magnesio para el tratamiento de los síndromes de accidente cerebrovascular Lacunar agudo

La mayoría de los ensayos clínicos para el accidente cerebrovascular agudo han agrupado los síndromes de accidente cerebrovascular lacunar junto con los síndromes corticales o incluso los han excluido. El ensayo clínico aleatorizado de eficacia de magnesio intravenoso en Ictus (imágenes) 1 incluyó todos los síndromes de ictus, pero incorporó en el Protocolo un análisis de subgrupos planificado previamente de ictus cortical versus no cortical., Los resultados finales de las imágenes mostraron que el tratamiento aleatorizado con MgSO4 no redujo la tasa de desenlace global (variable principal) en comparación con el placebo.1

el análisis de interacción planificado reveló un beneficio significativo en el subgrupo predefinido de pacientes con ictus no cortical. Este fue un efecto beneficioso inesperado pero biológicamente plausible de MgSO4. La Mg, en comparación con varios otros neuroprotectores putativos, había demostrado previamente conferir protección a la sustancia blanca.,2 el análisis Post hoc de los datos de las imágenes indicó que el efecto en el ictus subcortical fue mayor en pacientes con síndrome clínico lacunar (Lac) (odds ratio 0,70; IC 95%, 0,53 a 0,92) y confirmó una interacción significativa entre el tratamiento y el LAC (P=0,005).1 Las imágenes también notificaron una interacción significativa entre el efecto del tratamiento y la presión arterial media (PABP) basal (P=0,02), con beneficio en pacientes con una PABP superior a la mediana en un análisis post hoc. Debido a que se sabe que la Mg reduce la PA, el efecto de La Mg en los ALC puede estar mediado alternativamente por la reducción de la PA de forma aguda.,

en este análisis adicional, nuestro objetivo fue confirmar o refutar los hallazgos inesperados pero biológicamente plausibles de las imágenes. En particular, investigamos si la interacción entre el tratamiento con Mg y Lac está relacionada con factores de confusión que pueden haber generado espuriamente el beneficio aparente en pacientes con Lac. Se examinaron las estadísticas descriptivas, el efecto del tratamiento con Mg en el desenlace y las posibles interacciones dentro del subconjunto de pacientes con Lac.,

sujetos y métodos

IMAGES fue un ensayo internacional aleatorizado, multicéntrico, organizado académicamente y patrocinado, de tratamiento de ictus agudo con MgSO4. Duró > 6 años desde 1997 y fue aprobado por los comités de ética en investigación de las instituciones participantes. De > 100 centros, Las imágenes aleatorizaron a 2589 pacientes y el conjunto de datos de eficacia incluyó a 2386 pacientes. El tratamiento se inició dentro de las 12 horas siguientes al inicio del ictus y se continuó durante 24 horas., El resultado Global se evaluó en el día 90±7 mediante una combinación del índice de Barthel (BI)3 y la puntuación de Rankin modificada (mRS) 4, con un resultado favorable definido como BI > 90 o mRS < 2.

El ictus se categorizó en subtipos basados en los signos neurológicos recogidos al inicio. Los investigadores documentaron la presencia de déficits motores para cada cara, brazo y pierna; disfasia; hemianopía; signos del tronco encefálico; falta de atención/negligencia; y pérdida hemisfensorial., El protocolo no requirió confirmación previa al tratamiento del diagnóstico clínico por imágenes, lo que se permitió hasta el día 7. Se excluyeron los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos conocidos solo cuando los estudios de imagen lo habían demostrado antes de la aleatorización. El método utilizado para la clasificación de LACS en el ensayo IMAGES fue elegido para ser simple pero robusto. Se consideró que todos los pacientes con debilidad tanto en el brazo como en la pierna, pero sin Características corticales (falta de atención sensorial o disfasia), hemianopía, ataxia o características del tronco encefálico habían tenido un accidente cerebrovascular lacunar. Se supuso que los pacientes con monoparesia tenían un síndrome cortical.,1 Este método permite la inclusión de solo 2 de los síndromes lacunares clásicos (trazo motor puro y trazo sensoriomotor) y no corresponde estrictamente al sistema de clasificación del Proyecto Comunitario de trazo de Oxfordshire 5.

