resangrado y desenlace en pacientes con Cavernomas sintomáticos de tronco encefálico

resumen

propósito: se buscó evaluar los desenlaces funcionales a largo plazo e identificar los posibles factores de riesgo de resangrado en pacientes con malformaciones cavernosas de tronco encefálico (MCC) que presentaron hemorragias y fueron tratados quirúrgica o conservativamente y monitorizados prospectivamente., Métodos: de enero de 1990 a julio de 2015, se incluyeron pacientes con primeros episodios hemorrágicos secundarios a MCB único. Se utilizó la puntuación de Rankin modificada (mRS) para la evaluación del estado neurológico. Se utilizaron estadísticas de regresión univariable y multivariable para identificar los factores de riesgo de resangrado. Resultados: se incluyeron un total de 99 pacientes con hemorragia de MCB (59 mujeres, Edad Media 37± 13 años). Como tratamientos iniciales, 37 pacientes (37,4%) se sometieron a cirugía y 62 (62,6%) recibieron tratamiento conservador. La mediana de seguimiento fue de 3,33 años (intervalo intercuartílico 1,16-7 años; 408.,3 Pacientes / años). La tasa de resangrado por paciente/año fue del 10% en los pacientes tratados de forma conservadora. El deterioro fue significativamente más frecuente en pacientes con resangrado (p = 0,0001). Al final del seguimiento, la mRS fue favorable en 49 pacientes (65,3%) sin resangrado, mientras que solo 8 (33,3%) con resangrado evolucionaron a desenlaces favorables (p = 0,006). Tamaño de la lesión > 18 mm (razón de riesgos, HR 3,34, IC 95% 1,54-7,26; p = 0,0001) y localización ventral o cruce del punto medio del tronco encefálico (HR 2,5, IC 95% 1,14-5,46; p = 0.,022) se asociaron con un mayor riesgo de resangrado en el análisis univariado, pero solo una lesión >18 mm permaneció estadísticamente significativa (HR 2,7; IC 95% 1,2-6,21; p = 0,016) en el análisis multivariado. Conclusión: un tamaño de lesión > 18 mm fue el principal factor asociado a la recurrencia de hemorragia. El resultado funcional general fue bueno. Sin embargo, la morbilidad significativa fue atribuible al resangrado.

© 2017 S., Karger AG, Basel

Background

las malformaciones cavernosas del tronco encefálico (BCMs) representan el 8-35% de las malformaciones cavernosas intracraneales . Los MCB despiertan un interés particular porque incluso los cambios leves o indetectables en las lesiones pueden resultar en síntomas o déficits significativos y tienen una tasa de ruptura aparentemente más alta . La localización del tronco encefálico dificulta la intervención quirúrgica sin morbilidad postoperatoria significativa, y actualmente no hay consenso sobre el mejor tratamiento ., Las Series que han examinado la historia natural de los MCB no tratados han reportado amplias variaciones en la tasa de hemorragia y resangrado . Sin embargo, existe un consenso relativamente fuerte de que los pacientes que presentan déficits neurológicos significativos deben ser tratados quirúrgicamente si la lesión llega a una superficie quirúrgica y los pacientes con lesiones profundas son candidatos para un tratamiento conservador. Desafortunadamente, no hay factores bien definidos para predecir el curso de los pacientes individuales o identificar a los pacientes con mayores riesgos de posibles hemorragias recurrentes devastadoras del tronco encefálico., Algunas series han identificado el género femenino, la edad, las lesiones más grandes, las localizaciones no lobares y las hemorragias iniciales como factores de riesgo para la recidiva de la hemorragia, pero estos estudios han incluido a pacientes con lesiones a lo largo del sistema nervioso central, lo que hace que los resultados sean difíciles de extrapolar a pacientes con MCB únicos . Los factores de riesgo de resangrado en pacientes con MCB hemorrágicos y los desenlaces funcionales a largo plazo siguen sin estar claros., El objetivo principal de nuestra serie fue evaluar los resultados funcionales a largo plazo e identificar los posibles factores de riesgo de resangrado en una cohorte seleccionada de pacientes que presentaron hemorragia y fueron tratados quirúrgica o conservativamente y monitorizados prospectivamente.

