Pronóstico de los pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central después de quimioterapia a dosis altas seguida de trasplante autógeno de células madre| hematológica

resumen

la quimioterapia a dosis altas seguida de trasplante autógeno de células madre ha demostrado ser factible y altamente eficaz en el linfoma primario del sistema nervioso central de nuevo diagnóstico., En este estudio multicéntrico retrospectivo, investigamos el pronóstico y los factores de riesgo basales en pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central que se sometieron a este abordaje de tratamiento. Analizamos retrospectivamente a 105 pacientes inmunocompetentes con linfoma primario del sistema nervioso central que se sometieron a altas dosis de quimioterapia seguida de trasplante autólogo de células madre con o sin radioterapia cerebral completa como consolidación de primera línea tratados en 12 centros alemanes entre 1997 y 2011., Estimamos las tasas de supervivencia e investigamos el impacto de la edad, el estado funcional, el nivel sérico de lactato deshidrogenasa y el compromiso cerebral profundo en la supervivencia general y libre de progresión. Además, los pacientes se clasificaron en tres grupos pronósticos según el modelo pronóstico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Después de una mediana de seguimiento de 47 meses, la mediana de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global se alcanzaron después de 85 y 121 meses; las tasas de supervivencia a 2 y 5 años fueron de 82% y 79%, respectivamente., El modelo pronóstico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center no predijo la supervivencia. Solo la edad reveló alguna evidencia de relevancia pronóstica. La tasa de respuesta general fue de 95%; de aquellos pacientes con enfermedad progresiva antes de la quimioterapia de dosis altas, 7 de 20 alcanzaron la remisión completa en curso después de la terapia sin radioterapia encefálica completa. La mortalidad asociada al trasplante fue del 2,8%. La quimioterapia de dosis altas seguida de trasplante autógeno de células madre es una modalidad de tratamiento altamente eficaz y segura para pacientes seleccionados de linfoma primario del sistema nervioso central., La superioridad en comparación con la quimioterapia estándar aún justifica una mayor investigación.

Introducción

el linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL) es una enfermedad altamente agresiva con una incidencia creciente en los últimos 30 años.1,2 actualmente se considera tratamiento estándar El metotrexato (MTX) a dosis altas combinado con citarabina a dosis altas (AraC).3 se ha sugerido que la consolidación de la radioterapia cerebral completa no tiene ningún beneficio adicional en relación con la supervivencia global (SG) después de dosis altas de MTX solo o en combinación con ifosfamida.,4 Sin embargo, los ensayos en curso comparan la radioterapia de cerebro completo con la quimioterapia de dosis altas seguida de trasplante autólogo de células madre (auto-SCT) como consolidación (NCT01011920, NCT00863460). Al igual que otras enfermedades hematológicas, la justificación para la consolidación en el NSLP es la eliminación de la enfermedad residual mínima. Además de la radioterapia cerebral completa, la aplicación de quimioterapia de dosis altas con carmustina (BCNU) y tiotepa seguida de auto-SCT ha demostrado ser factible y altamente efectiva en pacientes elegibles recién diagnosticados, pero también en la situación de rescate.,e se ha desarrollado para predecir el desenlace en PCNSL: i) la puntuación del International Extranodal Lymphoma Study Group (ielsg), que distingue tres grupos pronósticos basados en la lactato deshidrogenasa (LDH) sérica, la edad, el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), la afectación de las estructuras cerebrales profundas (regiones periventriculares, ganglios basales, tronco encefálico y/o cerebelo) y la concentración de proteínas del líquido cefalorraquídeo (LCR); 9 y ii) la puntuación del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), que solo según la edad y el estado de rendimiento de Karnofsky (kps).,10 en los últimos años, se han propuesto otros factores como marcadores serológicos, características tumorales y parámetros farmacocinéticos de MTX para identificar potencialmente grupos de riesgo11-14, pero la mayoría de estos hallazgos aún carecen de validación externa en cohortes más grandes. Debido a la mejora de la terapia y los cuidados médicos de apoyo, es probable que los factores de riesgo cambien con el tiempo, y no está claro si los modelos de riesgo establecidos aún predicen el pronóstico en pacientes seleccionados que recibieron dosis altas de quimioterapia seguida de auto-SCT., En este estudio multicéntrico retrospectivo, se investigaron las tasas de supervivencia y la relevancia pronóstica de los factores de riesgo basales en pacientes con NSLP que se sometieron a dosis altas de quimioterapia seguida de auto-SCT como terapia consolidante de primera línea.,

