médicamente revisado por Drugs.com. última actualización el 22 de julio de 2020.
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Clinical Overview
Use
Nattokinase se promueve para su uso como agente fibrinolítico; sin embargo, actualmente faltan ensayos clínicos para apoyar este uso. No hay evidencia sustancial de que la Natokinasa reduzca la presión arterial en la hipertensión. La Natokinasa se ha utilizado con el picnogenol para la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) en vuelos aéreos largos.,
dosificación
faltan estudios clínicos para guiar una dosificación segura y efectiva. En algunos estudios se han utilizado 100 mg de Natokinasa (equivalente a 2.000 unidades de fibrina ) tomadas hasta 3 veces al día.
contraindicaciones
evite la Natokinasa en pacientes con ictus isquémico, úlcera péptica y trastornos de la coagulación, así como antes y después de la cirugía.
embarazo/lactancia
falta información sobre seguridad y eficacia en el embarazo y la lactancia.,
interacciones
La Natokinasa tiene efectos farmacológicos que podrían aumentar el riesgo de sangrado con anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios. Las altas concentraciones de vitamina K2 en natto pueden reducir el cociente normalizado internacional (INR) con warfarina; esto también puede ocurrir con los suplementos de Natokinasa si la vitamina K2 no se elimina durante el proceso de producción.
reacciones adversas
ensayos pequeños a corto plazo que evaluaron el efecto de la Natokinasa no notificaron reacciones adversas., Existe un riesgo teórico de sangrado, basado en el Reporte de un caso de hemorragia cerebelosa aguda en un paciente con antecedentes de ictus isquémico. Se notificó trombosis tras la sustitución de la natocinasa por warfarina en un paciente con válvula aórtica mecánica. Los casos raros de anafilaxia de inicio tardío con natto se han atribuido al poli (ácido gamma-glutámico), un producto del proceso de fermentación que puede estar presente en los suplementos de Natokinasa.
Toxicología
La Natokinasa no fue mutagénica en la prueba de Ames y en un estudio de aberración cromosómica basado en células en estudios de fabricantes., La dosis letal media (LD50) en un estudio con roedores fue superior a 1.000 mg/kg.
fuente
La Natokinasa es una enzima fibrinolítica que se encuentra en natto, un alimento tradicional Japonés. Es producido por Bacillus subtilis (también llamado Bacillus natto o Bacillus subtilis natto) durante el proceso de fermentación que convierte la soja hervida en natto. Enzimas fibrinolíticas similares se encuentran en otros alimentos fermentados tradicionales, incluyendo chungkook-jang en Corea, douchi en China, thua nao en Tailandia y tempeh en Indonesia.,1, 2 Tecnología de fermentación se utiliza para fabricar suplementos de Natokinasa que se formulan en polvos, píldoras y cápsulas, solos o con otros ingredientes.2, 3
historia
la fermentación de la soja es una práctica culinaria tradicional asiática y africana común. El Natto es un alimento tradicional japonés que se ha consumido durante al menos 1.000 años. Por lo general, se sirve como desayuno con arroz, en tostadas o como sushi; también está disponible como sabor a helado. Tradicionalmente, se ha utilizado para afecciones cardíacas, para aliviar la fatiga y como agente antiberiberi., En la década de 1980, los investigadores que investigaron sustancias alimentarias para las propiedades trombolíticas aislaron la enzima nattokinasa de natto.1, 3, 4 El primer producto comercial de Natokinasa se comercializó en Japón en 1998.5 aunque se ha comercializado como un suplemento dietético en muchas partes del mundo desde entonces, en 2012, Health Canada determinó que las preocupaciones de seguridad, incluido el potencial de aumento del riesgo de sangrado, no se habían abordado adecuadamente para permitir la comercialización de Natokinasa.6 se presentó una solicitud en la Unión Europea para la aprobación de la Natokinasa como nuevo alimento.,7 La Nattokinasa actualmente no tiene un estado generalmente reconocido como Seguro (GRAS) con la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.
