Ennustetta potilailla, joilla on primaarinen keskushermoston lymfooma jälkeen suuriannoksinen kemoterapia ja sen jälkeen autologisen kantasolujen siirto| Haematologica

Tiivistelmä

suuriannoksista kemoterapiaa ja sen jälkeen autologisen kantasolujen siirron on osoitettu olevan toteutettavissa ja erittäin tehokas äskettäin diagnosoitu ensisijainen keskushermoston lymfooma., Tässä retrospektiivinen monikeskustutkimus, jossa olemme tutkineet ennuste ja lähtötilanteen riskitekijöitä potilailla, joilla on primaarinen keskushermoston lymfooma, jotka tehtiin tämä hoito lähestymistapa. Me takautuvasti analysoitiin 105 immunokompetenteille potilaille, joilla on primaarinen keskushermoston lymfooma, joka koki suuria annoksia solunsalpaajahoitoa ja sen jälkeen autologisen kantasolujen siirron kanssa tai ilman koko aivojen sädehoito kuin ensimmäinen-line konsolidointi hoidettiin 12 saksan keskuksissa vuosina 1997 ja 2011., Me arvioitu eloonjäämisaste ja tutkittu vaikutuksia ikä -, performance status, seerumin laktaattidehydrogenaasi tasolla, ja aivojen syvien osallistuminen on yleistä ja progression-free survival. Potilailla oli lisäksi luokiteltu kolmeen ennusteen ryhmään sen mukaan Memorial Sloan Kettering Cancer Center ennustava malli. 47 kuukauden mediaaniseurannan jälkeen mediaaniaika ilman taudin etenemistä saavutettiin 85 kuukauden ja 121 kuukauden jälkeen; 2 vuoden ja 5 vuoden elossaololuvut olivat 82% ja 79%., Memorial Sloan Kettering Cancer Centerin ennustemalli ei ennustanut selviytymistä. Vain ikä paljasti jonkin verran viitteitä ennustettavuudesta. Kaiken kaikkiaan vastausprosentti oli 95%; niistä potilaista, joilla on etenevä sairaus, ennen kuin suuriannoksinen solunsalpaajahoito, 7 20 aikaan käynnissä täydellinen remissio hoidon jälkeen ilman koko aivojen sädehoitoa. Elinsiirtoihin liittyvä kuolleisuus oli 2,8%. Suuria annoksia solunsalpaajahoitoa ja sen jälkeen autologisen kantasolujen siirto on erittäin tehokas ja turvallinen hoitomuoto valitaan ensisijainen keskushermoston lymfooma potilailla., Paremmuus verrattuna tavalliseen kemoterapiaan vaatii vielä lisätutkimuksia.