métodos

población de estudio

entre enero de 1990 y julio de 2015, se incluyeron pacientes con un primer episodio hemorrágico secundario a una MCA única confirmada que fueron tratados en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía de la ciudad de México, que es un centro neurológico terciario., Como se publicó anteriormente, todos los datos de los pacientes se registraron prospectivamente en nuestra base de datos, que recoge un protocolo estandarizado de 186 variables, incluyendo datos demográficos, factores de riesgo vascular, hallazgos clínicos, hallazgos de laboratorio rutinarios y resultados de imagen, así como complicaciones post-alta hospitalaria y resultados funcionales . El punto de partida fue el diagnóstico del primer episodio de hemorragia del tronco encefálico por MCA., Un primer episodio de hemorragia se definió como la aparición aguda o subaguda de cefalea o alteración de la conciencia o un nuevo déficit neurológico focal atribuible a la lesión anatómica de la MCA, confirmado por la evidencia radiológica de la presencia de una hemorragia dentro o fuera de la lesión . No se consideró que los pacientes con lesiones asintomáticas, lesiones con solo un anillo de hemosiderina o ciclos clínicos lentamente progresivos tuvieran eventos hemorrágicos.

Todos los pacientes se sometieron a RM en la primera semana de los síntomas iniciales., Al menos 2 de los autores que estaban ciegos a los tratamientos y resultados de los pacientes evaluaron el tamaño en milímetros y la ubicación de la MCA en imágenes de RM ponderadas en T1 y T2. Las imágenes de T1 se utilizaron para el diagnóstico, la medida del tamaño y la ubicación de la MCA y para evaluar nuevos síntomas. El gadolinio no se utilizó de forma rutinaria, y en todos los casos se estableció una estrecha correlación entre los hallazgos clínicos y radiológicos. Para los MCB con ubicaciones compartidas (es decir, el mesencéfalo y pons o pons y médula), se asignó la ubicación predominante., También evaluamos si la MCA era ventral o en localización cruzando el punto medio del tronco encefálico .

aprobaciones, registros y Consentimiento del paciente del Protocolo estándar

Este protocolo fue registrado y aprobado por nuestro Comité de Ética local. Debido a la naturaleza retrospectiva de este estudio, no se requirió consentimiento por escrito para el análisis de las historias clínicas. En el momento de los procedimientos, se obtuvo el consentimiento escrito para todos los procedimientos intervencionistas.,

Variables principales

tratamiento

los tratamientos se decidieron por consenso con el paciente y el médico tratante en términos de tratamiento conservador y quirúrgico. Se recomendó un manejo conservador en las siguientes condiciones: la lesión era inaccesible o pequeña, síntomas leves con recuperación rápida y el riesgo de cirugía implicaba un grave compromiso de la función neurológica. El manejo conservador podría incluir lo siguiente: hospitalización, vigilancia del déficit neurológico, unidad de cuidados intensivos y apoyo nutricional en casos de disfagia severa., Se recomendó el abordaje quirúrgico si se cumplían las siguientes condiciones: el efecto de masa estaba presente en el momento de la hemorragia, la recurrencia de la hemorragia y la lesión era accesible. El tiempo para la cirugía se dejó a discreción del cirujano, pero preferiblemente se realizó dentro de las primeras 8 semanas si la condición del paciente lo permitía. Cuando fue necesario, se realizaron intervenciones adicionales, como la colocación de la derivación ventricular.

seguimiento

El seguimiento incluyó evaluaciones clínicas semestrales para el primer año y seguimientos anuales posteriores., Si el deterioro neurológico se producía antes de la siguiente evaluación clínica, se instruía al paciente a buscar atención en nuestro servicio de urgencias y se realizaba una nueva resonancia magnética.

Cada visita consistió en un examen físico y neurológico minucioso que se realizó para establecer el estado clínico del paciente. Si se encontraron nuevos hallazgos anormales, se obtuvo una nueva resonancia magnética para descartar resangrado o lesiones persistentes/nuevas en los grupos conservador y quirúrgico.,

si se produjo un resangrado durante el seguimiento, el paciente fue elegible para recibir un primer o segundo tratamiento quirúrgico o conservador a discreción del médico tratante del paciente.

