trastornos reumáticos desarrollados después de la vacunación contra la hepatitis B

resumen

objetivo. Obtener una visión general de los trastornos reumáticos que ocurren después de la vacunación contra la hepatitis B.

Métodos. Se envió un cuestionario a los servicios de reumatología de nueve hospitales franceses. Los criterios para la entrada fueron quejas Reumáticas de 1 semana de duración o más, ocurrencia durante los 2 meses posteriores a la vacunación contra la hepatitis B, ausencia de enfermedad reumática previamente diagnosticada y ninguna otra explicación para las quejas.

resultados., Se incluyeron veintidós pacientes. Los trastornos observados fueron los siguientes: artritis reumatoide para seis pacientes; exacerbación de un lupus eritematoso sistémico previamente no diagnosticado para dos; artritis post-vacuna para cinco; poliartralgia-mialgia para cuatro; vasculitis sospechada o probada por biopsia para tres; Miscelánea para dos.

Conclusiones. La vacuna contra la Hepatitis B podría ir seguida de diversas afecciones reumáticas y podría desencadenar la aparición de enfermedades reumáticas inflamatorias o autoinmunes subyacentes., Sin embargo, no es fácil establecer una relación causal entre la vacunación contra la hepatitis B y las manifestaciones reumáticas observadas. Se necesitan estudios epidemiológicos adicionales para establecer si la vacunación contra la hepatitis B está asociada o no con una incidencia de trastornos reumáticos superior a lo normal.

la vacuna contra la Hepatitis B se recomendó inicialmente para adultos o niños con alto riesgo de infección por el virus de la hepatitis B (VHB)., Sin embargo, como los programas de vacunación no habían sido eficaces para reducir la incidencia de la infección por el VHB, se elaboraron estrategias de inmunización, incluida la inmunización universal de los lactantes . Tanto las vacunas contra la hepatitis B derivadas del plasma como las recombinantes son seguras para administrar a adultos y niños. Los efectos adversos son generalmente menores, incluyendo dolor de cabeza, dolor en el lugar de la inyección, cansancio, fiebre, Artralgia . Estas reacciones generalmente se resuelven en 24-48 h. los efectos adversos graves son raros ., Sin embargo, el interés médico y público en la seguridad de la vacunación contra la hepatitis B se intensificó recientemente por las revistas médicas y los informes de los medios de comunicación sobre los efectos adversos. Algunos autores han descrito casos de diversas enfermedades que ocurren después de la vacunación contra la hepatitis B, como la oclusión de la vena central de la retina , uveítis , liquen ruber planus , eritema multiforme , síndrome nefrótico , ataxia cerebelosa aguda , desmielinización del sistema nervioso central y mielitis transversa . Se han notificado algunos casos de manifestaciones reumatológicas ., Sin embargo, es difícil saber si existe una relación casual o causal entre la inmunización y las manifestaciones observadas. Este artículo relata nuestra experiencia de una serie mayor de 22 pacientes. El objetivo de nuestro trabajo no fue evaluar si la inmunización contra la hepatitis B está asociada o no con una incidencia de trastornos reumáticos superior a lo normal, sino obtener una visión general de los problemas articulares que podrían ocurrir después de dicha vacunación. Algunos aspectos de un solo caso se han publicado previamente como un informe de caso . Sin embargo, esta observación se ha incluido en la serie.,

métodos

en 1997 se envió a los servicios de reumatología de los hospitales de Besançon, Bourg En Bresse, Chalon sur Saone, Dijon, Grenoble, Pierre Bénite, Reims, Saint Etienne y Estrasburgo (Francia) un cuestionario sobre las quejas Reumáticas tras la vacunación contra la hepatitis B. Los criterios de admisión fueron cualquier queja Reumática de 1 semana de duración o más, la ocurrencia de las quejas durante los 2 meses posteriores a la vacunación contra la hepatitis B, La ausencia de enfermedad reumática previamente diagnosticada y ninguna otra explicación para la ocurrencia de quejas., Los hospitales participantes no recibieron ninguna indicación sobre el período de interés. Los datos clínicos y de laboratorio de todos los pacientes se recogieron y analizaron retrospectivamente.