Las puntuaciones convencionales de gravedad del accidente cerebrovascular neurológico no fueron evaluadas en imágenes. Se generó una escala de ictus (ISS) de imágenes a partir de los signos neurológicos basales.6 el ISS varía de 0 a 16; para el subconjunto de síndrome de accidente cerebrovascular lacunar, la mediana de la puntuación fue de 5 (Rango 3 a 9, rango intercuartílico de 4 a 5).,

análisis estadístico

la interacción entre las variables basales y el tratamiento con Mg en el resultado global se evaluó después de ajustar las variables de estratificación (grupo de edad, lado de los síntomas, tiempo desde el inicio hasta la aleatorización y tipo de accidente cerebrovascular) en el conjunto de datos de eficacia de IMAGES con el uso de un modelo bivariado de regresión logística. La eficacia de Mg en el resultado global (ajustada por variables de estratificación) se evaluó por separado para cada subgrupo de variables basales que tenían un valor de probabilidad de interacción <0,1., Se comprobó si la interacción entre el tratamiento con Mg y los Lac identificados en el análisis post hoc del artículo 1 de las imágenes originales seguía siendo estadísticamente significativa después de un mayor ajuste por sexo, ISS y variables que habían mostrado una interacción significativa con el tratamiento.

el análisis restante se realizó únicamente en el subgrupo de LACS. Se describieron los factores basales para cada grupo de tratamiento para confirmar que la aleatorización había alcanzado un buen equilibrio para la combinación de casos. Los resultados de BI y mRS a los 3 meses se tabularon por grupo de tratamiento., En el subconjunto de Lac, después del ajuste por variables de estratificación, identificamos interacciones entre las variables basales y el tratamiento en el resultado global que fueron significativas en P<0,1. Los pacientes con Lac fueron estratificados por variables que mostraron una interacción con el tratamiento, y los efectos del tratamiento se presentaron dentro de cada estrato.,resultados

resultados

conjunto de datos de eficacia (n=2386)

Además de una interacción del tratamiento con Mg con LAC en la predicción del resultado global, hubo una interacción entre el tratamiento con Mg y cada uno de los grupos de edad, Pa diastólica basal (pad), PAM basal (todos estratificados por mediana; 71 años, 83 mm Hg y 108 mm Hg, respectivamente), y antecedentes de cardiopatía isquémica (figura 1). Sin embargo, solo se identificó un efecto positivo estadísticamente significativo del tratamiento en pacientes más jóvenes (P=0,02; Figura 1)., Otras variables basales (sexo, puntuación ISS, Pa sistólica basal, presión del pulso, lado predominante de debilidad, tiempo desde el ictus hasta la perfusión, antecedentes de hipertensión, ictus previo, ataque isquémico transitorio previo, fibrilación auricular, enfermedad valvular cardíaca, diabetes mellitus, tabaquismo en el último año, hiperlipidemia e infarto perforado de la arteria cerebral media confirmado en imágenes cerebrales) no mostraron ninguna interacción con el tratamiento.

después del ajuste por las variables de estratificación, hubo una interacción significativa entre Mg y LAC para todas las medidas de resultado, aparte de la mortalidad (Tabla 1)., Tras la adición del sexo, la puntuación del ISS y las variables que tuvieron interacción con el tratamiento con Mg identificadas en la Figura 1, la interacción entre Mg y Lac siguió siendo significativa (Tabla 1).

subgrupo de Lac (n=765)

en el conjunto de datos de eficacia había 765 (32,1%) pacientes con Lac. El grupo de Mg (n=383) incluyó 31 (8,1%) pacientes con hemorragia primaria, y el grupo placebo (n=382) incluyó 37 (9,7%) pacientes con hemorragia primaria., La hemorragia primaria incluyó casos de hemorragia intracerebral primaria, hemorragia subaracnoidea y hemorragia subdural confirmada por imágenes. La combinación de casos fue similar entre los grupos de tratamiento (Tabla 2), aunque hubo una tendencia a una menor edad y pa sistólica y mayores tasas de diabetes en el grupo de tratamiento con mg.