química
Natto tiene un olor característico (posiblemente debido a su contenido en pirazina), una textura viscosa y un sabor fuerte y distintivo, y ha sido descrito como un «queso vegetal» debido a su consistencia. Aunque el nombre implica que es una quinasa, la Natokinasa es en realidad una serina proteasa alcalina con una secuencia de aminoácidos similar a la de la subtilisina, que se utiliza en detergentes para ropa., Contiene 275 aminoácidos y tiene un peso molecular de 27,7 kDa.2 la enzima cataliza la escisión de proteínas en polipéptidos y tiene una alta especificidad de sustrato para la fibrina, con una actividad fibrinolítica sustancial en un rango de pH de 6 a 12.2 la actividad proteolítica de la Natokinasa se mide en unidades de fibrina (FU).8 una porción de 50 g de natto proporciona 1.500 FU de Natokinasa. La enzima puede soportar temperaturas de hasta 50°C y congelación y descongelación repetidas, pero es inactiva en condiciones ácidas., Se han desarrollado formulaciones microencapsuladas y con recubrimiento entérico para reducir la degradación de la natoquinasa por el ácido gástrico.2
B. subtilis también produce y segrega vitamina K2 (menaquinona-7), bacilopeptidasa F (otra enzima fibrinolítica comercializada como suplemento dietético) y otras enzimas proteolíticas durante el proceso de fermentación natto.9, 10 La vitamina K2 se puede eliminar de los suplementos de Natokinasa en el proceso de fabricación. Se han descrito métodos para optimizar la producción de la enzima, eliminar la vitamina K2 y eliminar el olor característico de natto de los productos de Natokinasa.,3, 4, 11, 12, 13, 14, 15
farmacocinética
Un estudio de dosis única evaluó la farmacocinética de la Natokinasa oral en 11 voluntarios sanos.16 las concentraciones séricas máximas se alcanzaron a las 13,3 ± 2,5 horas después de una dosis de 2.000 FU. Debido a que la Natokinasa se detectó en el suero con un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas utilizando un anticuerpo policlonal que reacciona tanto con la Natokinasa como con sus metabolitos, no está claro si la Natokinasa detectada en este estudio era biológicamente activa.,
usos y Farmacología
fibrinólisis y trombolisis
estudios in vitro/en animales
la acción fibrinolítica de la Natokinasa se ha estudiado ampliamente en estudios in vitro. A diferencia de la estreptoquinasa, la Natokinasa no actúa directamente sobre el plasminógeno. La enzima parece romper el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1, aumentando así la actividad del activador del plasminógeno tisular y promoviendo la conversión del plasminógeno en plasmina, con un aumento resultante en la lisis del coágulo. La Natokinasa también actúa directamente sobre los trombos lisando la fibrina reticulada., La acción fibrinolítica de la Natokinasa es, según se informa, 4 veces mayor que la de la plasmina. Utilizando sangre humana entera expuesta a la Natokinasa, también se han demostrado disminuciones dosis-dependientes en la agregación de glóbulos rojos y baja viscosidad de cizallamiento.3, 4, 17, 18, 19
La Natokinasa se absorbió a través del intestino de la rata. La actividad fibrinolítica y trombolítica de la Natokinasa se ha evaluado en experimentos con animales que indujeron trombos y lesiones endoteliales en las arterias femorales y la arteria carótida común en ratas., La suplementación dietética con Natokinasa suprimió el engrosamiento intimal, moduló la lisis de los trombos murales y mejoró el flujo sanguíneo arterial de manera más efectiva que la plasmina y la elastasa. En perros, la administración oral de Natokinasa completamente disuelta indujo coágulos de las venas principales de las piernas en las 5 horas siguientes a la administración, mientras que los coágulos en perros que recibieron placebo no mostraron trombolisis hasta 18 horas.17, 20, 21, 22, 23 dos estudios evaluaron la Natokinasa en un modelo de trombosis inducida por inflamación en ratas utilizando inyecciones de carragenina., En el primer estudio, la inyección de Natokinasa en colas de rata antes de la trombosis redujo la longitud de la trombosis de cola en aproximadamente un 15%.24 en el segundo estudio, el área de trombosis se redujo mediante la administración de Natokinasa después de la trombosis.25 estos estudios sugieren que la Natokinasa afecta la formación y resolución de coágulos.
