a la luz del panorama evolutivo de la terapia adyuvante en el melanoma y la falta de beneficio en la supervivencia de la DCLN, es importante explorar las posibles consecuencias de omitir la DCLN, y si es posible estratificar pacientes con ganglios centinela positivos sobre la base de la información obtenida de la biopsia de ganglio linfático centinela . Verver et al., en un análisis retrospectivo de nueve centros del EORTC melanoma group, se observó que la estratificación adecuada de los pacientes con ganglios linfáticos centinela era posible con base en la ulceración y la categoría de carga tumoral, siendo 1 mm el umbral para distinguir entre pacientes de riesgo bajo/Intermedio y alto . En particular, la identificación de pacientes de riesgo bajo, Intermedio y alto podría ayudar a seleccionar la terapia adyuvante en la práctica clínica.,
con este fin, la eficacia terapéutica del tratamiento adyuvante con IFN-α para el tratamiento de pacientes con melanoma cutáneo en estadio II–III del AJCC en términos de supervivencia sin enfermedad y, en menor grado, SG ya se mostró en dos metanálisis pivotales ., Más recientemente, varios estudios han investigado la terapia adyuvante con tratamientos recién introducidos, y por lo tanto desde 2011 el tratamiento del melanoma avanzado o metastásico ha experimentado una especie de revolución con la introducción, que también se ha evaluado recientemente en un entorno adyuvante en varios ensayos clínicos aleatorizados (Tabla 2) .,
Vemurafenib
El ensayo BRIM8 de fase III, Internacional, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo evaluado monoterapia adyuvante con vemurafenib en melanoma . En total, 498 pacientes de melanoma con mutación positiva en estadio IIC–IIIA–IIIB o estadio IIIC BRAFV600 que se habían resecado completamente se asignaron al azar a vemurafenib oral adyuvante dos veces al día o placebo durante 52 semanas., La variable principal fue la supervivencia libre de enfermedad, que se evaluó por separado en cada cohorte. La mediana de seguimiento fue de 33,5 meses en pacientes en estadio IIIC y de 30,8 meses en aquellos con enfermedad en estadio IIC–IIIA–IIIB. En la cohorte anterior, la mediana de supervivencia libre de enfermedad fue de 23,1 meses (IC 95% 18,6-26,5) con vemurafenib y de 15,4 meses (IC 95% 11,1–35,9) con placebo (HR: 0,80; IC 95% 0,54–1,18; p = 0,26). En esta última cohorte (pacientes con enfermedad en estadio IIC–IIIA–IIIB), la mediana de supervivencia libre de enfermedad no se alcanzó en el grupo de vemurafenib en comparación con 36,9 meses (IC 95% 21.,4-no estimable) en el grupo placebo (HR: 0,54; IC 95% 0,37–0,78; p = 0,0010); sin embargo, no se alcanzó significación estadística debido al prerrequisito jerárquico preespecificado para el análisis primario de supervivencia libre de enfermedad. Además, la tendencia particular de la curva de supervivencia libre de enfermedad en el grupo de vemurafenib, que muestra un aumento en la incidencia de recaída después de algún tiempo de tratamiento, sugiere que los inhibidores de BRAF por sí solos pueden no ser suficientes para prevenir la recaída., Estos hallazgos sugieren que el vemurafenib adyuvante puede no considerarse un régimen de tratamiento óptimo en esta población de pacientes.
Dabrafenib + trametinib
en el ensayo combinado aleatorizado fase III, los pacientes con melanoma en estadio III con mutación brafv600 resecada (IIIA con depósitos de más de 1 mm, IIIB-IIIC) fueron asignados a dabrafenib + trametinib adyuvante de 12 meses o placebo . En una mediana de seguimiento de 2,8 años, la tasa estimada de supervivencia sin recaída (SLR) a 3 años fue de 58% con el tratamiento combinado versus 39% con el grupo placebo (CRI: 0,47; IC 95% 0,39-0.,58; p < 0,001). Las tasas de SG a 3 años fueron de 86 y 77%, respectivamente (CRI: 0,57; IC del 95%: 0,42-0,79; p = 0,0006), pero este nivel de mejoría no cruzó el límite del análisis provisional preespecificado para reclamar significación estadística (con base en un umbral preespecificado de p = 0,000019). Las tasas de supervivencia sin metástasis a distancia y de ausencia de recaída también fueron más altas con dabrafenib + trametinib en comparación con placebo.,
en la reunión de 2018 de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), los pacientes incluidos en el ensayo COMBI-AD se volvieron a estadificar de acuerdo con el nuevo sistema de 8a edición de AJCC. El beneficio de dabrafenib + trametinib se observó en todos los subgrupos de la 8a edición del AJCC en pacientes con melanoma en estadio III de riesgo alto resecados, incluso si fue menos evidente y no alcanzó significación estadística para el estadio IIIA.