Johdanto

Ensisijainen keskushermoston lymfooma (PCNSL) on erittäin aggressiivinen sairaus, jossa rising ilmaantuvuus viimeisten 30 vuoden aikana.1,2 Suuren annoksen metotreksaattia (MTX) yhdistettynä korkea-annoksisen sytarabiinin (AraC) on tällä hetkellä pidetään tavanomaista hoitoa.3 on ehdotettu, että kokonaisten aivojen sädehoidon konsolidoinnista ei ole lisäetua kokonaiselossaoloajan suhteen, kun metotreksaattia käytetään yksinään tai yhdessä ifosfamidin kanssa.,4 on Kuitenkin meneillään olevissa tutkimuksissa verrata koko aivojen sädehoidon kanssa suuria annoksia solunsalpaajahoitoa ja sen jälkeen autologisen kantasolujen siirto (auto-SCT) kuin konsolidointi (NCT01011920, NCT00863460). Vastaavia muita hematologisia sairauksia, perustelut vakauttamista PCNSL on poistaa minimaalinen jäljellä oleva sairaus. Vieressä koko aivojen sädehoito, sovellus korkea-annoksisen solunsalpaajahoidon kanssa, karmustiinin (BCNU) ja thiotepa jälkeen auto-SCT on osoitettu olevan toteutettavissa ja erittäin tehokas äskettäin diagnosoitu potilaat, mutta myös pelastaa tilanteen.,e kehitetty ennustaa tulos PCNSL: i) Kansainvälinen Ekstranodaalinen Lymfooma Study Group (IELSG) pisteet, joka erottaa kolme ennustavat ryhmiin perustuu seerumin laktaattidehydrogenaasi (LDH), ikä, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyky, osallistuminen Aivojen Syvien Rakenteiden (periventrikulaarinen alueilla, basal ganglia, aivorungon ja/tai pikkuaivot) ja aivo-selkäydinnesteessä (CSF) proteiini pitoisuus;9 ja ii) myös Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) pisteet, joka myös erottaa kolme ryhmää, vaan ainoastaan iän ja Karnofsky Performance Status (KPS).,10 viime vuosina, useat muut tekijät, kuten serologisiin merkkiaineisiin, kasvain ominaisuuksia, ja farmakokineettiset MTX parametrit on ehdotettu mahdollisesti tunnistaa riskiryhmät,11-14 mutta useimmat näistä havainnoista vielä puuttuu ulkoinen validointi suuremmat ikäluokat. Koska parantunut hoito ja oireenmukainen hoito, riskitekijät ovat todennäköisesti muuttuvat ajan myötä, ja on epäselvää, onko perustettu riskin malleja vielä ennustaa, ennuste valikoiduilla potilailla, jotka ovat saaneet suuriannoksista kemoterapiaa ja sen jälkeen auto-SCT., Tässä retrospektiivinen monikeskustutkimus, jossa olemme tutkineet survival hinnat ja prognostisia merkitystä baseline riskitekijät PCNSL potilailla, joille tehtiin korkea-annoksisen kemoterapian jälkeen auto-SCT kuin ensimmäinen-line lujittaa hoito.,

Suunnittelu ja Menetelmät

Potilaan valintaperusteet ja tietojen kerääminen

Kelpoisuusvaatimukset ottamista osaksi tämä retrospektiivinen monikeskustutkimus analyysi olivat: i) romaani histologisesti tai sytologisesti-todistettu PCNSL; ii) syrjäytymisen systeemisen lymfooman ilmentymä, jonka tietokonetomografia body scan ja luuytimen tutkimus; iii) ei ole näyttöä siitä, immuunipuutos; iv) suorittanut korkea-annoksisen kemoterapian jälkeen auto-SCT hakemus first-line therapy. Tässä analyysissä yhdistimme eri lähteistä saatuja yksittäisiä potilastietoja., Tiedot 34 potilaasta olivat yhdestä pilotista ja yhdestä vaiheen II Trial-tutkimuksesta6, 7 vuosina 1998-2003. Sähköisestä potilasasiakirjajärjestelmästä on poimittu tiedot Freiburgin yliopistollisen sairaalan potilaista, joita hoidettiin ennen näitä tutkimuksia tai niiden jälkeen., Potilaan tietoja 11 co-operating saksan keskukset kerättiin käyttämällä ennalta määritetyn raportin muodossa, joka on kirjattu nimettömiksi tietoja potilaan ja kasvaimen ominaisuudet lähtötilanteessa, hoidon, myrkytys -, elinsiirto-erityisiä tietoja, objektiivinen vastaus, sivuston ja päivämäärä uusiutumisen tai etenemisen, neurotoksisuus, elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselinaikaan (yhteensä n=36) muuttujia. Mukana olivat kaikki yhteistoimintakeskusten tunnistetut potilaat., Saatuaan nämä levyt, tiedot tarkastettiin johdonmukaisuuden kannalta ja kyselyt uudelleen vastaavaan tutkimuspaikka ennen tietojen keskustietokantaamme. 34 potilaiden pilotti-ja II-vaiheen tutkimuksissa antanut kirjallisen tietoisen suostumuksen suorituskykyä laitos aloitti tutkimukset ja erityisesti analyysit ja kliiniset tulokset tutkimusten mukaan meidän institutional review board suuntaviivat (Freiburg University Medical Center)., Loput 71 potilasta antoivat tietoon perustuvan suostumuksen kliinisten ja terapeuttisten tietojen dokumentointiin ja tieteelliseen julkaisemiseen nimettömässä muodossa. Paikallinen eettinen komiteamme hyväksyi tutkimusprotokollan.