Datos Clínicos
Los ensayos clínicos limitados no han producido resultados definitivos sobre la eficacia de la Natokinasa como fibrinolítico.,4, 26 Un ensayo evaluó el efecto de la ingesta diaria de Natokinasa en los índices hematológicos de 12 voluntarios Japoneses sanos y encontró una mayor actividad fibrinolítica. Se registró un aumento gradual de la actividad fibrinolítica de euglobulina, un aumento de los productos de degradación de la fibrina y un aumento del activador tisular del plasminógeno. No se publicaron datos de todos los sujetos.4, 17 un ensayo abierto evaluó el efecto de la administración de Natokinasa durante 2 meses en voluntarios sanos, así como en pacientes con factores de riesgo cardiovascular y en pacientes en diálisis., Se observaron disminuciones del fibrinógeno plasmático y de los factores de coagulación VII y VIII a lo largo del tiempo dentro de cada grupo; sin embargo, no se estableció ningún efecto de grupo. El tamaño de la muestra (n = 45) era demasiado pequeño para extraer conclusiones firmes del estudio.27 otro ensayo evaluó la acción preventiva de la Natokinasa en sujetos con riesgo de TVP durante un vuelo largo en avión. Se notificó que la Natokinasa, en una dosis no especificada combinada con picnogenol, tomada 2 horas antes y 6 horas durante el vuelo, reducía los episodios trombóticos, según lo determinado por ultrasonidos del sistema venoso., Las puntuaciones de Edema también se redujeron, posiblemente debido al efecto diurético del picnogenol. Sin embargo, no se pueden extraer conclusiones sobre la acción fibrinolítica de la Natokinasa de este estudio, ya que evaluó un producto que contenía tanto Natokinasa como picnogenol.4, 28
hipertensión
in vitro/estudios en animales
la enzima convertidora de angiotensina (ECA) fue inhibida por la Natokinasa en un estudio in vitro.La inhibición de la ECA parecía estar mediada por fragmentos de péptidos de Natokinasa y no estaba relacionada con la actividad proteolítica de la Natokinasa intacta.,
un estudio en ratas espontáneamente hipertensas evaluó el mecanismo de acción antihipertensivo de la Natokinasa intacta y fragmentos de péptidos de Natokinasa.30 aunque tanto la enzima intacta como los fragmentos redujeron la presión arterial, solo la Natokinasa intacta redujo los niveles plasmáticos de fibrinógeno. La Natokinasa intacta no tuvo ningún efecto sobre el sistema renina-angiotensina. Los fragmentos peptídicos de Natokinasa redujeron la angiotensina II plasmática, pero no tuvieron efecto sobre la actividad de la renina o la ECA., Los autores proponen que la actividad fibrinolítica de la Natokinasa intacta reduce la presión arterial al reducir la viscosidad de la sangre; sin embargo, el mecanismo de los fragmentos de péptidos de Natokinasa no está claro. En un segundo estudio, el polvo de natto que contenía ácido gamma-aminobutírico y Natokinasa redujo la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas, pero no en ratas con presión arterial normal.Captopril redujo la presión arterial más significativamente que el polvo de natto.,
Datos Clínicos
un ensayo clínico aleatorizado doble ciego diseñado para evaluar el efecto hipotensor de la Natokinasa (N = 86) encontró disminuciones en la presión arterial sistólica y diastólica a las 8 semanas, pero no a las 4 semanas, de la administración diaria de Natokinasa. El ensayo incluyó pacientes con prehipertensión o hipertensión leve con una presión arterial media basal de aproximadamente 145/95 mm Hg. Se obtuvieron resultados contradictorios para los valores de renina plasmática.,32 Un estudio cruzado doble ciego comparó los efectos de la Natokinasa y la bacilopeptidasa F sobre la presión arterial en 20 pacientes con las llamadas enfermedades de «estilo de vida», incluyendo hipertensión, hiperlipidemia y diabetes tipo 2.10 el estudio informó que la presión arterial disminuyó después del tratamiento con bacilopeptidasa F, pero no después del tratamiento con Natokinasa. La importancia clínica de estos resultados no está clara porque los pacientes no eran hipertensos al inicio del estudio., No se encontró efecto hipotensor en un estudio que evaluara el efecto fibrinolítico de nattokinase27 ni en otro estudio que evaluara el efecto sobre el perfil lipídico.33
