kerättiin 76 miehillä ja naisilla 74 sen jälkeen, kun kemikaalia on hengitetty administration of 100 ja 500 mcg kahdesti päivässä. Koko farmakokineettiset profiilit saatiin 7 naispuolisten potilaiden ja 13 miespotilaiden näillä annoksilla, ja mitään yleisiä eroja farmakokineettisissä käyttäytymistä havaittiin.

lääkeyhteisvaikutukset

flutikasonipropionaatti on sytokromi P450 3A4: n substraatti.,

Samanaikaisesti flutikasonipropionaattia ja erittäin voimakkaiden sytokromi P450 3A4: n estäjä ritonaviirin kanssa ei suositella perustuu usean annoksen, crossover huumeiden vuorovaikutuksen tutkimuksessa 18 terveillä koehenkilöillä. Flutikasonipropionaatin vesiliuosta nenäsumutetta (200 mikrog kerran vuorokaudessa) annettiin samanaikaisesti ritonaviirin kanssa 7 vuorokauden ajan (100 mg kahdesti vuorokaudessa). Plasman flutikasonipropionaatin pitoisuudet seuraavat fluticasone propionate aqueous nenäsumute yksin olivat huomaamaton (max keskimäärin 11,9 pg/mL ja AUC(0-t) oli keskimäärin 8.43 pg· h/mL )., Fluticasone propionate Cmax-ja AUC(0-t) kasvoi 318 pg/mL (vaihteluväli 110 648 pg/mL) ja 3,102.6 pg· h/mL (vaihteluväli, 1,207.1 5,662.0 pg· h/mL), vastaavasti, kun samanaikainen ritonaviirin kanssa fluticasone propionate aqueous nenäsumute. Tämä merkittävä kasvu plasman fluticasone propionate altistumisen seurauksena merkittävä vähennys (86%) plasman kortisolin ala plasmassa vs. aika-käyrän (AUC).

varovaisuutta on noudatettava, kun muita voimakkaita sytokromi P450 3A4: n estäjiä annetaan samanaikaisesti flutikasonipropionaatin kanssa., Huumeiden vuorovaikutuksen tutkimuksessa samanaikainen anto suun kautta inhaloitava flutikasonipropionaatti (1,000 mcg) ja ketokonatsolin (200 mg kerran vuorokaudessa) suurensi plasman fluticasone propionate altistuminen ja vähentää plasman kortisolin KOKONAISALTISTUS, mutta ei ollut vaikutusta virtsan eritystä kortisolin.

toisessa useita-annos huumeiden vuorovaikutus tutkimuksessa samanaikainen anto suun kautta inhaloitava flutikasonipropionaatti (500 mikrog kahdesti vuorokaudessa) ja erytromysiini (333 mg 3 kertaa vuorokaudessa) ei vaikuttanut fluticasone propionate farmakokinetiikkaan.,

Analysoi

vahvista, että systeeminen imeytyminen ei ole rooli kliininen vaste inhaloitavan flutikasonipropionaatin, kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin hengitettynä ja suun kautta fluticasone propionate tehtiin. Annoksilla 100 ja 500 mcg kahdesti päivässä flutikasonipropionaattia inhalaatiojauhe verrattiin suun kautta flutikasonipropionaattia ja 20 000 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa, ja lumelääkettä 6 viikkoa. Plasman flutikasonipropionaattipitoisuudet olivat havaittavissa kaikissa 3 aktiivisessa ryhmässä, mutta keskimääräiset arvot olivat suurimmat oraaliryhmässä., Molemmat annokset inhaloitavaa flutikasonipropionaattia olivat tehokas ylläpitämään astma vakautta ja parantaa keuhkojen toimintaa, kun suun flutikasonipropionaattia ja lumelääkkeellä, olivat tehottomia. Tämä osoittaa, että kliinisen tehon inhaloitavaa flutikasonipropionaattia on, koska sen suora paikallinen vaikutus ja epäsuora vaikutus kautta systeeminen imeytyminen.

inhaloitavan flutikasonipropionaatin mahdollisia systeemisiä vaikutuksia hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselille (hPa) tutkittiin myös astmapotilailla.,