diseño y métodos

los criterios de selección del paciente y recolección de datos

los criterios de elegibilidad para la inclusión en este análisis multicéntrico retrospectivo fueron: i) una nueva PCNSL probada histológica o citológicamente; ii) exclusión de la manifestación de linfoma sistémico mediante tomografía computarizada, exploración corporal y examen de médula ósea; iii) ausencia de evidencia de inmunodeficiencia; iv) quimioterapia completa de dosis altas seguida de aplicación de auto-SCT para terapia de primera línea. En el presente análisis, agrupamos datos de pacientes individuales de diferentes fuentes., Los datos de 34 pacientes fueron de un ensayo piloto y uno de fase II 6, 7 realizado entre 1998 y 2003. Los datos de otros pacientes elegibles del Hospital Universitario de Friburgo, que fueron tratados antes o después de estos ensayos, se extrajeron del sistema electrónico de documentación del paciente., Se recopilaron datos de pacientes de 11 centros alemanes que cooperaron utilizando un formulario de informe de casos preespecificado que registró datos anónimos sobre las características del paciente y del tumor al inicio, el tratamiento, la toxicidad, los datos específicos del trasplante, la respuesta objetiva, el lugar y la fecha de recaída o progresión, la neurotoxicidad, la supervivencia sin progresión (SLP) y la SG (en total n=36 variables). Se incluyeron todos los pacientes elegibles identificados de los centros cooperantes., Después de recibir estas hojas, los datos se verificaron para fines de coherencia y las consultas se volvieron a verificar con el sitio de investigación correspondiente antes de ingresar los datos en nuestra base de datos central. Los 34 pacientes de los ensayos piloto y de fase II proporcionaron un consentimiento informado por escrito para la realización de estudios de investigación iniciados por la institución y, específicamente, para el análisis de estudios de resultados clínicos de acuerdo con nuestras directrices de la Junta de revisión institucional (Centro Médico de la Universidad de Friburgo)., Los 71 pacientes restantes dieron su consentimiento informado para la documentación de los datos clínicos y terapéuticos y el uso para la publicación científica en forma anónima. Nuestro comité de ética local aprobó el protocolo del estudio.

evaluación del PCNSL

el examen basal antes del tratamiento y la evaluación de la respuesta durante el tratamiento se llevaron a cabo utilizando imágenes de resonancia magnética cerebral (IRM) mejoradas con gadolinio evaluadas por un (neuro -) radiólogo experimentado. Se utilizaron las evaluaciones basales del estado y la respuesta documentadas en la rutina clínica., Se obtuvo una resonancia magnética basal antes de iniciar el tratamiento y se definió el estado de remisión en ausencia de uso de glucocorticoides. La remisión completa (RC) se definió como la desaparición de todas las mejoras de señal en la RMN. La remisión parcial (RP) se definió como una reducción de 50% o más en el tamaño del tumor en comparación con el valor inicial. La enfermedad progresiva (EP) se definió como un aumento de 25% o más en el tamaño del tumor o la apariencia de cualquier lesión nueva. Todas las demás situaciones fueron consideradas como enfermedad estable (de).,