resultados

se incluyeron veintidós pacientes. Hubo tres hombres y 19 mujeres, Edad Media 31.5±12.4 (s. d.) año (rango 15-53 años). Todos los pacientes recibieron la vacuna contra la hepatitis B recombinante entre 1992 y 1997. Dos recibieron varias vacunas (hepatitis A y hepatitis B para un paciente; hepatitis B, rubeola y tifoidea para el otro)., Entre los 22 casos, ocho desarrollaron síntomas después de la primera dosis de la vacuna, cinco después de la segunda dosis, tres después de la tercera dosis (1 mes entre dos inyecciones) y seis después de una inyección de refuerzo. Los últimos seis pacientes no se habían quejado de acontecimientos adversos después de las inyecciones anteriores. Para 10 pacientes, se realizó la siguiente inoculación de la vacuna contra la hepatitis B A pesar de las quejas. Las quejas empeoraron en ocho casos y no se modificaron en uno (los efectos de la nueva inyección son desconocidos para el último paciente)., El intervalo de tiempo entre la vacunación y la aparición de quejas fue ≤1 semana para nueve pacientes, entre 1 semana y 1 mes para 10 pacientes y 2 meses para tres pacientes. Debido al análisis retrospectivo, las investigaciones de laboratorio para el diagnóstico diferencial se realizaron de acuerdo con las quejas, y no fueron iguales para todos los pacientes. En particular, no se realizaron pruebas serológicas extensas en todos los casos. En el cuadro 1 figura un resumen de los casos.,

artritis reumatoide (AR)

seis mujeres desarrollaron una poliartritis inflamatoria que satisfacía los criterios ARA de 1987 para el diagnóstico de AR. Habían recibido inmunización 1, 2, 3, 10, 18 y 20 días, respectivamente, antes del inicio de los síntomas. Todos recibieron otra inyección. Los síntomas empeoraron en cuatro casos y no se modificaron en uno (los efectos de la siguiente inyección eran desconocidos para el último paciente). El seguimiento es ahora de 6, 5, 3 y 2 años, y 20 y 6 meses, respectivamente. El afecto aún persiste., Durante el seguimiento, todos los pacientes fueron tratados con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (fames), incluyendo metotrexato durante cuatro. Se produjeron erosiones articulares en tres de los cinco pacientes seguidos para > 1 año.

lupus eritematoso sistémico (les)

dos mujeres desarrollaron exacerbación del LES. El primer paciente presentó una artritis del tobillo derecho ocurrida 1 semana después de la vacunación. El recuento de células sanguíneas mostró neutropenia moderada (1.800) y linfopenia (1.300)., Las pruebas de anticuerpos antinucleares (ANA) en células Hep-2 (1:640) y de anticuerpos anti-SSA fueron positivas. No tenía ADN anti-doble cadena (ds). El segundo paciente presentó púrpura trombocitopénica 1 mes después de la tercera inyección de la serie de vacunas. Las pruebas de ANA (1:1280), anti-dsDNA, anticardiolipina y anticuerpos anti-SSA fueron positivas. En ambos pacientes, el afecto probablemente estaba presente antes de la vacunación: el primero tenía una historia de fotosensibilidad de 4 años; el segundo tenía una historia de poliartralgia migratoria de 2 años.,

artritis`Post-vacunal’

cinco mujeres desarrollaron artritis ‘post-vacunal’. La distribución de la artritis fue heterogénea: poliartritis simétrica en el primer paciente, articulaciones metacarpofalángicas derecha e izquierda en el segundo paciente, monoartritis de rodilla en el tercer paciente y oligoartritis migratoria asimétrica predominante en el miembro inferior en los dos últimos pacientes. En tres casos, se realizó otra inyección de vacuna, resultando en todos los casos en un empeoramiento de las quejas. Todos los pacientes fueron tratados con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)., Para dos de ellos, las quejas retrocedieron completamente. En un tercer paciente, las quejas retrocedieron bajo AINEs, pero ella todavía se quejó de Artralgia moderada después de 3 meses de terapia. Para los otros dos pacientes, los AINEs clásicos resultaron ineficaces y se suspendieron. Para el primero, el tratamiento con prednisona (1 mg/kg/día) resultó en una mejora dramática. Durante los 6 meses siguientes, La dosis de prednisona disminuyó progresivamente. En este momento, se interrumpió el tratamiento. No se produjo ningún ataque recurrente durante el seguimiento (3 años)., En el último paciente, el tratamiento con fenilbutazona produjo cierta mejoría, pero la artritis persistió durante 5 meses. En la actualidad, 15 meses después del inicio de la fenilbutazona, se queja de Artralgia, pero la artritis ha retrocedido. En consecuencia, un resultado característico en todos estos pacientes fue que la artritis retrocedió, aunque algunos quedaron con Artralgia.