Fluticasone propionate annetaan hengitettynä aerosoli annoksilla, 220, 440, 660, tai 880 mcg kahdesti päivässä verrattiin lumelääkkeeseen tai suun kautta prednisonia 10 mg kerran vuorokaudessa 4 viikon ajan. Useimmille potilaille, kyky lisätä kortisolin tuotantoa vastauksena stressiä, kun arvioidaan 6-tunnin cosyntropin stimulaatio, säilyi ennallaan inhaloitavan flutikasonipropionaatin hoito. Yhdelläkään potilaalla ei havaittu poikkeavaa vastetta (huippupitoisuus alle 18 mikrog/dL) lumelääkeannoksen tai 220 mikrog: n kahdesti vuorokaudessa annostelun jälkeen., Kymmenen prosentilla (10%) – 16 prosentilla potilaista, joita hoidettiin flutikasonipropionaatilla vähintään 440 mikrog: n annoksina kahdesti vuorokaudessa, vaste oli epänormaali verrattuna 29 prosenttiin prednisonia saaneista potilaista.

KLIINISIÄ KOKEITA,

Double-blind, parallel-group, lumekontrolloidussa, MEILLE kliinisissä tutkimuksissa suoritettiin 1,818 nuorten ja aikuisten astmaa arvioida tehoa ja/tai turvallisuutta FLOVENT (flutikasonipropionaatti) Hengitettynä Aerosoli astman hoitoon., Plaseboon verrattiin kiinteitä annoksia, jotka olivat 22-880 mikrog kahdesti vuorokaudessa, jotta saatiin tietoa asianmukaisesta annostelusta astman vaikeusasteen kattamiseksi. Potilailla, joilla on astma mukana näissä tutkimuksissa oli niitä ole riittävästi hallinnassa beta-agonistien yksin, jo ylläpidetään päivittäin inhaloitavia kortikosteroideja, ja ne vaativat suun kautta kortikosteroidia hoito. Kaikissa tutkimuksissa tehon, kaikilla annoksilla, mittaa keuhkojen toimintaa (uloshengityksen 1 toinen ja aamulla peak expiratory flow ) olivat tilastollisesti merkitsevästi parempi verrattuna lumelääkkeeseen.,

2 kliinisissä tutkimuksissa 660 potilaat, joilla on astma on riittävästi hallinnassa on keuhkoputkia yksin, FLOVENT (flutikasonipropionaatti) Hengitettynä Aerosoli arvioitiin annoksilla 44 ja 88 mcg kahdesti päivässä. Molemmat Flovent (flutikasonipropionaatti) – inhalaatioannokset paransivat astman hallintaa merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna.,

Kuva 1 näyttää tulokset keuhkotoiminnan testit suositeltu aloitusannos FLOVENT (flutikasonipropionaatti) Hengitettynä Aerosoli (88 mcg kahdesti vuorokaudessa) ja lumevalmistetta 12 viikon tutkimuksessa potilailla, joilla on astma on riittävästi hallinnassa on keuhkoputkia yksin. Koska tässä tutkimuksessa käytetään ennalta määrättyjä kriteerejä tehon puutetta, joka aiheutti enemmän lumeryhmässä voidaan peruuttaa, keuhkojen toiminnan tulokset Päätetapahtuma, joka on viime arvioitavissa FEV1-tulos, ja se sisältää useimmat potilaiden keuhkojen toimintaa tiedot ovat myös saatavilla., Keuhkojen toiminta parani merkittävästi FLOVENT (flutikasonipropionaatti) Hengitettynä Aerosoli lumelääkkeeseen verrattuna toisella viikolla hoidon, ja tämä ero säilyi koko tutkimuksen keston.

