mecánica ventricular izquierda anormal de latidos ectópicos ventriculares

las contracciones ventriculares prematuras (PVCs) frecuentes se han identificado como una causa reversible de miocardiopatía no isquémica, conocida como miocardiopatía inducida por PVC.1-7 la mecánica anormal del VI ha sido implicada como un mecanismo principal responsable de esta miocardiopatía., Se buscó comprender la relación de los cambios relacionados con el PVC en la mecánica del ventrículo izquierdo (vi), el volumen ictus (VI) y la contractilidad (dP/dtmáx) en diferentes localizaciones e intervalos de acoplamiento (prematuridad). Planteamos la hipótesis de que los intervalos de acoplamiento de PVC más cortos darían lugar a una mayor disincronía del VI y que el origen del ápice del ventrículo derecho (VD) tendría un mayor grado de disincronía del VI en comparación con un origen del tracto de salida del VI o del VD (VDR)., Para probar esta hipótesis, utilizamos nuestro novedoso algoritmo de estimulación prematura para simular PVCs a la frecuencia deseada y el intervalo de acoplamiento desde diferentes sitios epicárdicos y a diferentes intervalos de acoplamiento.7

métodos

bajo anestesia general con isofluorano, 7 perras sanas se sometieron a una toracotomía izquierda para permitir la implantación de derivaciones bipolares epicárdicas (Greatbatch CRT-Myopore, Frisco, TX) en el ápice del VD, TVD, pared libre del VI y apéndice auricular izquierdo para introducir VD, TVD, PVCs del VI y contracciones auriculares prematuras (PACs), respectivamente., La salida de estimulación se programó dos veces umbral de tensión de 0,4 a 0,5 ms en cada localización ventricular y Orejuela auricular izquierda. Se obtuvieron imágenes ecocardiográficas, VI SV y dP/dtmax perioperatoriamente con animales de tórax abierto durante un protocolo de estimulación (Tabla I en el suplemento de datos), consistente en estimulación ventricular y auricular rápida a 400 ms (150 latidos por minuto), PVCs en patrón pentageminal a 200, 250, 300 y 375 ms de la pared libre del VI, VDV y ápice del VD, y PACs en patrón pentageminal a 200 ms utilizando nuestro algoritmo de estimulación prematura.,7

ecocardiografía

se adquirió una visión de eje corto (VI medio a nivel de los músculos papilares) con un sistema comercial (sonda 5MHz Vivid-7, Vingmed-General Electric, Fairfield, CT) durante el protocolo de estimulación descrito anteriormente. La deformación Radial se adquirió a partir de la vista del eje corto medio del VI como se describió anteriormente para evaluar la mecánica del VI.,8 brevemente, se utilizaron frecuencias de fotogramas de 70 a 90 Hz para la adquisición, y los bordes endocárdicos y epicárdicos se trazaron manualmente para crear una región de interés que se ajustó y redibujó en la reproducción si era necesario para lograr un seguimiento óptimo (GE EchoPac BT11, Horton, Noruega). La strain radial (ms) del QRS al pico se midió en 6 segmentos diferentes del VI al inicio y durante PACs y PVCs solamente. La disincronía del VI en el latido ectópico solo se evaluó mediante la dispersión de la cepa QRS-pico entre todos los segmentos (primera-última cepa QRS-pico)., El análisis de deformación Radial se realizó en al menos 1 latido de PVC por un lector ciego.