otros usos
placa amiloide
en un estudio in vitro, la Natokinasa degradó las fibrillas amiloides, lo que sugiere un papel potencial en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el amiloide, como la enfermedad de Alzheimer.34 en un estudio en ratas, la Natokinasa aumentó la expresión del gen para ADAM10, una proteína que reduce los efectos de la proteína precursora amiloide.,35 en teoría, el aumento de la actividad de ADAM10 puede tener un papel futuro en el manejo de la enfermedad de Alzheimer.
actividad antiagregante plaquetaria
Los estudios Ex vivo sugieren que la Natokinasa puede tener actividad antiagregante plaquetaria. La Natokinasa inhibió la agregación plaquetaria inducida por colágeno y trombina en un estudio con plaquetas de conejo.La Natokinasa parecía inhibir la producción de tromboxano A2 por las plaquetas activadas. En otro estudio, la Natokinasa aumentó el adenosina monofosfato cíclico dentro de las plaquetas de ratas, lo que inhibe la agregación plaquetaria.,En las plaquetas humanas, la Natokinasa parece inhibir la movilización de los depósitos de calcio dentro de las plaquetas en respuesta a la activación plaquetaria por la trombina.
dislipidemia
un ensayo clínico aleatorizado doble ciego diseñado para evaluar el efecto de la Natokinasa en la hiperlipidemia encontró cambios en los triglicéridos y las lipoproteínas de alta densidad desde el inicio, pero no se pudieron demostrar diferencias en comparación con el placebo.33 en un estudio que evaluó el efecto fibrinolítico de la Natokinasa, no se encontró ningún efecto sobre el perfil lipídico.,En un estudio comparativo cruzado con bacilopeptidasa F, 4 semanas de tratamiento con Natokinasa no tuvieron efecto sobre el perfil lipídico.10
Vitreolysis
en un experimento realizado en conejos, la nattokinasa intravítrea indujo el desprendimiento vítreo posterior a través de la hidrólisis de fibras de colágeno; sin embargo, faltan estudios en aplicaciones clínicas en humanos como alternativa a la cirugía.38
dosificación
faltan estudios clínicos para guiar una dosificación segura y efectiva. En algunos estudios se ha utilizado Natokinasa 100 mg (equivalente a 2.000 FU) tomada hasta 3 veces al día.,17, 27, 32
embarazo / lactancia
falta información sobre seguridad y eficacia en el embarazo y la lactancia.
interacciones
la actividad antitrombótica, fibrinolítica y antiagregante plaquetaria observada con Natokinasa en estudios in vitro y en animales plantea la preocupación de que pueda aumentar el riesgo de hemorragia cuando se administra con anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios.20, 25, 37 en un estudio no publicado, 12 pacientes hospitalizados por ictus isquémico que estaban recibiendo heparina y dosis bajas de aspirina o clopidogrel también recibieron Natokinasa 6.000 FU/día durante 7 días.,7, 8 según se informa, la administración concomitante de Natokinasa aumentó el tiempo de sangrado y el tiempo de coagulación y disminuyó el tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina y los niveles de dímero D. Se notificaron tres reacciones adversas temporales no especificadas. En otro estudio no publicado, se administró Natokinasa 1.700 FU al día a 30 pacientes tratados con warfarina durante 26 semanas.7, 8 La administración conjunta de Natokinasa estabilizó los INRs, pero los detalles fueron demasiado insuficientes para la evaluación.