la hemorragia recurrente se definió utilizando los mismos criterios descritos anteriormente para el primer episodio de hemorragia, pero si el paciente tenía un déficit residual del primer evento, también se incluyó el empeoramiento de ese déficit .,

resultado

una hemorragia recurrente se definió como un súbito o empeoramiento de un déficit neurológico clínico, junto con evidencia de Nueva hemorragia o resonancia magnética (5.13). En todos los casos de resangrado, se estableció una estrecha correlación entre los hallazgos clínicos y radiológicos. Si ocurría un resangrado durante el seguimiento, el paciente era elegible para recibir un primer o segundo tratamiento quirúrgico o conservador a discreción del médico tratante del paciente y fue censurado/excluido para los análisis de resangrado posteriores.,

los objetivos principales fueron el resangrado y los resultados funcionales estimados de acuerdo con la puntuación de Rankin modificada (mRS). Los pronósticos favorables se definieron como mRS 0-2, y los pronósticos desfavorables se definieron como mRS 3-5. Además, estos resultados se evaluaron en persona o por teléfono después de una entrevista preestablecida por 2 investigadores que estaban ciegos al tratamiento. En los casos tratados quirúrgicamente, la mRS fue evaluada después y antes de las cirugías y durante el seguimiento.,

La tasa de hemorragia anual recurrente prospectiva fue calculada como el número de hemorragias dividido por la duración en años del seguimiento durante el período de riesgo de resangrado. Este período comenzó en la fecha de la primera presentación de la hemorragia y terminó en la fecha del resangrado más temprano, resección quirúrgica, o en la última evaluación de seguimiento o muerte, lo que ocurrió primero. También se calculó el riesgo acumulado anual de resangrado.

análisis estadístico

se calcularon las frecuencias de las variables categóricas., Para las variables cuantitativas se estimó la media o mediana con la de, o rango intercuartílico (RIC). Se realizaron análisis univariados, mediante el uso de test de χ2, test exacto de Fisher y test t de Student, dependiendo del tipo de datos comparados. Los análisis multivariados relacionados con los riesgos de resangrado se realizaron mediante análisis de regresión de Cox, que se ilustraron con el método de Kaplan-Meier., El análisis de la supervivencia libre de resangrado comenzó en la fecha de la primera presentación de la hemorragia y terminó en la fecha del resangrado más temprano o la fecha de la censura, que ocurrió en la última evaluación de seguimiento, muerte o resección. Los cambios en la mRS inicial y final según el tratamiento se compararon utilizando las pruebas de Wilcoxon rank sum. Todas las pruebas fueron de 2 lados, y p < 0,05 fue considerado significativo. Se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 20.0. Para el riesgo acumulado anual de resangrado, se utilizó el método actuarial.,

resultados

hallazgos demográficos

Seguimiento y resangrado

la mediana de seguimiento fue de 3,33 años (RIC 1,16-7 años; 408,3 pacientes / años). Veinticuatro pacientes tuvieron recidiva durante el seguimiento, de los cuales 13 (54%) ocurrieron en los primeros 2 años. El riesgo acumulado de resangrado a 1, 2 y 5 años fue de 12,2, 13,8 y 19,8%, respectivamente. Las características demográficas, la historia clínica, las características de las lesiones, las manifestaciones clínicas, el tratamiento y el pronóstico de los pacientes con y sin resangrado se ilustran en la tabla 1. No se encontraron diferencias en edad y sexo., Las historias clínicas fueron similares en ambos grupos. La localización Pontina fue la localización más frecuente en los pacientes con resangrado, aunque ninguna localización presentó un riesgo significativamente mayor de episodios hemorrágicos (p = 0,69). En 14 (58,3%) pacientes con resangrado (p = 0,04) se observó localización Ventral o cruce del punto medio del tronco encefálico de la MCA. El tamaño de la MCA fue mayor en los pacientes con resangrado (mediana 18 mm; RIC 12,75-22,75 mm) que en los pacientes sin resangrado (mediana 15 mm; RIC 10-18 mm; p = 0,035)., Ninguna manifestación clínica fue significativamente diferente entre los grupos; sin embargo, hubo una tendencia a alteraciones del estado mental más frecuentes en los pacientes con resangrado (p = 0,064). Veinte (83,3%) pacientes con recidivas se sometieron a tratamiento conservador; mientras tanto, 4 (16,7%) pacientes se sometieron a cirugía. La recurrencia de la hemorragia fue más frecuente en los pacientes tratados de forma conservadora (p = 0,028), con una tasa de resangrado de pacientes por año del 10%.,

factores de riesgo de recurrencia hemorrágica

Resultado Según el Tratamiento Final

Once (17.,4%) los pacientes del grupo conservador se sometieron a cirugía por resangrado, y 3 (8%) pacientes del grupo quirúrgico experimentaron nuevos déficits neurológicos y requirieron reintervenciones. Al final del seguimiento, 51 pacientes recibieron tratamiento conservador y 48 pacientes fueron sometidos a cirugías. En los pacientes tratados con cirugía, la localización de la MCA fue el mesencéfalo en 14 (29,2%), el pons en 29 (60,4%) y la médula en 5 (10,4%). La figura 2 ilustra la mRS según el tratamiento.