La Figura 2 presenta la distribución de las medidas de desenlaces por grupos de tratamiento y or ajustadas para las medidas de desenlaces dicotómicas., Hubo un efecto beneficioso del tratamiento de Mg en BI < 95, mRS >1, y el resultado global. Hubo una tendencia no significativa hacia un efecto beneficioso de Mg en BI < 60. No hubo un efecto significativo en la tasa de mortalidad. Cuando se analizó la distribución completa de la mRS a los 3 meses con la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (P = 0,0052 univariable y P = 0,0223 después de la corrección para las variables de estratificación e ISS), La Mg todavía tuvo un efecto positivo del tratamiento. La OR proporcional ajustada fue de 0,72 (IC 95%, 0,56 a 0,93).,

en el subconjunto de pacientes con Lac, se identificaron interacciones entre Mg y edad (P=0,09) y PAD basal (P=0,03) para la predicción del resultado global. Para la estratificación se utilizaron los valores medios de edad (70 años) y PAD (86 mm Hg). Después del ajuste por las variables de estratificación, la Mg fue eficaz en pacientes de mediana de edad o menores (OR 0.,57; IC 95%, 0,39 a 0,83) y en pacientes con PAD basal superior a la mediana (OR 0,52; IC 95%, 0,35 a 0,76). Cuando estas 2 interacciones se incluyeron en los modelos de regresión logística, La Mg tuvo una tendencia a mejorar todas las medidas de resultados, pero el efecto no fue estadísticamente significativo. Los IC para las ORs fueron amplios y solaparon sustancialmente el IC del efecto del tratamiento con Mg AJUSTADO únicamente para las variables de estratificación (Figura 2)., No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en la tasa de acontecimientos adversos graves notificados durante las primeras 48 horas después de la entrada en el ensayo (tabla complementaria I, disponible en línea en http://stroke.ahajournals.org).

discusión

el principal hallazgo de nuestros análisis es que, incluso después del ajuste por factores basales como el sexo, la gravedad del accidente cerebrovascular y las variables que mostraron una interacción independiente con el tratamiento con mg o se utilizaron para la estratificación, el tratamiento con mg mejoró las posibilidades de un buen resultado funcional en pacientes con lac., Esto indica que el efecto evidente en el análisis de subgrupos de imágenes no se debió a un efecto de confusión de otros factores de preandomización y proporciona soporte para la posibilidad de que el tratamiento con Mg mejore el resultado en Lac. Los pacientes con ictus que eran más jóvenes, tenían una PABM o pad más alta y no tenían antecedentes de cardiopatía isquémica se beneficiaron especialmente del tratamiento con Mg.

los grupos de tratamiento en el subconjunto de LACS estaban bien equilibrados., El efecto del tratamiento observado en los Lac fue consistente para ambas medidas de resultado funcional, BI y mRS, pero estuvo ausente para la mortalidad; sin embargo, esto es esperado, porque la mortalidad temprana es rara en pacientes con Lac, y ni el ensayo main IMAGES ni el subgrupo tuvieron el poder adecuado para detectar un efecto en la mortalidad. Claramente, la selección de una medida de resultado apropiada para un ensayo de accidente cerebrovascular lacunar será importante y puede no ser necesariamente la misma que la utilizada para una población no seleccionada. Puede ser deseable explorar el potencial de usar nuevos puntos finales específicos para el paciente.,7

después de un ajuste adicional para las interacciones Mg-edad y Mg-Pad, el efecto de Mg solo tuvo una tendencia hacia el beneficio en el subgrupo de Lac, pero los IC fueron amplios. En el conjunto de datos más amplio de todos los pacientes con ictus, donde el poder estadístico fue mayor, la interacción entre Mg y Lac siguió siendo significativa, incluso después de un ajuste adicional para las interacciones entre Mg y edad, pad, PAM y ausencia de antecedentes de cardiopatía isquémica.,