Los pacientes tratados con warfarina deben evitar consumir natto porque puede disminuir el INR.,9, 39 Los aumentos sustanciales y sostenidos de la vitamina K2 sérica se atribuyen a las altas concentraciones de la vitamina en natto y a la larga vida media de la vitamina K2. Además, la B. subtilis ingerida puede continuar produciendo vitamina K2 en el intestino hasta una semana después del consumo de natto. Lavar y hervir natto antes de comer puede prevenir aumentos sostenidos en las concentraciones séricas de vitamina K2, así como reducir la recuperación de B. subtilis de las heces.40 La vitamina K2 se elimina de algunos suplementos de Natokinasa para eliminar esta preocupación.,
reacciones adversas
los ensayos clínicos que evaluaron el efecto de la Natokinasa que no notificaron reacciones adversas incluyeron un pequeño número de pacientes durante un máximo de 7 meses.6, 10, 17, 27, 28, 32, 39 en un ensayo de 4 semanas, la Natokinasa no tuvo un efecto sustancial en las pruebas de laboratorio de la función hematológica, renal y hepática. Pequeños aumentos en el hematocrito, el recuento de plaquetas y la colinesterasa sérica permanecieron dentro del rango normal.
no se ha demostrado claramente la posibilidad de un aumento del riesgo de hemorragia con Natokinasa., Un reporte de caso describió hemorragia cerebelosa aguda en una mujer de 52 años con antecedentes de ictus isquémico. Aunque la paciente estaba tomando aspirina diaria e inició Natokinasa a 400 mg diarios, la causalidad no se puede establecer debido a su historia.41 sin embargo, debido al riesgo teórico de sangrado, la Natokinasa no debe ser tomada por pacientes con ictus isquémico, úlcera péptica o trastornos de la coagulación; por aquellos sometidos a terapia anticoagulante concomitante; o antes o después de la cirugía., Dado que la vitamina K2 en natto puede compensar el riesgo potencial de sangrado, Health Canada planteó la preocupación de que la eliminación de vitamina K2 de los suplementos de Natokinasa podría teóricamente aumentar el riesgo de sangrado.6 los datos actuales de seguridad de los suplementos de Natokinasa no abordan esta preocupación.
un reporte de caso ilustra el daño potencial de reemplazar un anticoagulante con Natokinasa. Un paciente con válvula aórtica mecánica desarrolló trombosis que requirió reemplazo valvular aproximadamente un año después de sustituir Natokinasa 100 mg/día por warfarina.,
Natto rara vez puede causar anafilaxia de inicio tardío, con aparición de síntomas que ocurren 4 a 15 horas después de la ingestión.43, 44 pruebas cutáneas han implicado poli (ácido gamma-glutámico), un producto del proceso de fermentación, como la causa. Aunque el contenido de poli (ácido gamma-glutámico) puede reducirse en el proceso de fabricación, los pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a natto deben evitar los suplementos de Natokinasa.,15
Toxicología
El fabricante ha notificado que una formulación de Natokinasa no es mutagénica en la prueba de Ames utilizando 5 cepas de bacterias, así como en un estudio de aberración cromosómica basado en células realizado en células CHL/UI.8 no fue tóxico en estudios con roedores que administraron dosis de hasta 1.000 mg/kg/día durante un máximo de 90 días. La DL50 en un estudio con roedores fue de más de 20.000 FU / kg (más de 1.000 mg/kg).
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