PCNSL arviointi

Lähtötilanteen tutkiminen ennen hoidon ja vasteen arviointi-hoidon aikana suoritettiin käyttäen gadolinium-enhanced aivojen magneettikuvaus (MRI) skannaa arvioi yksi kokenut (neuro-) radiologi. Käytimme lähtötilanteen tila-ja vastearviointeja, jotka on dokumentoitu kliinisessä rutiinissa., Lähtötilanteen magneettikuvaus saatiin ennen hoidon aloittamista ja remissio määriteltiin glukokortikoidihoidon puuttuessa. Täydellinen remissio (CR) määriteltiin kaikkien signaalien parannusten katoamisena magneettikuvauksessa. Osittainen remissio (PR) määriteltiin kasvaimen koon pienentämiseksi vähintään 50% lähtötilanteeseen verrattuna. Progressive disease (PD) määriteltiin 25% tai enemmän kasvainkoon tai ulkonäkö tahansa uuden leesion. Kaikkia muita tilanteita pidettiin vakaana sairautena (SD).,

Tilastollinen analyysi

– Meidän tärkeimmät tulokset korot olivat OS (aika diagnoosista kuolemaan) ja PFS (aika diagnoosista etenemisestä, uusiutumisen tai kuoleman; kumpi tapahtui ensin). Molemmat päätepisteet arvioitiin Kaplan-Meier-menetelmällä; seuranta arvioitiin käänteisellä Kaplan-Meier-menetelmällä.15 meidän ensisijainen monimuuttuja-analyysi, me pre-määritelty seuraavat ominaisuudet lähtötilanteessa tutkia niiden vaikutusta PFS ja OS: KPS, ikä (sekä jatkuvia muuttujia), osallistuminen Aivojen Syvien Rakenteiden (kyllä vs. ei), ja kohonnut seerumin LDH tasolla (kyllä vs. ei)., Käytimme Coxin suhteellista vaaran regressiomallin näitä ennustavia analyysejä (oletus suhteessa vaaroja tutkittiin käyttäen Grambsch-Therneau testi). Tulokset esitetään mukautettuina ja muuttumattomina Vaarasuhteina, joiden luottamusvälit ovat 95% ja P. Potilaat, jommastakummasta 4 lähtötilanteen ominaisuudesta (n=28) puuttuvat tiedot, oli suljettava monimuuttujamuuttujamittausanalyysien ulkopuolelle. Havainnollistaa ennustearvo MSKCC pisteet, me luokitella potilaat accordingly10 ja lasketaan vastaava Kaplan-Meier-tontteja., Tutkivaan tarkoituksiin, meillä myös laskettu, PFS ja OS todennäköisyydet rituksimabi (kyllä vs. ei), koko aivojen sädehoitoa (kyllä vs. ei), ja peruuttaminen tila ennen suuriannoksista kemoterapiaa ja sen jälkeen auto-SCT (CR vs. PR). Näiden eksploratiivisten analyysien laskelmat olivat vain kuvailevia, eikä niitä ole tilastollisesti testattu. Kaikki merkitsevyystestit olivat kaksipuolisia ja P<0,05 katsottiin merkitseviksi. Tilastolliset analyysit tehtiin stata version 12.2 (StataCorp LP, Texas, USA) avulla.,

Tulokset

Potilaiden ominaisuudet ja terapeuttinen hallinta

Tietojen 105 potilaat diagnosoitu PCNSL vuosina 1997 ja 2011 olivat mukana. Potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet diagnoosihetkellä on esitetty taulukossa 1. Tietoa induktio hoito oli saatavilla 97 105 potilasta, suurin osa heistä hoidettiin mukaan korkea-annoksena MTX-pohjaiset protokollat (96%). Hoitohoidon osalta suurin osa hoidettiin karmustiinia ja tiotepaa sisältävien protokollien mukaisesti (96%)., Kolmekymmentä-kuusi prosenttia sai konsolidointiryhmän koko aivojen sädehoitoa osana ensilinjan hoitoa. Seitsemän potilasta sai intratekaalista sytarabiinihoitoa. Kukaan potilaista ei saanut intraventrikulaarista hoitoa. Eri hoitojärjestelmät on koottu taulukossa 2.