un beneficio de La Mg en el infarto agudo de sustancia blanca es biológicamente plausible2; sin embargo, la mayoría de los estudios de modelos animales apoyan el efecto de La Mg en los cuerpos celulares neuronales. La tolerancia de la materia blanca a la isquemia puede ser mayor que la de la materia gris, por lo que la ventana de tiempo para su protección puede ser más larga. La evaluación de los resultados en modelos animales de ictus se basa predominantemente en el volumen histológico de la lesión, que se determina en gran medida por el infarto cortical (y por extensión, se supone que afecta a los cuerpos celulares neuronales)., La sustancia blanca constituye una proporción menor del cerebro del roedor, y las técnicas de medición cuantitativa de la lesión axonal están menos claramente establecidas, por lo que la evaluación de los efectos terapéuticos sobre la sustancia blanca ha sido difícil. Debido a que la mayoría de los otros agentes neuroprotectores posibles actúan en receptores o dianas intracelulares que están presentes predominantemente o exclusivamente en las neuronas, el volumen de la lesión cortical es un marcador relevante de efecto, y la exclusión de los accidentes cerebrovasculares lacunares de los ensayos clínicos de «prueba de principio» es un mecanismo lógico para enriquecer la población del ensayo.,8 aunque debemos ser cautelosos hasta que nuestros hallazgos puedan confirmarse de forma independiente en un ensayo prospectivo aleatorizado, este estudio sugiere que los pacientes con ictus lacunar pueden representar una población objetivo relevante y práctica para los agentes con actividad biológica en la sustancia blanca.

la fisiopatología de los síndromes lacunares es poco conocida, pero la fluctuación en el estado clínico a lo largo del tiempo es una observación común que puede ser la base de un efecto beneficioso que no está relacionado con el tiempo desde el accidente cerebrovascular hasta la infusión., Esto nuevamente plantea la posibilidad de un mecanismo vasoactivo además de, o en lugar de, un neuroprotector. Independientemente del mecanismo, los datos de las imágenes no indican ninguna justificación para la exclusión de pacientes con presentación tardía de un ensayo futuro, al menos hasta 12 horas. No está claro si el efecto del tratamiento de Mg está mediado por la disminución de la PA o si el efecto de la PA es simplemente 1 de las manifestaciones del tratamiento con Mg. La interacción entre la PA basal y el tratamiento estuvo presente tanto en la población de eficacia como en el subconjunto de Lac.,

aunque los grupos de ISS mostraron una clara relación con el resultado para toda la población de imágenes, el ISS tiene un poder discriminatorio limitado dentro del subgrupo de Lac: estos pacientes en su mayoría tenían puntuaciones de ISS de 5 o menos (cuartil superior). La interacción entre el tratamiento con ISS y Mg no se identificó ni en el conjunto de datos de eficacia ni en el subgrupo lacunar. Debido al pequeño número de pacientes en el grupo lacunar y también al pronóstico favorable de los pacientes tratados con placebo debido a una historia natural más benigna, nuestro fracaso para demostrar cualquier interacción entre el tratamiento con Mg e ISS puede no ser confiable., Nuestro análisis es de naturaleza exploratoria y no está potenciado para proporcionar resultados definitivos.

identificación de la población Lacunar

el término «lacune» se refiere a hallazgos patoanatómicos en la autopsia.9 el equivalente de tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética de una Lacuna es un infarto pequeño y profundamente colocado (IDE) y asume que el área del infarto fotografiada está dentro de un territorio de una sola arteria perforante y se presenta como pequeños cambios circulares u ovales de aproximadamente <1,5 cm de diámetro.,9 pacientes con accidente cerebrovascular lacunar presentan en su mayoría 5 síndromes distintos de accidente cerebrovascular, descritos colectivamente como síndromes lacunares clásicos. Los síndromes lacunares clásicos incluyen (1) accidente cerebrovascular motor puro, (2) accidente cerebrovascular sensoriomotor, (3) accidente cerebrovascular sensorial puro, (4) síndrome de disartria–mano torpe y (5) hemiparesia ataxica. Por lo tanto, el accidente cerebrovascular Lacunar se puede definir como un síndrome lacunar combinado con un SDI en imágenes o con imágenes que son consistentes con un SDI (es decir, esto puede incluir una tomografía computarizada normal). El método utilizado para la clasificación de LACS en el ensayo IMAGES incluyó solo la carrera motora pura y la carrera sensoriomotora.,1 Las imágenes requirieron un solo estudio de imágenes cerebrales dentro de los 7 días posteriores al accidente cerebrovascular.