La mortalidad en el grupo no quirúrgico fue de 9,8% (5 pacientes) vs 1 (2.1%) en el grupo quirúrgico (p = 0.2).

discusión

Los MCB están generalmente asociados con déficits neurológicos severos debido a hemorragias repetidas. Una vez que los cavernomas sangran, la tasa de resangrado aumenta a 45% por persona por año ., El tratamiento óptimo para estas lesiones sigue siendo un tema de debate, y cómo identificar cavernomas que tienen un alto riesgo de desarrollar recurrencias hemorrágicas o producir déficits neurológicos graves sigue sin estar claro. La mejor comprensión de la historia natural de la BMC ampliará las indicaciones de tratamiento conservador o quirúrgico de estas lesiones raras.

en nuestra serie, la tasa anual de recurrencia hemorrágica fue mayor en pacientes bajo tratamiento conservador (10%), que es mayor que en una serie de pacientes con lesiones asintomáticas ., Reconocemos que hay sesgos inherentes en el cálculo de la tasa de recurrencia de hemorragia anual, ya que la tasa de resangrado después de un sangrado es mayor que en la MCA detectada incidentalmente . En muchos informes quirúrgicos, las tasas anuales de re-hemorragia han sido variables y generalmente altas, variando de 15 a 60%. Hauck et al. and Pandey et al. reportó tasas de 45 y 31.5%, respectivamente., En algunas series, la tasa de sangrado puede haber sido sobreestimada porque las tasas se calcularon a partir de análisis retrospectivos de las tasas de sangrado basados en el supuesto de que las malformaciones cavernosas son lesiones congénitas . En otras series, las tasas de resangrado se calcularon de acuerdo con el período observacional, que se define como el período desde el primer sangrado hasta el momento de la cirugía. Por lo tanto, solo se incluyeron pacientes tratados quirúrgicamente. En un metaanálisis reciente de la historia natural de malformaciones cavernosas cerebrales no tratadas, se incluyeron 575 casos de BMC ., La localización del tronco encefálico se asoció de forma independiente con la aparición de hemorragia cerebral intracraneal (30,8% sangrado de riesgo a 5 años). Estos hallazgos concuerdan con otras series y confirman que el BMC tiene una tasa de sangrado más alta que los cavernomas en otros lugares. Nuestro estudio incluye una cohorte altamente seleccionada de pacientes con lesiones sintomáticas o con hemorragia reciente, ya que una vez que comienzan a sangrar, es probable que ocurra un segundo sangrado, y en estos sitios, esto podría ser muy perjudicial para el paciente., A diferencia de otros relatos, calculamos la tasa de sangrado dividida por el número de hemorragias por la duración en años del seguimiento durante el período en términos del riesgo de resangrado.

identificamos las tasas y predictores de hemorragia recurrente y desenlace funcional. Las lesiones > 18 mm fueron un factor de riesgo independiente para resangrado. Este hallazgo es consistente con los reportados por otros autores. Porter et al. , Kupersmith et al., se encontró que las lesiones de tamaño > 10 y > 20 mm son factores de riesgo independientes para resangrado . Aunque estos no son los mismos tamaños de lesión que los considerados en el presente estudio, estos hallazgos sugieren que mayores extensiones de lesiones se asocian con mayores riesgos de sangrado recurrente. Nuestros datos sugieren que los pacientes con lesiones < 18 mm son sometidos al doble del tiempo de resangrado libre de aquellos con lesiones más grandes., Este hallazgo facilita la identificación de pacientes con mayor riesgo de deterioro neurológico futuro.