hoitovaste

3 105 potilasta ei vastausta tiedot olivat saatavilla. Kaiken kaikkiaan 100 102 arvioitavissa potilaista saavutti objektiivisen vasteen (80 102 OP ja 20 102 PR), 2 kehitetty PD 30. Päivänä sen jälkeen, kun korkea-annoksisen kemoterapian jälkeen auto-SCT., Ennen suuriannoksista kemoterapiaa ja sen jälkeen auto-SCT, 43 105 potilasta (41%) saavutti CR, 41 105 (39%) PR, yksi 105 (1%) SD, ja 20 105 (19%) oli PD seuraavat induktio hoito (Taulukko 3). Niille potilaille, joilla PD ennen suuriannoksista kemoterapiaa ja sen jälkeen auto-SCT, 5 20 aikaan käynnissä CR (PFS 7-58 kuukautta) sen jälkeen, kun auto-SCT ilman konsolidointiryhmän tai salvage-hoidon. Niistä potilaista, joilla oli CR: n käyttö auto-SCT: n jälkeen, 65 potilaalla 80: stä (81%) ei esiintynyt taudin etenemistä (PFS 2-86 kuukautta).,

Hoitoon liittyvä kuolleisuus

Yleinen hoitoon liittyvä kuolleisuus liittyy korkea-annoksisen kemoterapian jälkeen auto-SCT havaittiin 3 105 potilasta (2,8 prosenttia); kaikki heistä kuoli varhain, 100 päivän kuluessa sen jälkeen, kun auto-SCT koska kuolemaan johtaneita infektiokomplikaatioita aikana neutropenia.

elossaoloaika ja riskitekijäanalyysi

47 kuukauden mediaaniseurannan jälkeen 77 potilasta 105: stä (73%) oli elossa. Mediaani PFS saavutettiin 85 kuukauden kuluttua ja KOKONAISELOSSAOLOAIKA 121 kuukauden kuluttua (Kuvat 1 ja 2)., Päätuloksia PFS ja KOKONAISELOSSAOLOAIKA koskevan monimuuttujatutkimuksen tulokset esitetään taulukossa 4. Tekijä-iän alhainen P-arvo viittaa jonkin verran todisteisiin siitä, että iän karttuessa riski sairastua taudin etenemiseen tai kuolemaan on suurempi. Kaikki muut riskitekijät eivät olleet merkittäviä. MSKCC: n ennusteluokitusjärjestelmässä ei havaittu merkittäviä eloonjäämiseroja (kuva 3).

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

Keskustelua

parhaan tietämyksemme mukaan tämä on suurin kohortti raportointi tiedot PCNSL potilailla, joille tehtiin korkea-annoksisen kemoterapian jälkeen auto-SCT first-line therapy. Tämän lähestymistavan huomattavan suurta tehoa kuvastaa 95%: n vaste ja noin kymmenen vuoden mediaaniaika kokonaiselinajassa.

Samanlainen International Prognostic Index systeeminen korkea-asteen lymfooma,16 potilas-erityiset ominaispiirteet, kuten ikä ja suorituskyky tilan on osoitettu olevan vahva ennustavia tekijöitä PCNSL viime vuosikymmeninä.17-19 ne ovat myös MSKCC: n ennustepisteen perusteet.10 Lisäksi IELSG-pisteessä otetaan huomioon erityiset kasvaimen leviävät ominaisuudet., Sen kehitys perustui 105 täysin arvioitavissa olevaa potilasta useista keskuksista.9 Verrattuna meidän kohortin, kaikki nämä potilaat saivat erilaisia hoitoja ja näin ollen eivät ole verrattavissa väestöstä potilaat analysoitiin tässä, koska meidän ryhmä edustaa erittäin valikoitunut potilasryhmä pitäisi hyötyä aggressiivinen hoito, kuten korkea-annoksisen kemoterapian jälkeen auto-SCT., Mielenkiintoista, viimeaikainen tutkimus vanhusten PCNSL potilaat (n=174, ikä ≥65 vuotta) tunnistaa vain ikä ja suorituskyky kuten tulos-määräävä lähtötilanteessa huomioitavia tekijöitä, kun taas seerumin LDH, osallistuminen Aivojen Syvien Rakenteiden ja selkäydinnesteen proteiinin kohoaminen ei ole ollut vaikutusta selviytymiseen.20 on kuitenkin otettava huomioon, että MSKCC prognostic score-asteikolla on jonkin verran päällekkäisyyttä kohortin kanssa. Näin ollen johtopäätös, että kasvaimen erityispiirteet eivät ole ennustavia iäkkäille potilaille yleensä on noudatettava varovaisuutta.,