VI SV y dP/dtmax

se introdujo un catéter multipolar basado en impedancia (Ventricath 507 5F, Millar Inc, Houston, TX) en el VI a través de un corte de la arteria carótida derecha para evaluar los cambios agudos en el SV y dP / dtmax durante el protocolo de estimulación. Un registro hemodinámico continuo nos permitió obtener SV y dP / dtmax en al menos 10 latidos de PVC. Todas las mediciones hemodinámicas se realizaron bajo anestesia general.,

Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité Institucional de cuidado y uso de animales de McGuire (Iacuc) de acuerdo con las disposiciones de las regulaciones y estándares de la Ley de bienestar Animal del USDA, la Política de PHS, la guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio y la Política de VA.,

análisis estadístico

medidas repetidas se utilizaron modelos ANOVA para cada resultado (dispersión de la cepa QRS-pico, SV y dP / dtmax), y todos los modelos incluyeron el intervalo de acoplamiento (200, 250, 300, 375 y 400 ms), la ubicación (VI, VD, VDV y atrial izquierdo) y la interacción entre ambas variables. Estos modelos fueron utilizados para estimar el promedio y los intervalos de confianza del 95% para cada combinación del intervalo de acoplamiento de PVC y la localización de PVC., Las diferencias en las medias estimadas y los intervalos de confianza del 95% en cada intervalo y ubicación de acoplamiento de PVC se indican en las tablas II a VII del suplemento de datos. En estas comparaciones, se realizó un ajuste de Bonferroni para controlar la tasa de error de tipo I en cada comparación global. Se realizaron pruebas omnnibus en todos los intervalos de acoplamiento de PVC para cada localización de PVC y viceversa. La significación estadística en todas las pruebas omnnibus se determinó en el nivel de 0,05. El análisis estadístico se realizó con el software SAS/STAT (SAS Institute Inc, Cary, NC).,

resultados

mecánica del VI

la dispersión de la tensión radial QRS-pico (disincronía del VI) en la contracción ventricular prematura se relacionó significativamente con los intervalos de acoplamiento (P=0,0002). La disincronía del VI aumentó en todas las localizaciones de PVC al aumentar el intervalo de acoplamiento de PVC de 200 a 375 ms (tabla; figura 1a). Así, a intervalos de acoplamiento de PVC Más largos, se observó mayor disincronía del VI durante el propio latido ectópico. Esto es visualmente evidente como se muestra en muestras representativas (Películas I y II en el suplemento de datos)., Todas las comparaciones pairwise ajustadas por Bonferroni de los intervalos de acoplamiento en cada lugar se incluyen en la Tabla II del suplemento de datos.

no se observaron diferencias significativas en la disincronía del VI durante el PVC entre los diferentes sitios de origen (figura 2a). Estas medias estimadas se muestran en la tabla, mientras que las comparaciones detalladas de la dispersión de la deformación radial QRS-pico entre todas las ubicaciones de PVC por separado por el intervalo de acoplamiento de PVC se observan en la Tabla III en el suplemento de datos.,

Además, el strain radial QRS-pico durante los latidos rápidos de estimulación ventricular a 400 ms demostró una disincronía del VI significativamente menor cuando se comparó con PVCs en un intervalo de acoplamiento de 375 ms independientemente del sitio de origen (p<0,0001, figura 1a, Tabla II en el suplemento de datos). Los ejemplos se muestran en la figura 3A – 3C y películas I–III en el suplemento de datos.

las contracciones auriculares prematuras no causaron disincronía del VI cuando se compararon con el ritmo sinusal (P> 0,05; dispersión media de la deformación radial QRS-pico en PAC: 38 ms versus ritmo sinusal: 25,1 ms ; Figura 3D y 3e). En contraste, los PVCs de cualquier origen en un intervalo de acoplamiento de 375 ms causaron un grado estadísticamente mayor de disincronía del VI cuando se compararon con PACs (P< 0,0001) y ritmo sinusal (P=0,0001, tabla; figura 3B Y 3D; Tabla III en el suplemento de datos; películas II y IV en el suplemento de datos).,

SV y dP/dtmax

El SV y dP/dtmax fueron significativamente diferentes entre diferentes intervalos de acoplamiento de PVC y ubicaciones de PVC (p<0.0001, tabla; Figuras 1b y 1c y 2B y 2c). Cuanto mayor sea el intervalo de acoplamiento de PVC, mayor será el aumento de SV y dP / dtmax. Después de ajustar para comparaciones múltiples, hubo diferencias significativas en SV y dP / dtmax entre diferentes intervalos de acoplamiento en cada localización de PVC (Tabla; Tabla IV y VI en el suplemento de datos)., Asimismo, para un intervalo de acoplamiento dado, se observaron diferencias significativas en el SV y dP/dtmáx entre diferentes localizaciones de PVC, con el mayor SV y dP/dtmáx en los PVCs de origen RVOT (tabla; Tablas V y VII en el suplemento de datos).

