En 1658 La Salle comenzó su noviciado en la Societyof Jesús. La inestabilidad Mental causó su liberación de sus votos en 1667. Cruzó a Nueva Francia y 2 años más tarde, afirmando falsamente hablar fluidamente Iroquois, se unió a una expedición de exploración Sulpiciana. Al encontrarse con algunos Séneca tuvo que admitir su total ignorancia de su idioma y se fue por su cuenta. En 1673 se unió a la camarilla del Gobernador General Frontenac, con cuyo apoyo obtuvo cartas de la nobleza., En la Corte francesa, mientras tanto, 2 clérigos, Abbés Eusèbe Renaudot y Claude Bernou, para avanzar en sus propias carreras en los faldones de La Salle, obtuvieron un encargo para explorar el medio oeste. En 1678 comenzó a establecer una cadena de puestos comerciales, y luego en 1682, con un pequeño grupo de guías franceses e indios, descendió el Mississippi hasta su desembocadura. El 9 de abril reclamó toda la región para Luis XIV.

Al regresar a Francia, entró en un plan de Bernou para establecer una base en la desembocadura del Río Grande para la conquista de México., Para que pareciera más factible para el rey falsificó la geografía, situando el Mississippi a más de 600 millas al oeste de su verdadero curso. Dado el mando de la expedición, mostró incompetencia y paranoia. Eso, y su anterior duplicidad, le llevó a desembarcar en febrero de 1685 en la Bahía de Matagorda, que afirmó ser una salida del Mississippi. La mayor parte de los suministros de la expedición se perdieron y los indios se alienaron, el hambre se avecinaba. En abril de 1686 La Salle partió con 20 hombres para buscar ayuda en Fort St-Louis-des-Illinois., La disensión en su partido y en la base resultó en deserción y asesinato, y finalmente en el asesinato de La Salle. La maravilla es que sus hombres no lo habían matado mucho antes.

héroe romántico para los historiadores del siglo XIX, La Salle fue de hecho víctima de sus propias incapacidades. Su único reclamo a la fama es su ascendencia del Mississippi, en el que se basarían las reclamaciones francesas a Luisiana.