la primera campaña de Matalin fue la candidatura del Vicegobernador de Illinois Dave O’Neal para el Senado de los Estados Unidos en 1980, una carrera que O’Neal perdió ante Alan Dixon. Después de la pérdida de O’Neal, Matalin comenzó su carrera con el Comité Nacional Republicano, donde permanecería durante casi dos décadas como estratega Republicana clave. Dejando brevemente para asistir a la Facultad de derecho de la Universidad de Hofstra, Matalin abandonó después de solo un año, y en 1984 regresó a la RNC. Se levantó rápidamente, como ayudante de Richard Bond y Jefe de personal de la Copresidenta del RNC Betty Heitman en 1985., Un año más tarde, Matalin ganó la atención nacional cuando se unió a la campaña presidencial de George H. W. Bush en 1988, trabajando como Subdirectora política y Directora Política Regional del Medio Oeste en las primarias. Después de la elección, Matalin fue nombrado Jefe de personal del entonces presidente de la RNC, Lee Atwater. En esa capacidad, ella en efecto dirigiría el RNC durante casi un año, ya que Atwater—su salud declinando debido a un tumor cerebral inoperable-pasó 170 días en el hospital entre su diagnóstico a principios de marzo de 1990 y su muerte final el 29 de marzo de 1991.,

en 1992, Matalin se desempeñó como subdirector de campaña para operaciones políticas en la campaña de reelección de Bush. Irónicamente, sirvió en este papel mientras salía con su futuro esposo, James Carville, quien era el estratega jefe de la campaña de Clinton.

Matalin fue presentadora del programa de debate político Crossfire de CNN, y en 1993, co-presentó Equal Time, que se emitió en el canal de televisión de negocios CNBC. Matalin también fue la anfitriona de su propio programa de radio en la década de 1990, The Mary Matalin Show, que se llevó a cabo en la cadena de Radio CBS., Actualmente está en el programa de radio Nacional Both Sides Now w / Huffington & Matalin, presentado por Mark J. Green y transmitido los fines de semana en 120 estaciones.

Matalin trabajó en varios roles en la administración de George W. Bush. Renunció el 31 de diciembre de 2002.

Matalin también apareció junto a su esposo James Carville en el programa de televisión de HBO de 2003, K Street, donde ella y su esposo jugaron versiones de sí mismos mientras presionaban a políticos reales y ficticios., El espectáculo fue dirigido por el ganador del Premio de la Academia Steven Soderbergh y contó con un elenco de personajes ficticios y reales que trabajan en la esfera política.

en marzo de 2005, Matalin fue contratado como editor jefe de una nueva editorial conservadora, Threshold Editions, para Simon & Schuster. El 1 de agosto de 2008, esta división publicó The Obama Nation, escrito por Jerome Corsi, quien fue coautor de Unfit for Command: Swift Boat Veterans Speak Out Against John Kerry., Otros títulos notables publicados por Threshold Editions incluyen In My Time de Dick Cheney, Courage and Consequence de Karl Rove y varios libros de Glenn Beck, incluyendo Cowards y Broke.

en abril de 2006, fue nombrada tesorera del Comité de reelección del senador republicano George Allen de Virginia. Trabajó en la campaña presidencial de Fred Thompson hasta enero de 2008, cuando Thompson abandonó la carrera.

en 2008, Matalin se unió a la Junta Directiva del Instituto Cardiovascular Cheney de la Universidad George Washington., Matalin también sirve en numerosas otras juntas, incluyendo el Instituto del agua del Golfo (TWIG), Conscience Cause, la Orquesta de Jazz De Nueva Orleans (NOJO) y el Consejo del Presidente de Tulane.

Matalin aparece en el documental galardonado de 2008 sobre Lee Atwater, Boogie Man: The Lee Atwater Story. Hablando de Lee, dice: «tuvieron que matar al mensajero porque no pudieron matar el mensaje. Tuvieron que convertirlo en el hombre del Boogie. Satanás encarnado.,

el 26 de abril de 2009, Matalin regresó a CNN como contribuyente político, uniéndose a su esposo, James Carville en una edición especial de «primeros 100 días» de State of the Union con John King.

En 2010, Matalin y su esposo James Carville fueron nombrados copresidentes del Comité Anfitrión del Super Bowl XLVII, celebrado en 2013 en Nueva Orleans.

en 2012, Matalin y su esposo Carville comenzaron a aparecer juntos en comerciales de «Cocktail Party» Para Mark Kentucky Straight Bourbon de Maker.,

creyendo que los animales de granja deben ser tratados humanamente, Matalin se asoció con PETA para producir un video en 2013, alentando a los legisladores de Indiana a votar en contra de los proyectos de ley «ag-gag» que prohibirían las grabaciones de video no aprobadas en granjas y negocios.

en agosto de 2013, la revista conservadora Newsmax nombró a Matalin entre las «25 mujeres más influyentes en el Partido Republicano».,

el 5 de mayo de 2016, Matalin anunció que ha cambiado su registro de partido a Libertario, ya que ese partido representa sus «principios constitucionales jeffersonianos, Madisonianos» mejor que el Partido Republicano, después de que el GOP perdió dos elecciones presidenciales sucesivas y estaba «cayendo a pedazos.»Si bien mantener el cambio no se debió a que Donald Trump se convirtiera en el presunto candidato republicano, criticó a Trump por «sus travesuras de niños de secundaria con mujeres. Ella apoyó a Austin Petersen para presidente en mayo de 2016.,

pero en marzo de 2018, le dijo al reportero Nicholas Ballasy que el presidente Donald Trump es «un gran presidente en general, hizo lo que dijo que iba a hacer y está haciendo cosas que nunca imaginó que tendría que hacer, así que eso es realmente difícil de hacer con un personal que no estaba muy experimentado, es solo pura fuerza de voluntad y fuerza de personalidad. Creo que lo está haciendo genial. Lo está haciendo muy bien. Ahora puedo morir feliz. Estaba muy preocupado por eso.»

fue nombrada «persona del Año» de PETA en diciembre de 2016., La organización citó su voluntad de luchar por el trato humano de los monos y los animales de granja, y «por establecer un tremendo ejemplo de compasión que todos los estadounidenses pueden seguir.»