independientemente de la localización, las Cvps con un intervalo de acoplamiento de 375 ms demostraron un VS y dP/dtmáx significativamente menores en comparación con la estimulación ventricular rápida con una duración de ciclo similar de 400 ms (P<0,0001; figura 1b y 1C o tablas IV y VI en el suplemento de datos)., De manera similar, un PAC (intervalo de acoplamiento de 200 ms) con intervalo R-R de 290 A 430 ms tuvo un SV y dP/dtmax significativamente más bajos en comparación con la estimulación auricular rápida a 400 ms (P<0.0001).

discusión

Este estudio proporciona una comprensión de los cambios agudos en la mecánica del VI y la disincronía del VI durante latidos ectópicos de diferente prematuridad y diferente origen (PACs y PVCs de varias ubicaciones) en corazones caninos estructuralmente normales., Los efectos hemodinámicos agudos de PACs y PVCs de diferentes ubicaciones (VD y ápice del VI y pared libre del VI) y los intervalos de acoplamiento se han estudiado en corazones caninos aislados9,sin embargo, los cambios agudos en la mecánica del VI durante PVCs nunca se han estudiado en el animal intacto.,

nuestros principales hallazgos incluyen (1) disincronía del VI, SV y aumento de dP/dtmax con contracciones ventriculares prematuras a intervalos de acoplamiento más largos, independientemente del sitio de origen; (2) disincronía del VI es similar entre latidos ectópicos ventriculares de diferentes orígenes (ápice del VD, TVD y pared libre del VI) a intervalos de acoplamiento idénticos; y (3) contracciones auriculares prematuras (intervalo R–R, 290-430 ms) y latidos 400 ms tienen una mecánica significativamente mejor del VI, SV y DP/dtmax que los PVCs a 375 ms independientemente del origen del PVC.,

estos hallazgos muestran que la disincronía del VI durante los latidos ectópicos ventriculares en el corazón intacto depende principalmente del intervalo de acoplamiento (prematuridad) más que del lugar de origen., Además, la menor mecánica y hemodinámica del VI con PVCs a 375 ms en comparación con latidos de estimulación ventricular rápida a 400 ms y contracciones auriculares prematuras sugiere que estos cambios adversos causados por latidos ectópicos ventriculares prematuros no se deben únicamente a una secuencia de activación anormal (también encontrada con la estimulación ventricular rápida a 400 ms) o prematuridad (también encontrada con PACs), sino más bien a una combinación de ambos.

en contraste con el SV y dP / dt, la disincronía del VI no mostró diferencia estadística entre los orígenes del PVC., Solo podemos especular que la diferencia mínima no estadística en la disincronía del VI entre los orígenes del PVC puede traducirse en una diferencia ligeramente mayor en dP/dt y SV que alcanza significación estadística en lugar de múltiples medidas de SV y dP/dt (10-30 latidos de PVC) que no se realizaron para la disincronía del Vi (1-2 latidos de PVC)., incluyen (1) mecánica anormal del VI que causa interrupción y progresión de la disinergía de la contracción del VI que resulta en disfunción del VI4,10; (2) Potenciación postextrasistólica (aumento de la contractilidad que sigue a una extrasístole auricular o ventricular) asociada con sobrecarga intracelular aguda de Ca2+ y aumento del consumo miocárdico de oxigeno,11,12 que tiene una relación inversa con el intervalo de acoplamiento de PVC (los intervalos de acoplamiento más cortos tienen una mayor potenciación intracelular de Ca2+y postextrasistólica9,12,13); (3) autonómica desregulación; y (4) taquicardia debido a un intervalo corto de R A PVC., Sin embargo, la taquicardia como mecanismo único de la miocardiopatía inducida por PVC es poco probable no solo porque la frecuencia cardíaca media en nuestro modelo de miocardiopatía inducida por PVC fue significativamente menor (130±13 latidos por minuto) que la descrita en los modelos de miocardiopatía inducida por taquicardia (frecuencia cardíaca >180 latidos por minuto14,15), sino también por la ausencia de anomalías histológicas y mitocondriales características de la miocardiopatía inducida por taquicardia y otros modelos HF.,7