artralgia, mialgia

cuatro pacientes sufrían de poliartralgia y mialgia, y tres de ellos de fatiga., Las quejas persistieron durante 2 meses en el primer paciente y 1 año en el segundo, y luego desaparecieron. En el tercer paciente, las quejas han persistido durante 3 meses, pero ahora están mejorando. En el último paciente, las quejas persistieron durante 13 meses. El paciente se perdió para el seguimiento.

vasculitis sospechada o comprobada

Un paciente desarrolló una vasculitis comprobada por biopsia, y otros dos desarrollaron manifestaciones sugestivas de vasculitis, pero no se realizó biopsia para confirmación., Las manifestaciones clínicas fueron: poliartritis, dolor en la columna cervical, mialgia, erupción cutánea con vesícula (vasculitis leucocitoclástica en Biopsia de piel), fiebre de bajo grado (38°C) para un paciente; poliartritis, dolor abdominal, urticaria, fiebre de bajo grado (37,8°C) para otro paciente; dolor en la columna cervical y neuropatía del nervio mental, seguido de dolor lumbar, artralgia y parestesia de los miembros inferiores para el último paciente. Las quejas retrocedieron rápidamente con AINEs (dos pacientes) o espontáneamente (un paciente).,

varios

un hombre de 43 años desarrolló fiebre (38 ° C), eritema nodoso y oligoartritis de las extremidades inferiores. Fue tratado con AINE. Las quejas retrocedieron dentro de 1 mes.

un hombre de 53 años se quejó de poliartralgia inflamatoria migratoria, talalgia y sensación de sequedad de ojos y boca. He was referred to an ophthalmologist, who demonstrated sicca syndrome (Rose Bengal test), and was successfully treated with NSAIDs. Cuatro meses después, estaba bien, con persistencia de Artralgia moderada. En particular, la sensación de sequedad en los ojos y la boca había retrocedido., Desafortunadamente, no fue referido a un oftalmólogo en este momento, y luego se perdió para el seguimiento.

discusión

trastornos reumáticos descritos después de la vacunación contra la hepatitis b

Algunas observaciones sugieren que la vacuna contra la hepatitis B podría ir seguida de varias afecciones reumáticas. Estas Condiciones se pueden agrupar en dos grupos: condiciones transitorias, tales como vasculitis, artritis post-vacunal, eritema nodoso; y Inicio o recaída de reumática (AR, lupus eritematoso, espondiloartropatías, etc.) o no reumática (esclerosis múltiple, etc.) enfermedades crónicas.,

se han descrito al menos 20 casos de pacientes que cumplían los criterios ARA de 1987 para el diagnóstico de AR (incluido el nuestro) . Los pacientes fueron cinco hombres y 15 mujeres, con edades de 20 a 58 años. La aparición de los síntomas se produjo entre 1 y 30 días después de la vacunación. A pesar de la artritis, nueve pacientes recibieron una nueva inyección de vacuna. La artritis empeoró en seis y se mantuvo sin cambios en uno. Los efectos de la nueva inyección se desconocen en las otras dos. Las pruebas de factor reumatoide (FR) fueron positivas en 10 de 13 pacientes., Las pruebas de HLA mostraron la presencia de antígeno DR1 y/o DR4 en 14 de 16 pacientes. Durante la evolución, al menos 12 pacientes necesitaron fames, y se produjeron erosiones articulares o osteoporosis periarticular en 10 (datos no conocidos para algunos pacientes). Estos datos sugieren que aparentemente no hay diferencia entre los casos de artritis reumatoide después de la vacunación contra la hepatitis B y otros casos de artritis reumatoide. Esto está de acuerdo con los resultados de Harrison et al., , la OMS sugirió que los pacientes que desarrollan poliartritis inflamatoria, especialmente AR, después de varias inmunizaciones (toxoide tetánico, vacuna contra la influenza y varios) son clínicamente indistinguibles de otros pacientes con poliartritis inflamatoria.

se han descrito algunos casos de aparición o reactivación del LES después de la vacunación frente a la hepatitis B. El inicio de los síntomas se produjo dentro de los 5 días – 1 mes después de la inmunización. Dos pacientes tenían nefritis lúpica (asociada en uno con fiebre y artralgia), un paciente tenía pericarditis, uno tenía púrpura trombocitopénica., Para todos los pacientes, las pruebas de ANA fueron positivas. La evolución fue favorable en la LLA tras el tratamiento con corticosteroides y, en uno, con ciclofosfamida.