Joitakin alustavia evidence5–7 ja meidän läsnä analyysi viittaavat siihen, että korkea-annoksisen kemoterapian jälkeen auto-SCT hyväksyttäviin PCNSL potilailla johtaa korkea vaste ja pitkä survival hinnat., Myönnetään, yksi voi vastustaa, että nämä potilaat ovat prognostista alaryhmä, koska suhteellisen nuori ikä ja hyvää kliinistä suorituskykyä diagnoosin, ja tämä voi johtaa yliarvioi vaikutusta korkea-annoksisen kemoterapian jälkeen auto-SCT. Itse asiassa ikä (leikkaus 65-vuotiaana) vaikutti pääasiassa siihen, saatettiinko potilaat jäljille suuriannoksisen kemoterapian ja sen jälkeen auto-SCT: n tutkimuksissamme.,6,7 Kuitenkin, useimmat potilaat, tässä analyysissä ei luokiteltu edullisin MSKCC ryhmä kuin olisi voinut odottaa, vaan toinen (n=59). Lisäksi, vaikka päätös soveltaa terapiassa tai ei, on lähinnä vetämänä potilaan erityiset ominaisuudet (esim. ikä ja suorituskyky), tekijät, kuten aika, diagnoosi ja keskustan politiikka on pidettävä hyvin, koska ne voi mahdollisesti merkitse osoitus siitä puolueellisuudesta., Esimerkiksi kynnys hoitaa vanhuksia, mutta muuten sopivat potilaat ovat saattaneet eri keskusten välillä, tai kynnys on saattanut laskea ajan mittaan yleensä. Kaikki nämä asiat voivat vaikuttaa selviytymisennusteeseen.

viimeaikainen julkaisu 31 potilaista ei prognostisia syrjintää MSKCC pisteet, joka on samanlainen kuin meidän havainnot. IELSG: n pisteet erotettiin kuitenkin edelleen tässä aiemmassa raportissa 2-3 riskiryhmän välillä.,21

