The Brain before Birth: Using fMRI to Explore the Secrets of Fetal Neurodevelopment | Environmental Health Perspectives | Vol. 126, No. 11

desde el autismo hasta la esquizofrenia, se ha pensado que muchos trastornos cerebrales surgen de problemas con las conexiones entre las células nerviosas en el cerebro.1 billones de fibras filiformes atraviesan el cerebro, formando redes laberínticas que transmiten mensajes entre diferentes regiones cerebrales.2 Los científicos llaman a este espagueti de señalización «conectoma», 1 y constituye un plano de los billones de conexiones neuronales en el cerebro.,

algunos investigadores plantean la hipótesis de que estas conexiones codifican aspectos esenciales de la personalidad, el comportamiento, la cognición y la memoria. Como el neurocientífico Sebastian Seung subtituló su libro de 2012 Conectome, nuestro cableado neural nos hace quienes somos.3

en la última década, los avances en una técnica de neuroimagen llamada resonancia magnética funcional (fMRI) han ofrecido a los investigadores una mirada sin precedentes sobre cómo se forman esas conexiones antes y poco después del nacimiento. Con estos avances, también han comenzado a desbloquear algunas de las firmas del desarrollo anormal del cerebro.,

fMRI no es perfecto. Las imágenes generadas por la tecnología a menudo deben manipularse para corregir la distorsión y escalar los escáneres cerebrales a una plantilla consistente y comparable. El movimiento causa problemas con el análisis y la interpretación de los datos, y los bebés y los fetos son notoriamente retorcidos a menos que estén dormidos o sedados. Por último, los problemas técnicos pueden dar lugar a artefactos que no se reconocen como errores.4

sin embargo, la IRMf también ha proporcionado un nuevo nivel de acceso al cerebro en desarrollo., Además, comprender los orígenes del neurodesarrollo, y dónde la función cerebral se tuerce, puede proporcionar nuevas ideas sobre el impacto de las exposiciones ambientales.5 los hallazgos podrían algún día proporcionar vías para nuevas estrategias neuroprotectoras.

la caja negra del desarrollo cerebral

el desarrollo del cerebro humano comienza poco después de la concepción y continúa en la edad adulta temprana. El cerebro fetal comienza a desarrollarse durante la tercera semana de gestación., Las células progenitoras neuronales comienzan a dividirse y diferenciarse en neuronas y glias, los dos tipos de células que forman la base del sistema nervioso.6

para la novena semana, el cerebro aparece como una estructura pequeña y suave. En el transcurso del embarazo, la estructura del cerebro cambiará a medida que crece y comienza a formar los pliegues característicos que designan regiones cerebrales distintas. Los cambios en la anatomía cerebral reflejan cambios dramáticos a nivel celular. Las neuronas en las diferentes regiones cerebrales comienzan a producir las moléculas químicas de señalización que permitirán la comunicación entre las células nerviosas., Las vías de fibra que se convertirán en la supercarretera de la información del cerebro se están formando. Las células que formarán el neocórtex—la parte del cerebro que coordina la vista, el sonido, el razonamiento espacial, el pensamiento consciente y el lenguaje—comienzan a comunicarse.6

aunque la base de un cerebro funcional se ensambla prenatalmente, la función cerebral en sí continúa desarrollándose después del nacimiento, impulsada en gran medida por la entrada sensorial. El número de conexiones neuronales explotan en los primeros años de vida—un fenómeno a veces referido como un «big bang sináptico».,»7 después de los 2 años, el número de conexiones neuronales disminuye. En un proceso conocido como poda sináptica, el cerebro organiza su conectoma para funcionar de manera más eficiente, eliminando conexiones ineficientes para maximizar el rendimiento.

un gran cuerpo de investigación animal y epidemiológica sugiere que las exposiciones prenatales a estímulos ambientales dañinos, como el estrés materno o agentes tóxicos, pueden alterar la trayectoria de desarrollo del cerebro fetal.8 Sin embargo, hasta hace poco, el neurodesarrollo prenatal era una caja negra.,