Se han notificado varios casos de artritis reactiva tras la vacunación contra la hepatitis B. Algunos informes de síndrome de Reiter y artropatía psoriásica pueden probablemente o posiblemente añadirse a estos casos. Los síntomas a menudo se controlaban con AINEs, pero a veces se necesitaba sulfasalazina. Las quejas con frecuencia retrocedieron después de unos meses.,

Se observaron cuatro pacientes con mialgia y poliartralgia, y, en tres de ellos, fatiga después de la vacunación contra la hepatitis B. Estas manifestaciones pueden estar conectadas con el síndrome de fatiga crónica. Hace unos años, un grupo de trabajo independiente acordó que no había evidencia de una relación de causa–efecto entre la vacuna contra la hepatitis B y el síndrome de fatiga crónica . Sin embargo, el número de pacientes seguidos puede haber sido demasiado pequeño para detectar un ligero aumento del riesgo relativo.

se han descrito varias otras afecciones después de la vacunación contra la hepatitis B., Incluyen eritema nodoso y poliartritis, eritema nodoso con artralgia y arteritis de Takayasu , vasculitis , poliartritis asociada a hipercalcemia y lesiones óseas líticas . En la mayoría de los casos, las quejas fueron tratadas con AINES o esteroides, persistieron por unos pocos días, semanas o meses, luego retrocedieron sin recurrencia. En nuestra serie, observamos un caso de eritema nodoso con oligoartritis y un caso de vasculitis confirmado por biopsia de piel. Otros dos pacientes desarrollaron manifestaciones sugestivas de vasculitis, pero no se realizaron biopsias para confirmarlo., En todos los casos, las manifestaciones retrocedieron espontáneamente, o bajo AINES o esteroides, y no recurrieron.

Se pueden proponer varios modelos patogenéticos para explicar los trastornos reumáticos después de la vacunación contra la hepatitis B. Las condiciones transitorias pueden deberse a la deposición dentro del sinovio de complejos inmunes circulantes que contienen antígeno viral y anticuerpos anti-HBs, como se observa en algunas infecciones por hepatitis B, o pueden deberse a hipersensibilidad a algunos componentes de la vacuna, como las proteínas timesorales o de levadura ., La aparición de enfermedades inflamatorias o autoinmunes crónicas puede deberse a mimetismo molecular o a condiciones post-inmunización indistinguibles de enfermedades individualizadas. La diversidad de las enfermedades observadas no favorece estas hipótesis. Una hipótesis más atractiva es que la inmunización contra la hepatitis B podría desencadenar el inicio o la recaída de las enfermedades en individuos con susceptibilidad genética e inmunológica subyacente .

¿relación casual o causal?,

sin embargo, es difícil saber si existe una relación casual o causal entre la inmunización y las manifestaciones reumáticas observadas. Nuestro trabajo fue un estudio observacional retrospectivo, y no se realizó para responder a esta pregunta. Dado que las investigaciones realizadas para el diagnóstico diferencial no fueron las mismas para todos los pacientes, no podemos excluir algunos diagnósticos erróneos., Particularmente en algunos pacientes (aquellos que se sometieron a hepatitis B y otras inmunizaciones antes de la aparición de quejas, aquellos con un intervalo de tiempo de >1 mes entre la vacunación y la aparición de quejas), la imputación puede considerarse más dudosa. Además, nuestra gran serie podría deberse a una reciente campaña nacional francesa para alentar a los adolescentes y adultos jóvenes a recibir la vacuna contra la hepatitis B., Tras esta campaña, un gran número de sujetos (incluidos sujetos de mediana edad) recibieron la vacuna y, en este momento, >20 millones de franceses han sido vacunados (pero es difícil saber exactamente el número total de personas inmunizadas entre 1992 y 1997). Algunos de estos sujetos habrían desarrollado trastornos reumáticos si no hubieran sido vacunados. Nuestro Sistema Nacional de presentación de informes no mostró ningún aumento en la incidencia de trastornos autoinmunes después de la inmunización contra la hepatitis B. Este resultado está a favor de una relación casual.,