recientemente se presentó un análisis de biomarcadores del ensayo COMBI-AD. Las alteraciones del gen de la vía MAPK no se correlacionaron con los resultados, mientras que las firmas inmunitarias de expresión génica (p. ej.,, IFN-γ) fueron de fuerte pronóstico en ambos grupos. La carga mutacional tumoral alta agregó valor pronóstico positivo a la firma IFN-γ en el grupo de placebo, mientras que en el grupo de combinación, identificó a los pacientes con SSR más larga independientemente de la carga mutacional tumoral. Sorprendentemente, en este análisis, la tasa de recurrencia locorregional (sin compromiso distante) con dabrafenib + trametinib fue del 32% en comparación con el 43% con placebo. Las tasas de recurrencias solo a distancia fueron de 59% y 51%, respectivamente.
Ipilimumab
Eggermont et al., se realizó un ensayo de fase III para evaluar ipilimumab adyuvante (10 mg/kg) en pacientes con resección completa de melanoma en estadio III . Los pacientes se asignaron al azar a ipilimumab (n = 475) o placebo (n = 476) durante un máximo de 3 años o hasta que se presentó recidiva de la enfermedad o un nivel inaceptable de efectos tóxicos. En una mediana de seguimiento de 5,3 años, la tasa de SLR a 5 años (variable principal) fue del 40,8% con ipilimumab y del 30,3% con el grupo placebo (HR: 0,76; IC del 95%: 0,64-0,89; p < 0,001). A los 5 años, las tasas de sg fueron 65.4% y 54,4%, respectivamente (HR: 0.72, 95.1% CI 0.58–0.,88; p = 0,001), y las tasas de supervivencia libre de metástasis a distancia fueron de 48,3% y 38,9%, respectivamente (CRI: 0,76; IC 95,8%: 0,64-0,92; p = 0,002). Se notificaron acontecimientos adversos de grado 3-4 en el 54,1% de los pacientes en el grupo de ipilimumab y en el 26,2% de los asignados a placebo; acontecimientos adversos de grado 3-4 relacionados con el sistema inmunitario ocurrieron en el 41,6% de los pacientes (mortales en cinco casos, 1,1%) en el grupo de ipilimumab frente al 2,7% de los que tomaron placebo., Los autores concluyeron que ipilimumab puede representar una terapia adyuvante eficaz para el melanoma en estadio III de riesgo alto, aunque las altas tasas de efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario con ipilimumab pueden representar una preocupación.
Nivolumab
en un ensayo aleatorizado, doble ciego, fase III, Weber et al. se evaluó la eficacia de nivolumab en comparación con ipilimumab para el tratamiento adyuvante en pacientes con melanoma avanzado resecado ., En total, 906 pacientes sometidos a resección completa de melanoma en estadio IIIB, IIIC o IV fueron asignados a nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o ipilimumab (10 mg/kg cada 3 semanas durante cuatro dosis y luego cada 12 semanas), durante un período máximo de 1 año. En presencia de recidiva, los pacientes podrían pasar a pembrolizumab si se aleatorizaban en el grupo de placebo o repetir pembrolizumab (recidiva más de 6 meses después del final del tratamiento). En un seguimiento mínimo de 18 meses, la tasa de SSR a 12 meses fue mayor con nivolumab que con ipilimumab (70,5% vs 60,8%; CRI: 0,65; IC 97,56% 0,51–0.,83; p < 0,001). Se notificaron acontecimientos adversos de grado 3-4 relacionados con el tratamiento en el 14,4% de los pacientes tratados con nivolumab y en el 45,9% de los tratados con ipilimumab, con una tasa de interrupción más baja de acontecimientos adversos tratados con nivolumab (9,7% frente a 42,6%). Estos datos mostraron que la terapia adyuvante con nivolumab en pacientes sometidos a resección de melanoma en estadio IIIB, IIIC o IV puede producir una SSR más larga y una tasa más baja de efectos adversos de grado 3-4 en comparación con ipilimumab adyuvante.,
Pembrolizumab
en la reunión de la Society for Melanoma Research (SMR) 2018, se presentó el valor pronóstico y predictivo de la estadificación AJCC-8 en el ensayo KEYNOTE-054 de pembrolizumab . Cabe destacar que la aplicación de la clasificación AJCC-8 permitió identificar subgrupos con diferentes tasas de SLR a 1 año (estadio IIIA : 92,6%; estadio IIID : 42,1%) y, por lo tanto, el estadio AJCC-8 parece ser un factor pronóstico importante., Sin embargo, el beneficio de pembrolizumab se observó en todos los subgrupos de AJCC-8 en pacientes con melanoma en estadio III resecado de riesgo alto, lo que indica que la subestadificación no tiene importancia predictiva cuando se administra terapia adyuvante.
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