pocos estudios clínicos pequeños han intentado comprender si alguna característica específica del PVC, como la carga de PVC, el intervalo de acoplamiento, el origen y la duración del QRS, tienen alguna asociación directa con el desarrollo de miocardiopatía inducida por PVC.16-20 hasta el momento, solo la carga de PVC, el origen epicárdico y la duración del QRS han mostrado estar asociados con una mayor incidencia de miocardiopatía inducida por PVC 16-18,mientras que el impacto de los diferentes orígenes del PVC (VI, VD, flujo de salida) y los intervalos de acoplamiento siguen siendo poco conocidos., Del Carpio et al19 fallan en demostrar una correlación entre el intervalo de acoplamiento de PVC y la disfunción del VI, mientras que Sun et al21 encontraron una mayor incidencia de disfunción del VI en PVCs de acoplamiento corto (definidas como RR’/RR<0,6) en niños, y Olgun et al20 demostraron que las PVCs interpoladas se correlacionaban de forma independiente con la miocardiopatía inducida por PVC (a pesar de una mayor carga de PVC)., Postulamos que estos resultados inconsistentes19-21 se derivan de la evaluación inconsistente del intervalo de acoplamiento, el pequeño número (50-70) de pacientes y el diseño observacional de estos estudios clínicos, junto con una variabilidad significativa en el origen del PVC (endocárdico versus epicárdico; VD versus VDOT versus vi), la carga de PVC y la duración del QRS entre pacientes individuales.,

en estudios caninos agudos, se sabe que el intervalo de acoplamiento determina el grado de potenciación postextrasistólica en los siguientes latidos después de PVC independientemente de la ubicación (VD o VI), con un intervalo de acoplamiento de PVC más corto asociado con una mayor potenciación postextrasistólica después de contracciones auriculares o ventriculares prematuras.9,13 por el contrario, nuestros hallazgos demuestran que la disincronía del VI durante la contracción ventricular prematura en sí es significativamente mayor en las PVCs de acoplamiento tardío que en las de acoplamiento corto, independientemente de la localización., Estos hallazgos proporcionan información sobre el posible papel del intervalo de acoplamiento de PVC en el desarrollo de la miocardiopatía inducida por PVC: una mayor disfunción sistólica del VI en PVCs de acoplamiento tardío apoyaría un papel mecanicista primario para la disincronía del VI, mientras que una disfunción del VI más severa con PVCs de acoplamiento corto indicaría un mecanismo alternativo. Nuestros datos no proporcionan evidencia concluyente de que el origen del PVC (es decir, RVOT, RVA o pared libre del VI) no tenga impacto en el desarrollo de la disfunción del VI, pero si hay algún efecto, la contribución es probablemente pequeña., Creemos que solo un estudio prospectivo a gran escala de pacientes con PVCs frecuentes y miocardiopatía inducida por PVC o el uso de modelos animales establecidos con un control estricto de las características clave del PVC puede ser capaz de evaluar el impacto del origen del PVC y el intervalo de acoplamiento en el desarrollo de la miocardiopatía inducida por PVC.