sin embargo, hay varios argumentos a favor de una relación causal. Para la mayoría de los pacientes, la asociación temporal fue sugestiva. Las manifestaciones empeoraron en la mayoría de los pacientes que recibieron una inyección adicional. En algunos pacientes, las quejas retrocedieron después de algunas semanas o meses, y no se repitieron durante el seguimiento. En la mayoría de los pacientes, las exploraciones y el seguimiento no mostraron ninguna otra causa plausible para las quejas., Además, dado que los pacientes con trastornos reumáticos no fueron cuestionados sistemáticamente sobre la inmunización previa en los últimos años, y dado que el Sistema Nacional de notificación de los efectos adversos de los medicamentos no se basa en notificaciones obligatorias sino en notificaciones voluntarias, los resultados negativos de este sistema de notificación no excluyen una relación entre la inmunización y algunos trastornos reumáticos.

los programas de inmunización a gran escala no han establecido ninguna asociación entre la vacunación y la aparición de efectos adversos graves ., Sin embargo, a veces se realizó una vigilancia sistemática de las reacciones adversas en estas poblaciones mediante cuestionarios. Además, el número de sujetos puede no haber sido suficiente para detectar un ligero aumento en la incidencia de trastornos reumáticos. Desafortunadamente, nuestro trabajo no nos permite conocer la frecuencia de trastornos reumáticos en personas sometidas a la vacunación contra la hepatitis B, y saber si esta frecuencia es diferente o no de la de otras personas., Debido al diseño retrospectivo, los pacientes que se presentaron en nuestros departamentos no fueron cuestionados sistemáticamente sobre la inmunización previa. En consecuencia, no sabemos qué porcentaje de pacientes atendidos en nuestros departamentos durante el período cubierto por el estudio desarrollaron síntomas después de la inmunización. Además, no sabemos cuántos pacientes que desarrollaron síntomas musculoesqueléticos después de la vacunación contra la hepatitis B fueron tratados por reumatólogos o médicos generales en el consultorio durante el período cubierto por el estudio.,

consecuentemente, en este momento, existe una discrepancia entre los resultados negativos de estudios epidemiológicos y la descripción de casos sugestivos, incluyendo el nuestro. Se necesitan estudios epidemiológicos adicionales que incluyan un número suficiente de Sujetos para detectar un ligero aumento del riesgo relativo a fin de establecer si la vacunación contra la hepatitis B está asociada o no con una incidencia de trastornos reumáticos superior a lo normal.

por otro lado, el riesgo presunto de acontecimientos adversos debe sopesarse frente al riesgo esperado de enfermedad hepática relacionada con el VHB ., Dado que el riesgo relativo de aparición de afecciones reumáticas después de la vacunación contra la hepatitis B no aumenta o aumenta ligeramente en comparación con la población general, la morbilidad y la mortalidad que se pueden prevenir mediante la inmunización contra la hepatitis B superan con creces el riesgo de posibles acontecimientos adversos . En consecuencia, en nuestra opinión, los posibles efectos adversos reumáticos no ponen en duda la inmunización universal., Sin embargo, se plantean preguntas sobre la recomendación de la vacuna contra la hepatitis B en algunos pacientes, especialmente aquellos con enfermedades inflamatorias o autoinmunes crónicas, y aquellos con sospechas previas de efectos adversos relacionados con la inmunización contra la hepatitis B. Se necesitan estudios para responder a estas preguntas.

en conclusión, la vacuna contra la hepatitis B podría ir seguida de diversas afecciones reumáticas y podría desencadenar la aparición de enfermedades reumáticas inflamatorias o autoinmunes subyacentes., Sin embargo, no es fácil establecer una relación causal entre la vacunación contra la hepatitis B y las manifestaciones reumáticas observadas. Se necesitan estudios epidemiológicos adicionales para establecer si la vacunación contra la hepatitis B está asociada o no con una incidencia de trastornos reumáticos superior a lo normal.

los autores agradecen al Dr. Alexandre, al Dr. Bocquet y al Dr. Richard por responder al cuestionario.