«no sabemos mucho sobre lo que sucede en la vida fetal, porque no hemos tenido las herramientas para medir el desarrollo cerebral en la vida fetal», dice Robert Wright, epidemiólogo ambiental y pediatra de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York. «Incluso puede diferir del desarrollo, ya que las entradas sensoriales son en gran medida bioquímicas y se transmiten de madre a hijo, a diferencia de la experiencia directa del sonido, la luz, la temperatura y el movimiento que experimenta un niño.,»

el cerebro en desarrollo depende de estímulos ambientales y endógenos como estos para ayudarlo a determinar qué conexiones deben podarse y cuáles no. «Cuando una neurona se dispara después de una señal adecuada, sus conexiones sinápticas se solidifican», explica Wright. «Si la conexión sináptica de una neurona rara vez se dispara, retrocede y se elimina.»

las exposiciones tóxicas pueden interferir con la capacidad del cerebro para distinguir las conexiones importantes de las NO importantes, alterando el desarrollo del conectoma., Por ejemplo, el plomo puede hacer que las neuronas se disparen espontáneamente en ausencia de una señal adecuada, dice Wright. «Al inducir actividad neuronal Inapropiadamente, puede alterar la trayectoria normal de formación sináptica y poda sináptica que subyace a la formación del conectoma», explica. En última instancia, este tipo de interferencia puede conducir al desarrollo de redes de señalización cerebral inadaptadas.

desarrollar las herramientas para estudiar el cerebro en el útero

La mayoría de lo que los científicos saben sobre el desarrollo cerebral fetal proviene de mirar cerebros animales o analizar muestras postmortem humanas.,5 Esta investigación ha proporcionado información sobre el desarrollo de la estructura cerebral, pero ofrece pocas pistas sobre cómo se organizan los sistemas funcionales.

las primeras investigaciones de la función cerebral fetal humana se remontan a la década de 1950. cuando los investigadores colocaron electrodos en el abdomen de una mujer embarazada y en las paredes de su cuello uterino durante el parto, pudieron detectar impulsos eléctricos que indicaban la actividad cerebral fetal.5 Los investigadores comenzaron a notar que ciertos patrones de actividad eléctrica estaban asociados con anomalías neurológicas.,9

en la década de 1990, los científicos comenzaron a experimentar con fMRI para mapear las conexiones en diferentes regiones del cerebro.5 la IRMf detecta cambios en la actividad cerebral asociados con cambios en el flujo sanguíneo. Durante la IRMf, el paciente normalmente realiza una tarea, mirando imágenes de caras o golpeando con los dedos, por ejemplo, mientras la máquina escanea su cerebro. Los investigadores buscan áreas del cerebro que se iluminan durante la tarea.,

en ese momento, los neurocientíficos sabían que estaba sucediendo mucho más funcionalmente de lo que se podía sondear con un estímulo o tarea, pero no estaba claro cómo examinar mejor estas funciones. Luego, en 1995, el entonces estudiante graduado Bharat Biswal hizo una observación fortuita: el cerebro produce señales todo el tiempo, incluso cuando no está involucrado en una tarea.10 la manipulación de la IRMf para medir estas señales de estado de reposo permitió a los científicos por primera vez investigar la actividad cerebral sin que el sujeto necesitara siquiera tocar un dedo.,

La IRMf en estado de reposo ofreció una mirada más matizada a las carreteras e interestatales que conectan diferentes regiones cerebrales. Estas conexiones forman la base de cómo las diferentes regiones del cerebro se comunican entre sí. Mientras que los investigadores anteriormente se limitaban a estudiar la función dentro de una región cerebral particular, ahora podían comenzar a hacer preguntas generales a nivel de red sobre la función cerebral.7

en la búsqueda de respuestas sobre cómo y cuándo se forman las redes cerebrales, los investigadores recurrieron a los bebés prematuros.,11 casi el 10% de todos los bebés en todo el mundo nacen prematuros, es decir, antes del final de la semana 37 de embarazo.12 en comparación con los bebés a término, estos niños son más propensos a desarrollar trastornos del espectro autista, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastornos emocionales y anomalías neurológicas.13 los bebés prematuros también tienen más probabilidades de tener dificultades cognitivas y problemas en la escuela más adelante.13 un creciente cuerpo de investigación sugiere que estas deficiencias cognitivas pueden ser causadas por interrupciones en la forma en que el cerebro está conectado antes o poco después del nacimiento.,5