Rituksimabi on tyypillinen agentti hoitoon systeeminen B-solulymfooma,22 mutta PCNSL, vaikka jo laajassa käytössä, arvo rituksimabi perustuu pääasiassa todisteita systeemistä lymfooma tutkimuksissa. Sitä tutkitaan nyt kahdessa laajassa meneillään olevassa satunnaistetussa PCNSL-tutkimuksessa (NCT01011920, NTR2427). Meidän analyysi, lisäksi rituksimabia ei näytä olevan vaikutusta yleiseen ja progression-free survival., Vastauksen tila (CR tai PR) suorittamisen jälkeen induktio hoito ei näytä vaikuttavan suuresti kokonaiselossaoloaika; kuitenkin, yleensä, tahansa arvio selviytyminen perustuu vastauksen tila on tarkasteltava varoen, koska vastaus voi olla vain sijaisäiti prognostically suotuisa potilailla.23 tämän vuoksi annoimme vain arvioita emmekä tehneet tilastollista testausta. Tutkimuksessamme on kolme rajoitusta., Ensinnäkin, vaikka tämä on suurin kohortti tutkia, ennuste ja vaikutus riskitekijät PCNSL potilailla, joille tehtiin korkea-annoksisen kemoterapian jälkeen auto-SCT, potilaiden määrä on edelleen suhteellisen pieni, erityisesti suhteessa ehdotti suhde tapahtumia per muuttuja testattu monimuuttuja malli., Toiseksi, tietojen laatu kohortti on rajoitettu, koska sen taannehtiva luonne ja siihen liittyvät puuttuvat arvot, erityisesti tiedot selkäydinnesteen proteiinipitoisuus, jotka olivat saatavilla vain 24 potilasta; siksi päätimme jättää tämä seikka analyyseihin ja voi ei saa antaa potilaille, joilla on IELSG ennusteen ryhmään. Määrä samanaikaisia meningeaalinen osallistuminen havaita aivo-selkäydinnesteen sytologia tutkimus on arvioitu olevan 16%, jolloin eristetty leptomeningeal lymfooma edustaa vain alle 5% kaikista PCNSL.,24,25 korkea puuttuvat arvot meidän kohortin voi selittyä sillä, että selkärangan välilehdet saada selkäydinnesteen proteiinipitoisuus tai aivokalvon osallistuminen ovat usein ole kerätty rutiini kliinisessä käytännössä. Potilaat, joilla on PCNSL aluksi usein läsnä tilaa vievää intraserebraalinen massat peri-polttoväli turvotus ja oletettavasti lisääntynyt kallonsisäinen paine. Lisäksi positiivisia löydöksiä selkäydinnesteessä ei ole terapeuttisia vaikutuksia; siksi monissa keskuksissa, tämä invasiivisia menettely suoritetaan vain, kun meningeaalinen osallistuminen on epäilty., Näin ollen merkittävällä osalla potilaista IELSG-pistemäärää ei voida soveltaa kokonaan. Varmasti tämä yksinkertaisuuden puute on rajoitus, että pisteet.

kolmas rajoitus on, että emme pysty ilmoittamaan tiedot intent-to-treat-populaatiosta, valitsematta ryhmä potilaita pitää pyrkiä korkea-annoksisen kemoterapian jälkeen auto-SCT aikaan diagnoosi., Siksi kysymys, onko tämä hoito lähestymistapa eliminoi perustettu riskitekijöitä, joihin ei voi vastata meidän aineisto, koska meillä olisi tällainen valitsematta väestö potilaat voivat ottaa käyttöön asianmukaisen vuorovaikutuksen kannalta on paljon enemmän monimutkainen analyysi.

yhteenvetona, tulevien tutkimusten tai ikäluokat ovat tarpeen saada paremman käsityksen erityisesti lymfooma-erityisiä, ja luultavasti myös potilaiden ominaisuuksia, jotka mahdollistavat riskin kerrostuneisuus itsenäisesti terapian soveltaa., Hyöty korkea-annoksisen solunsalpaajahoidon jälkeen auto-SCT verrattuna koko aivojen sädehoito on parhaillaan tutkittavana satunnaistetuissa tutkimuksissa (NCT00863460, NCT01011920). Lisäksi, satunnaistettu monikeskustutkimus oikeudenkäyntiä vertailla suuriannoksista kemoterapiaa ja sen jälkeen auto-SCT lähestymistapa perinteisen intensiivinen poly-solunsalpaajahoito aloitetaan vuonna 2013., Lisäksi tarjoaa korkeamman tason näyttöä tehosta suuriannoksista kemoterapiaa ja sen jälkeen auto-SCT, nämä satunnaistetuissa tutkimuksissa on myös antaa meille mahdollisuuden analysoida hoito-vaikutus määritteet perustuu potilas – tai kasvain-erityispiirteet.

Alaviitteet

Rahoitus Vain talon lähteistä
tekijän ja tilinpäätöksessä Esitettävät Tiedot laatija, maksut ja rahoitus – & muut tilinpäätöksessä esitettävät tiedot oli esittänyt tekijät ja on saatavana kanssa online-version tämän artikkelin at www.haematologica.org.,

sai 14.elokuuta 2012.
hyväksyttiin 3. tammikuuta 2013.

Ennustetta potilailla, joilla on primaarinen keskushermoston lymfooma jälkeen suuriannoksinen kemoterapia ja sen jälkeen autologisen kantasolujen siirto