análisis estadístico

nuestros principales resultados de interés fueron la SG (tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte) y la Slp (tiempo desde el diagnóstico hasta la evolución, la recaída o la muerte; lo que ocurra primero). Ambos puntos finales fueron estimadas mediante el método de Kaplan-Meier; el seguimiento fue calculado utilizando el inverso de Kaplan-Meier.15 para nuestro análisis multivariable primario, especificamos previamente las siguientes características basales para investigar su impacto en la SLP y la SG: KPS, edad (ambas como variables continuas), compromiso de las estructuras cerebrales profundas (sí vs.no) y nivel sérico de LDH elevado (Sí vs. no)., Para estos análisis pronósticos se utilizó un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox (la hipótesis de riesgos proporcionales se investigó mediante la prueba de Grambsch-Therneau). Los resultados se presentan como Hazard Ratios ajustados y no ajustados con intervalos de confianza (IC) del 95% y valores de P. Los pacientes con datos faltantes de cualquiera de las 4 características basales (n=28) tuvieron que ser excluidos de los análisis multivariables. Para ilustrar el valor predictivo de la puntuación MSKCC, se clasificó a los pacientes de acuerdo con 10 y se calcularon las gráficas de Kaplan-Meier correspondientes., Con fines exploratorios, también calculamos las probabilidades de ssp y SG para rituximab (sí vs. no), radioterapia cerebral completa (Sí vs.no) y estado de remisión antes de la quimioterapia de dosis altas seguida de auto-SCT (RC vs. RP). Los cálculos para estos análisis exploratorios fueron solo de naturaleza descriptiva y no han sido probados estadísticamente. Todas las pruebas de significancia fueron de dos lados y p<0,05 fue considerado significativo. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando STATA Versión 12.2 (StataCorp LP, Texas, EE.UU.).,

resultados

características y manejo terapéutico de los pacientes

se incluyeron los datos de 105 pacientes elegibles diagnosticados de NSLNCP entre 1997 y 2011. Las características basales de los pacientes en el momento del diagnóstico se resumen en la tabla 1. Se dispuso de información sobre el tratamiento de inducción en 97 de 105 pacientes; la mayoría de ellos fueron tratados de acuerdo con protocolos basados en dosis altas de MTX (96%). En cuanto al régimen de acondicionamiento, la mayoría fueron tratados según protocolos que contenían carmustina y tiotepa (96%)., Treinta y seis por ciento recibieron radioterapia de consolidación de todo el cerebro como parte de la terapia de primera línea. Siete pacientes recibieron tratamiento intratecal con citarabina. Ninguno de los pacientes recibió terapia intraventricular. Los distintos regímenes de tratamiento se resumen en la Tabla 2.

respuesta al tratamiento

no se dispone de datos de respuesta en 3 de 105 pacientes. En general, 100 de 102 pacientes evaluables alcanzaron una respuesta objetiva (80 de 102 RC y 20 de 102 RP), 2 desarrollaron EP El Día 30 después de dosis altas de quimioterapia seguida de auto-SCT., Antes de ingresar a la quimioterapia de dosis altas seguida de auto-SCT, 43 de 105 pacientes (41%) alcanzaron RC, 41 de 105 (39%) RP, uno de 105 (1%) de y 20 de 105 (19%) mostraron DP después del tratamiento de inducción (Tabla 3). De los pacientes con EP antes de la quimioterapia de dosis altas seguida de un TCM automático, 5 de 20 lograron una RC continua (SSP 7-58 meses) después del TCM automático sin tratamiento de consolidación o rescate. De los pacientes con rc después del auto-SCT, 65 de 80 (81%) permanecieron libres de progresión (SLP 2-86 meses).,

mortalidad relacionada con el tratamiento

en 3 de 105 pacientes (2,8%) se observó mortalidad global relacionada con el tratamiento asociada a dosis altas de quimioterapia seguida de auto-SCT; todos ellos murieron prematuramente, dentro de los 100 días posteriores al auto-SCT debido a complicaciones infecciosas mortales durante la neutropenia.

supervivencia y análisis de factores de riesgo

después de una mediana de seguimiento de 47 meses, 77 de 105 pacientes (73%) estaban vivos. La mediana de SLP y SG se alcanzó después de 85 meses y 121 meses, respectivamente (Figuras 1 y 2)., En la Tabla 4 se resumen los resultados del análisis multivariable con respecto a los principales desenlaces SLP y SG. El bajo valor de P del factor edad sugiere alguna evidencia de un mayor riesgo de progresión o muerte con el aumento de la edad. Todos los demás factores de riesgo no fueron significativos. El sistema de clasificación pronóstica MSKCC no identificó diferencias significativas en la supervivencia (Figura 3).