Christopher Smyser, neurólogo pediátrico de la Universidad de Washington en St.Louis, Missouri, utilizó imágenes de IRMf de cerebros de bebés prematuros para estudiar el desarrollo prenatal del conectoma. En 2010, mostró que los bebés nacidos tan pronto como 26 semanas poseían formas inmaduras de muchas de las redes cerebrales funcionales vistas en adultos.14

estos primeros estudios de Smyser y otros mostraron que los canales de comunicación del cerebro estaban presentes antes del nacimiento a término, aunque en un estado inmaduro., Los bebés prematuros ofrecieron a los investigadores la oportunidad de estudiar el desarrollo de patrones neuronales que generalmente tienen lugar dentro del útero. Sin embargo, los investigadores encontraron difícil saber si los patrones que estaban viendo en estos bebés reflejaban el desarrollo normal de las redes de comunicación cerebral. ¿Cómo se veía la conectividad funcional en un embarazo saludable?

la obtención de imágenes del cerebro Fetal

la IRMf basada en tareas siempre había sido una mala opción para estudiar a niños demasiado pequeños como para seguir las instrucciones. En el útero, era aún menos factible., «Nunca se podía saber lo que hacía un feto, si estaba realizando una tarea o en reposo», dice Veronika Schöpf, profesora de neuroimagen en la Universidad de Graz en Austria.

En 2010, Schöpf comenzó a usar fMRI en estado de reposo para estudiar los cerebros de los fetos. Ella finalmente escaneó los cerebros de más de 100 fetos en los vientres de sus madres.15 era una tarea difícil – demasiado movimiento por parte del feto podría difuminar la imagen. Al final, Schöpf había recogido imágenes funcionales de 16 fetos sanos que abarcaban las semanas 20 a 36 de gestación., Su estudio fue el PRIMERO en demostrar que las redes de estado de reposo estaban presentes-y podían detectarse-en un feto.

en el momento de este estudio, la cronología para la aparición de las redes funcionales del cerebro era aún desconocida. Sin embargo, en un estudio de seguimiento de 2014 de 32 fetos sanos, Schöpf et al. mostró cómo el conectoma se desarrolló durante la segunda mitad del embarazo a medida que comienzan a formarse conexiones de corto y largo alcance entre diferentes regiones cerebrales.16 encontraron que el desarrollo de esas conexiones de red alcanza su punto máximo entre aproximadamente 27 y 30 semanas.,

al mismo tiempo, Moriah Thomason, neurocientífico pediátrico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, publicó el primer estudio que demostró cambios relacionados con la edad en las redes cerebrales fetales. En una cohorte de mujeres embarazadas de Detroit, encontró diferencias en la conectividad funcional entre 25 fetos sanos en el segundo versus el tercer trimestre.17 también encontró evidencia de actividad sincronizada entre regiones espejo en los dos hemisferios del cerebro., El estudio mostró que este patrón de actividad coordinada se hizo más fuerte con cada semana que pasaba del embarazo.

Los primeros estudios de Schöpf y Thomason ofrecieron la primera evidencia sobre el momento del desarrollo funcional en el cerebro fetal. También demostraron que la IRMf en estado de reposo puede ser una herramienta útil para identificar y comprender mejor las ventanas críticas del neurodesarrollo fetal. Con esta base establecida, los investigadores ahora tienen como objetivo dilucidar los orígenes de la enfermedad neurológica.,

desenredar los entornos Pre y postnatales

en los estudios de bebés prematuros realizados después del nacimiento, los investigadores encuentran difícil saber si las anomalías del desarrollo surgen del nacimiento prematuro en sí (por ejemplo, como resultado de la privación de oxígeno) y el estrés de las intervenciones médicas posteriores, o si esas anomalías son el resultado de procesos de enfermedad que comenzaron en el útero. Sin esa pieza del rompecabezas, es imposible establecer si el parto prematuro es un síntoma o una causa de problemas de desarrollo.,

lo mismo puede decirse de la mayoría de los estudios de exposiciones ambientales en edades tempranas. «Si no se puede separar el ambiente prenatal del postnatal, no se puede llegar a la génesis de la enfermedad», dice Thomason.