kuva 1., 12 Viikkoa kestäneessä Kliinisessä tutkimuksessa Potilailla, Riittävästi Hallinnassa on Keuhkoputkia Yksin: keskimääräinen prosentuaalinen Muutos Lähtötasosta FEV1 Ennen OLEN Annosta

kliinisissä tutkimuksissa 924 potilailla, joilla on astma, jotka saavat jo päivittäinen kortikosteroidi-hoidon (annos vähintään 336 mcg/päivä beclomethasone dipropionate) lisäksi tarvittaessa albuterol ja teofylliini (46% kaikista potilaista), 22 – 440-mikrog kahdesti vuorokaudessa annoksia FLOVENT (flutikasonipropionaatti) Hengitettynä Aerosoli arvioitiin myös., Kaikki Flovent (flutikasonipropionaatti) – inhalaatio-Aerosoliannokset olivat lumelääkkeeseen verrattuna tehokkaita tärkeimmissä päätetapahtumissa, mukaan lukien keuhkojen toiminta ja oireiden pisteet. Potilailla FLOVENT (flutikasonipropionaatti) Hengitettynä Aerosoli olivat myös vähemmän todennäköisesti lopettaa tutkimukseen osallistuminen koska astma heikkeneminen (kuten määritelty ennalta kriteerit tehon puutetta, mukaan lukien keuhkojen toiminta ja potilas-tallennetut muuttujat, kuten OLEN PEF, albuterol käyttää, ja yöllä heräämisiä, koska astma).,

Kuva 2 näyttää tulokset keuhkojen toiminta alkaen 12 viikon kliininen tutkimus potilailla, joilla on astma, jotka saavat jo päivittäinen kortikosteroidi hoito (beclomethasone dipropionate 336 672 mcg/vrk). FLOVENT (flutikasonipropionaatti)-Inhalaatiosumute-aerosoliannosten keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötasosta oli 88, 220 ja 440 mikrog kahdesti vuorokaudessa ja lumelääke 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa., Koska tässä tutkimuksessa käytettiin myös ennalta määrättyjä tehon puutteen kriteereitä, joiden vuoksi useampi lumelääkeryhmän potilas lopetettiin, mukaan lasketaan myös keuhkojen toiminnan tulokset Päätetapahtumassa. Keuhkojen toiminta parani merkittävästi FLOVENT (flutikasonipropionaatti) Hengitettynä Aerosoli lumelääkkeeseen verrattuna ensimmäisellä viikolla hoidon, ja paraneminen säilyi koko tutkimuksen keston., Analyysin päätepiste tuloksia, jotka oikaistu ero peruuttaminen hinnat ilmoitettu, että keuhkojen toiminta on merkittävästi parantunut FLOVENT (flutikasonipropionaatti) Hengitettynä Aerosoli verrattuna lumelääkettä hoito. Vastaavia parannuksia keuhkojen toiminta nähtiin toisessa 2 tutkimuksissa saaneilla potilailla kortikosteroideja lähtötilanteessa.

kuva 2., 12 Viikon Kliininen tutkimus Potilaille, jotka Jo Saavat Inhaloitavia Kortikosteroideja: keskimääräinen prosentuaalinen Muutos Lähtötasosta FEV1 Ennen OLEN Annosta

kliinisessä tutkimuksessa 96 potilaat, joilla on vaikea astma, jotka edellyttävät krooninen suun kautta prednisonia hoito (keskiarvo lähtötilanteessa päivittäin prednisone annos oli 10 mg), kahdesti päivässä annoksia 660 ja 880 FLOVENT mcg (flutikasonipropionaatti) Hengitettynä Aerosoli arvioitiin., Molemmat annokset käytössä tilastollisesti merkitsevästi suurempi osuus potilaista vieroittaa onnistuneesti suun kautta prednisonia verrattuna lumelääkkeeseen (69% potilaista 660 mcg kahdesti päivässä ja 88% potilaista 880 mcg kahdesti päivässä verrattuna 3% lumelääkettä saaneista potilaista). Mukana vähentää oraalisten kortikosteroidien käyttö potilailla, jotka saavat FLOVENT (flutikasonipropionaatti) Hengitettynä Aerosoli oli parantunut merkittävästi keuhkojen toimintaa ja vähemmän astman oireita verrattuna lumelääkettä saaneiden ryhmässä.

kuva 3., 16-Viikon Kliinisessä tutkimuksessa Potilailla, jotka Krooninen Suun kautta Prednisonia Hoito: Muutos Huoltoa, Prednisone Annos,