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

discusión

a nuestro leal saber y entender, este es el mayor número de datos de informes de cohortes de pacientes con PCNSL que se sometieron a dosis altas de quimioterapia seguida de auto-SCT para terapia de primera línea. La eficacia notablemente alta de este enfoque se refleja en una tasa de respuesta del 95% y una mediana de supervivencia global de alrededor de diez años.

Al igual que el índice pronóstico Internacional para el linfoma sistémico de grado alto16,las características específicas de los pacientes, a saber, la edad y el estado funcional, han demostrado ser factores pronósticos sólidos en el LNCP en las últimas décadas.17-19 también son los fundamentos del score pronóstico MSKCC.10 además, la puntuación del IELSG tiene en cuenta características específicas de diseminación tumoral., Su desarrollo se basó en 105 pacientes completamente evaluables de varios centros.9 en comparación con nuestra cohorte, todos estos pacientes recibieron varios tratamientos diferentes y, por lo tanto, no son comparables con la población de pacientes analizada en el presente estudio, ya que nuestra cohorte representa una población altamente seleccionada de pacientes que supuestamente se benefician de una terapia agresiva como la quimioterapia de dosis altas seguida de auto-SCT., Curiosamente, una investigación reciente en pacientes de edad avanzada con PCNSL (n=174, edad ≥65 años) identificó solo la edad y el estado funcional como factores basales determinantes del resultado, mientras que la LDH sérica, la afectación de las estructuras cerebrales profundas y la elevación de las proteínas del líquido cefalorraquídeo no tuvieron impacto en la supervivencia.20 sin embargo, hay que considerar que hay cierta superposición de pacientes con la cohorte a partir de la cual se desarrolló el score pronóstico del MSKCC. Por lo tanto, la conclusión de que las características específicas del tumor no son predictivas para los pacientes ancianos En general debe tomarse con precaución.,

algunas evidencias preliminares5-7 y nuestro análisis actual sugieren que la quimioterapia de dosis altas seguida de auto-SCT en pacientes elegibles con PCNSL conduce a altas tasas de respuesta y supervivencia prolongada., Por supuesto, se puede objetar que estos pacientes elegibles constituyen un subgrupo de pronóstico favorable debido a su edad relativamente joven y buen desempeño clínico en el momento del diagnóstico, y esto puede llevar a sobreestimar el efecto de la quimioterapia de dosis altas seguida de auto-SCT. De hecho, fue la edad (un corte a los 65 años) lo que influyó principalmente en si los pacientes fueron colocados en el camino para la quimioterapia de dosis altas seguida de auto-SCT en nuestros estudios.,6,7 sin embargo, la mayoría de los pacientes en este análisis no se clasificaron en el grupo pronóstico más favorable de CCMSK como uno hubiera esperado, sino en el segundo (n=59). Además, aunque la decisión de aplicar o no el tratamiento depende principalmente de las características específicas del paciente (por ejemplo, la edad y el rendimiento), también deben considerarse factores como el tiempo de diagnóstico y las políticas del centro, ya que pueden implicar un sesgo de indicación., Por ejemplo, el umbral de tratamiento de pacientes de edad avanzada pero aptos puede haber sido diferente entre los centros, o el umbral puede haberse reducido con el tiempo en general. Todos estos problemas pueden tener un impacto en el pronóstico de supervivencia.

una publicación reciente de 31 pacientes no reportó discriminación pronóstica por la puntuación MSKCC, que es similar a nuestros hallazgos. Sin embargo, la puntuación del IELSG todavía distinguía entre el grupo de riesgo 2 y 3 en este informe anterior.,21