otro hallazgo importante de nuestra serie es que la mayoría de las recurrencias ocurrieron dentro de los primeros 5 años, con una clara tendencia a ser más frecuentes en los primeros 2 años. Hauck et al. reportaron la primera recurrencia en 43 BCM en un tiempo máximo de 4 años, y Li et al. se notificaron 129 pacientes con recidiva, de los cuales 110 (85,3%) ocurrieron dentro de los primeros 2 años., Sin embargo, nuestros datos sugieren que no todos los valores de MCA se presentarán con hemorragias y causarán déficits neurológicos progresivos o resangrado durante un período de seguimiento de 5 años. Debido a que, en el último seguimiento, el 56,9% de los pacientes tratados de forma conservadora y el 58,4% de los tratados quirúrgicamente tuvieron buenos resultados, las diferencias entre la CRM inicial y final en ambos grupos de tratamiento no fueron significativamente diferentes. Los resultados fueron mejores en los pacientes sin recurrencia y el resangrado fue muy perjudicial para los pacientes., Setenta y siete por ciento de los pacientes con resangrado desarrollaron déficits neurológicos severos.

Muchos estudios han identificado los efectos adversos del sexo femenino y una edad <40 años . Sin embargo, nuestro estudio no pudo confirmar estos factores de riesgo de resangrado. Encontramos que el tamaño de la lesión > 18 mm y la localización ventral y el cruce del punto medio del tronco encefálico fueron los principales factores de riesgo para la recurrencia de la hemorragia, lo que es importante a la hora de decidir el mejor tratamiento para un paciente individual., Nuestros datos sugieren que los pacientes que presentan hemorragias secundarias a MCA >18 mm y hemorragias elocuentes deben ser considerados para tratamiento quirúrgico, aunque todavía existe la necesidad de un estudio prospectivo y aleatorizado.

muchos datos descritos anteriormente por otros autores han sido confirmados en nuestra serie: (1) la frecuente localización póntica de la lesión (53.,5%); (2) la baja tasa de complicaciones y mortalidad entre los pacientes tratados con cirugía; (3) la alta tasa de buenos resultados postoperatorios; (4) El buen resultado funcional general para todos los pacientes sin recurrencia de hemorragia; y (5) la baja probabilidad de una mRS favorable después del resangrado.

la mortalidad en nuestros pacientes (6,1%) fue similar al rango previamente reportado de 0-17% .,

Las principales fortalezas de nuestro estudio incluyen el seguimiento a largo plazo en todos nuestros pacientes, que incluye una de las mayores series de pacientes hispanos con el mayor seguimiento que se ha realizado hasta el momento. El uso de criterios clínicos y radiológicos para confirmar la presencia de hemorragia garantiza que todos los pacientes ingresaron al mismo tiempo en la historia natural de la enfermedad, lo que nos ayudó a analizar un grupo mayor de pacientes en riesgo que las series publicadas anteriores que han incluido pacientes asintomáticos., Además, utilizamos evaluaciones de resultados funcionales ciegas y estandarizadas que garantizaban resultados sin sesgos.

Una limitación de nuestro estudio es el tamaño de la muestra. Sin embargo, tenemos una cohorte de 25 años de un centro de referencia terciario, que es una muestra de nuestra población local. Hasta donde sabemos, esta es la cohorte más grande de hispanos con MCA y es probablemente el estudio más grande enfocado en tasas y predictores de hemorragia recurrente. Aunque incluimos a todos los pacientes que ingresaron en nuestro hospital, los pacientes con primeros eventos fatales pueden haber sido olvidados., Otras limitaciones incluyen la ausencia de aleatorización de los grupos de tratamiento; sin embargo, no hicimos comparaciones directas entre los 2 grupos de tratamientos para evitar cualquier posible sesgo y se aconseja precaución en la interpretación de las conclusiones sobre la eficacia de los tratamientos. Los MCB son lesiones raras y el sesgo de derivación es común en los centros que los tratan., Finalmente, no evaluamos el genotipo de nuestros pacientes, factor que se ha demostrado puede explicar las diferentes formas de expresión de la gravedad de la enfermedad

conclusiones

El tamaño de la lesión >18 mm, ventral, o en localización cruzando el punto medio del tronco encefálico fueron los principales factores asociados a la recurrencia de la hemorragia. El resultado funcional general fue bueno. Sin embargo, la morbilidad significativa fue atribuible al resangrado.

fuentes de financiación

ninguna.,

Declaración de divulgación

los autores declaran que no tienen conflicto de intereses.

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