La exposición al plomo es un ejemplo. La exposición Fetal al plomo se ha asociado con deficiencias cognitivas en la infancia.8 Sin embargo, si el plomo estaba presente en el ambiente de la madre durante el embarazo, es probable que también esté presente en el ambiente del niño (siempre que la madre y el niño vivan juntos en el hogar donde residió durante el embarazo)., Por lo tanto, es difícil determinar si un resultado cognitivo adverso es el resultado de algo que sucedió en la vida fetal o cuando el niño tenía 1 o 2 años de edad. «Establecer cuándo comenzó el efecto podría ser una pista para entender si la ventana crítica es la vida fetal o más adelante en la vida», dice Wright.

en el caso de los nacimientos prematuros, los investigadores idealmente analizarían los cerebros de los bebés prematuros antes del nacimiento, pero a menudo es difícil identificar qué bebés nacerán temprano., Sin embargo, Thomason ha logrado hacer precisamente eso estudiando un subconjunto de su cohorte de mujeres embarazadas de Detroit que dieron a luz prematuramente. En 2017, Thomason presentó la primera evidencia directa de que los bebés nacidos prematuros pueden estar conectados de manera diferente antes del nacimiento.18 Las imágenes de IRMf generadas durante el embarazo sugirieron una diferencia entre los cerebros de los bebés prematuros y los bebés a término: un área en el lado izquierdo del cerebro que más tarde forma una región de procesamiento del lenguaje tenía conexiones más débiles con otras regiones cerebrales en los fetos que nacerían prematuros en comparación con los fetos llevados a término.,

Es importante destacar que el fue pequeño-solo 14 embarazos prematuros y 18 a término-y la relevancia médica de los hallazgos aún no está clara. Se necesitan estudios a largo plazo para determinar si las diferencias detectadas en el útero predicen el deterioro cognitivo más adelante en la vida, según Thomason.

los niños mayores de la cohorte de Thomason en Detroit han llegado a la edad escolar. Ella está trabajando para vincular los patrones de actividad cerebral temprana con los resultados del comportamiento infantil, incluyendo el habla, las habilidades motoras y la cognición., Si los mapas de conectividad funcional en el cerebro fetal resultan predecir los resultados de salud más adelante en la vida, los hallazgos nos acercarán a comprender los orígenes de los problemas del neurodesarrollo.

sin embargo, para Thomason, su investigación se trata tanto de encontrar las condiciones alterables en un entorno que podría cambiar la trayectoria de desarrollo de un niño como de comprender la génesis de la enfermedad. Durante las visitas domiciliarias, ella ha recopilado información sobre el entorno de cada niño., «La actividad cerebral Fetal puede predecir un resultado en particular, pero ¿qué otros factores ambientales amortiguan o exacerban los factores de riesgo prenatales?»ella pregunta.

Environmental Health Connections

otros investigadores coinciden en que actuar sobre los factores de riesgo ambiental puede ser clave para desarrollar intervenciones neuroconductuales efectivas.4 para los bebés prematuros, las intervenciones podrían incluir cambiar el entorno hospitalario, dice Annemarie Stroustrup, neonatóloga del Hospital Mount Sinai de Nueva York.,

«la unidad de cuidados intensivos neonatales no está diseñada para la seguridad de la salud ambiental», dice Stroustrup. Los bebés prematuros se enfrentan a una serie de factores estresantes desconocidos en la UCIN, desde luces brillantes y sonidos fuertes hasta intervenciones estresantes y productos químicos potencialmente tóxicos.19 por ejemplo, el equipo médico de plástico puede contener sustancias químicas que alteran las hormonas, como ftalatos o fenoles, y las soluciones de alimentación intravenosa pueden contener altos niveles de metales neurotóxicos, como el aluminio., Aunque tales exposiciones pueden ser en gran parte o totalmente tolerables para pacientes mayores, su toxicidad se amplifica en el bebé prematuro.20

Stroustrup lidera un estudio diseñado para observar los impactos en el desarrollo de las exposiciones a la UCIN.11 ella planea incorporar el uso de neuroimagen para evaluar el neurodesarrollo en bebés prematuros bajo cuidado de UCIN y luego comparar la conectividad cerebral temprana con medidas de exposición y resultados de comportamiento infantil., «Si resulta que algunas morbilidades están relacionadas con las exposiciones ambientales en la UCIN, esa información podría usarse para mejorar el entorno de la UCIN», dice.

el cerebro es plástico, especialmente durante la infancia. Eso significa que es capaz de organizar sus conexiones neuronales en respuesta a su entorno, incluidas las influencias positivas y negativas. Aunque las exposiciones tóxicas pueden tener una influencia negativa, otras influencias positivas pueden ayudar a construir resiliencia y mitigar los impactos negativos, dice Wright.,

«es una idea errónea de que si estás expuesto a un determinado químico, estás destinado a tener un cerebro dañado», dice. «Los resultados adversos no son de ninguna manera destino. Las influencias positivas pueden remodelar el cerebro.»