el Rituximab es un agente estándar para el tratamiento de los linfomas sistémicos de células B22,pero en PCNSL, aunque ya se utiliza ampliamente, el valor del rituximab se basa principalmente en pruebas de ensayos de linfoma sistémico. Actualmente se está investigando en dos grandes estudios aleatorizados en curso de PCNSL (NCT01011920, NTR2427). En nuestro análisis, la adición de rituximab no parece tener un impacto en la supervivencia global y libre de progresión., El estado de respuesta (RC o RP) después de completar el tratamiento de inducción no parece influir en gran medida en la supervivencia general; sin embargo, en general, cualquier estimación de la supervivencia basada en el estado de respuesta debe considerarse con precaución, ya que la respuesta puede ser solo un sustituto para los pacientes pronósticamente favorables.23 debido a esto, solo proporcionamos estimaciones y no realizamos pruebas estadísticas. Nuestro estudio tiene tres limitaciones., En primer lugar, a pesar de que esta es la cohorte más grande para investigar el pronóstico y el impacto de los factores de riesgo en los pacientes con PCNSL que se sometieron a quimioterapia de dosis altas seguida de auto-SCT, el número de pacientes sigue siendo relativamente pequeño, especialmente con respecto a la relación sugerida de eventos por variable evaluada en el modelo multivariable., En segundo lugar, la calidad de los datos de nuestra cohorte es limitada debido a su naturaleza retrospectiva y a la falta de valores asociados, especialmente los datos sobre la concentración de proteínas del líquido cefalorraquídeo que solo estaban disponibles en 24 pacientes; por lo tanto, decidimos excluir este factor de los análisis y no pudimos asignar a los pacientes a un grupo pronóstico de IELSG. La tasa de concurrentes meníngea participación detectado por citología del líquido cefalorraquídeo examen se estima en 16%, la cual aislado leptomeníngea linfoma sólo representa menos del 5% de todos los LPSNC.,24,25 la alta tasa de valores ausentes en nuestra cohorte puede explicarse por el hecho de que las pestañas espinales para obtener la concentración de proteínas del líquido cefalorraquídeo o la afectación meníngea a menudo no se recogen en la práctica clínica habitual. Los pacientes con PCNSL inicialmente a menudo se presentan con masas intracerebrales que consumen espacio con edema perifocal y presunto aumento de la presión intracraneal. Además, los hallazgos positivos en el LCR no tienen consecuencias terapéuticas; por lo tanto, en muchos centros, este procedimiento invasivo solo se realiza cuando se sospecha compromiso meníngeo., Por lo tanto, en una proporción sustancial de pacientes, la puntuación IELSG no se puede aplicar completamente. Ciertamente, esta falta de simplicidad es una limitación de esa partitura.

la tercera limitación es que no podemos notificar datos de la población por intención de tratar, el grupo no seleccionado de pacientes que se considera que tienen como objetivo recibir dosis altas de quimioterapia seguida de auto-SCT en el momento del diagnóstico., Por lo tanto, la pregunta de si este enfoque de tratamiento elimina los factores de riesgo establecidos no puede responderse con nuestro conjunto de datos porque necesitaríamos una población de pacientes no seleccionada para poder introducir términos de interacción adecuados en un análisis mucho más complejo.

En resumen, se necesitan ensayos prospectivos o cohortes para obtener una mejor comprensión de las características específicas del linfoma y probablemente también de las características de los pacientes que permitan la estratificación del riesgo independientemente de la terapia aplicada., El beneficio de la quimioterapia de dosis altas seguida de auto-SCT en comparación con la radioterapia encefálica completa está actualmente bajo investigación en ensayos aleatorizados (NCT00863460, NCT01011920). Además, en 2013 se iniciará un ensayo multicéntrico aleatorizado para comparar la quimioterapia de dosis altas seguida de un enfoque de auto-SCT con un régimen convencional de poli-quimioterapia intensiva., Además de proporcionar un mayor nivel de evidencia de la eficacia de la quimioterapia de dosis altas seguida de auto-SCT, estos ensayos aleatorizados también nos permitirán analizar los modificadores del efecto del tratamiento en función de las características específicas del paciente o del tumor.

notas al pie de Página

financiación solo fuentes internas
autoría y divulgaciones información sobre autoría, contribuciones y finanzas & otras divulgaciones fueron proporcionadas por los autores y están disponibles con la versión en línea de este artículo en www.haematologica.org.,

recibido el 14 de agosto de 2012.
aceptado el 3 de enero de 2013.

pronóstico de los pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central después de quimioterapia a dosis altas seguida de trasplante autógeno de células madre