Limitaciones

1. Epicárdica PVCs. Se evaluó únicamente la mecánica del VI de origen epicárdico., Es concebible que el origen endocárdico de las CVP lleve a una vulnerabilidad diferente a la disfunción del VI debido a los diferentes patrones de activación ventricular a partir de una proximidad más cercana al sistema His-Purkinje. Sin embargo, Esperamos que estos hallazgos sean aplicables en humanos porque el sistema de conducción endocárdica His-Purkinje canino y humano es similar.22

2. variabilidad del intervalo de acoplamiento PAC. Las PAC en un intervalo de acoplamiento fijo tendrán diferentes intervalos R–R dependiendo de la conducción ganglionar auriculoventricular., Así, la comparación del VS y dP / dtmáx en PACs y PVCs puede tener la limitación de no alcanzar una prematuridad idéntica debido a la variabilidad en la conducción auriculoventricular con PACs. Pensamos que esta limitación fue minimizada mediante la evaluación de PVCs en múltiples intervalos de acoplamiento.

3. deformación Longitudinal. La evaluación del strain longitudinal global se ha convertido en un marcador importante de la función miocárdica que parece ser aditivo a la fracción de eyección.,23 el modelo animal de este estudio no permitió la adquisición de las vistas apicales (debido a las pobres ventanas apicales perioperatorias) necesarias para la generación de la deformación longitudinal global. Sin embargo, la deformación radial por sí sola se considera el método más sensible para evaluar el momento de la contracción máxima, lo cual es crítico para evaluar la disincronía del VI. Como estos experimentos se realizaron en corazones normales, es poco probable que haya una variación significativa en otras áreas cardíacas.

4. Este estudio fue realizado bajo anestesia general en corazones caninos sanos estructuralmente normales., Por lo tanto, no podemos asumir que se esperan hallazgos similares en corazones anormales. Se requieren más estudios para comprender el impacto del intervalo de acoplamiento de PVC y los orígenes en otros modelos de miocardiopatía.

5. Este estudio demuestra cambios agudos en la disincronía del VI durante el propio PVCs y no demuestra un efecto causal de la disincronía del VI en la miocardiopatía inducida por PVC., Sin embargo, nuestros hallazgos argumentan la necesidad de estudiar los efectos de los diferentes intervalos de acoplamiento de PVC porque la disfunción del VI debería ser diferente entre el PVC de acoplamiento largo y el de acoplamiento corto si la disincronía del VI fuera una parte clave del mecanismo de la miocardiopatía inducida por PVC.

6. la convergencia numérica para los modelos que evalúan dP/dtmax y volumen de trazo solo fue posible en el modelo de correlación igual y varianza homogénea., Una evaluación de la de a partir del dP / dtmáx y el volumen de carrera sobre las posibles combinaciones de intervalos de ubicación y acoplamiento muestran rangos de 105 a ≈1000 y de 1,8 a 7,2 (respectivamente). Por lo tanto, las heterogeneidades pueden existir en estos datos, sin embargo, a pesar de que estas suposiciones pueden no mantenerse, los problemas que surgen de ignorar estas suposiciones tendrán más efecto en el SEs, y por lo tanto intervalos seguros y valores de P, en lugar de las tendencias en los medios de estos resultados., Se encontró que la dispersión de la cepa QRS-a-pico era suficientemente homogénea cuando se comparó con una estructura simétrica compuesta heterogénea utilizando el AICC (criterios de información corregidos de Akaike) como métrica de selección de modelos.

conclusiones

las contracciones ventriculares prematuras con intervalos de acoplamiento más largos que más cortos demuestran una disincronía del VI más pronunciada en corazones estructuralmente normales, mientras que el origen del PVC tiene un impacto mínimo en el grado de disincronía del VI., La disincronía del VI durante las CVP no puede atribuirse solo a la prematuridad o a la activación ventricular anormal, sino más bien a una combinación de ambas. Estos hallazgos sugieren que los PVCs frecuentes de acoplamiento largo pueden resultar en una miocardiopatía más pronunciada, si la disincronía del VI es el mecanismo principal responsable de la miocardiopatía inducida por PVC.

agradecimientos

queremos agradecer a Katrina Stumpf y Maureen Howren por su cuidado incondicional de estos animales y dedicación para completar este estudio.,