en las imágenes, la clasificación de Lac fue razonablemente específica para el infarto perforador de la arteria cerebral media en la población de eficacia (70%), pero tuvo poca sensibilidad (43%).10 la imagen fue consistente con LAC en 452 (59%) sujetos: 186 infartos perforadores de la arteria cerebral media (donde la lesión principal fue consistente con un ictus agudo), 38 atrofias solamente y 228 exploraciones normales., En el análisis de sensibilidad, en aquellos pacientes con un diagnóstico que correspondía a la definición de infartos lacunares clásicos, los resultados fueron totalmente consistentes con los del análisis principal. En particular, la estimación de OR para el resultado global fue similar a la de la muestra principal, y el IC cubrió completamente el rango de IC en el análisis original (OR 0,75; IC 95%, 0,52 a 1,07, ajustado para las variables de estratificación; y OR 0,90, IC 95%, 0,48 a 1,70 en el modelo completo). Como era de esperar, como el tamaño de la muestra se redujo sustancialmente, los resultados ya no fueron significativos.,

La selección adicional de pacientes con ictus lacunar isquémico del subgrupo de LAC se realizó en el análisis de sensibilidad solo porque la mayoría de las exploraciones se realizaron después de la aleatorización. Esto puede haber sesgado la evaluación del efecto del tratamiento si el tratamiento con Mg causó la transformación de accidentes cerebrovasculares más grandes a lacunar. Además, los infartos anatómicamente plausibles en las tomografías computarizadas retrasadas pueden no ser causales, ya que la TC no puede discriminar de forma fiable entre lesiones agudas y establecidas.,

en el ensayo European Cooperative Acute Stroke Study I del tratamiento activador del plasminógeno de tipo tisular administrado dentro de las 4,2±1 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular, el valor predictivo, la sensibilidad, la especificidad y la precisión de la presentación clínica del accidente cerebrovascular lacunar con accidente cerebrovascular motor puro o accidente cerebrovascular sensomotor fueron deficientes en comparación con el estándar de evaluación de la TC a los 7 días.11 del mismo modo, las apariencias TC basales de leucoaraiosis y SDI previas tuvieron poco valor. Los signos tempranos de TC también fueron variables insensibles., La ausencia de signos tempranos de TC combinada con una presentación pura de ictus motor/ictus sensoriomotor correspondió al infarto lacunar en el 26% de los pacientes con placebo y el 33% de los pacientes con activador del plasminógeno de tipo tisular recombinante.11 El estudio concluyó que, en el contexto agudo del tratamiento con trombolisis, los infartos lacunares no eran reconocibles por motivos clínicos y de TC precoz, ni solos ni en combinación.11

la imagen ponderada por difusión es el método de imagen más sensible y específico para la detección de lesiones isquémicas subcorticales durante la fase aguda del ictus.,12 Las imágenes ponderadas por difusión, junto con el coeficiente de difusión aparente map, pueden diferenciar entre lesiones agudas y no agudas. Sin embargo, las imágenes ponderadas por difusión fueron el método rutinario de imágenes agudas en muy pocos centros en todo el mundo durante el período de reclutamiento de imágenes.

Los futuros ensayos clínicos deben alentar el uso de imágenes basales ponderadas por difusión para aclarar las modalidades de diagnóstico específicas que pueden beneficiar el tratamiento con Mg., Hasta que el diagnóstico universal preciso sea posible, se justifica un método clínico simple y confiable de selección de Lac debido a la disponibilidad de datos, la evaluación clínica antes de la aleatorización y la Baja Precisión de la evaluación temprana de la TC. Dentro de este grupo, un beneficio del tratamiento de Mg en el resultado sigue siendo una posibilidad.

en conclusión, este análisis adicional de los datos de las imágenes sugiere que la interacción positiva entre Mg y Lac no puede atribuirse a problemas de confusión de gravedad, tiempo de tratamiento, pa u otros factores basales., Para confirmar estos resultados, se justifica y es necesario un ensayo del tratamiento con Mg en los Lac agudos.

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