D Kelly1, G Crotty1, J O’Sullane2, M Stapleton2, B Sweeney1, SS O’Sullivan1

departamentos de 1neurología y 2bioquímica, Cork University Hospital, Wilton, Cork

resumen

el primer paso en la detección de la posible enfermedad de Wilson es la prueba de ceruloplasmina sérica, en la que un nivel de menos de 0,2 g/l es indicativo de la enfermedad., Nuestro objetivo fue determinar qué proporción de una población irlandesa tenía un nivel bajo de ceruloplasmina, si las mediciones bajas se siguieron adecuadamente y cuáles fueron los resultados clínicos. Se realizó una revisión retrospectiva de todas las mediciones de ceruloplasmina sérica Entre agosto de 2003 y octubre de 2009 en un gran centro de referencia terciaria en el sur de Irlanda. Los datos clínicos, la ceruloplasmina sérica, las pruebas de función hepática, El Cobre urinario y los informes de biopsia hepática se registraron cuando estaban disponibles. 1573 pacientes tuvieron una medición de ceruloplasmina sérica durante el período de estudio de 7 años. 96 pacientes (6.,1%) tenía un nivel de ceruloplasmina < 0,2 g / L y de estos solo 3 pacientes tenían enfermedad de Wilson. Solo hubo 1 nuevo diagnóstico. Solo 27 pacientes (28,1%) se sometieron a algún tipo de prueba confirmatoria. En la experiencia de nuestro centro, el valor predictivo positivo de un nivel significativamente bajo de ceruloplasmina es del 11,1% (IC 95% 2,91-30,3%). En la práctica, una medición de ceruloplasmina sérica baja no suele ir seguida de pruebas confirmatorias adecuadas., La medición de la ceruloplasmina sérica como una prueba diagnóstica singular para la enfermedad de Wilson o como parte de la batería de pruebas de cribado hepático no seleccionadas es inapropiada y de bajo rendimiento.

Introducción

la enfermedad de Wilson (WD) es un defecto autosómico recesivo poco frecuente en el transporte hepatocelular de cobre que se encuentra en 3 de cada 100.000 personas1. Puede conducir a la deposición crónica de cobre en el hígado, el cerebro y otros tejidos, lo que resulta en hepatotoxicidad y secuelas neuropsiquiátricas2., La American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) recomienda realizar exámenes de detección de la enfermedad hepática en cualquier individuo de entre 3 y 55 años de edad con anomalías hepáticas de causa incierta, especialmente en aquellos con trastornos neurológicos comórbidos inexplicados3. El primer paso en el cribado para la posible EW es la medición de la ceruloplasmina sérica, ya que aproximadamente 85 a 90 por ciento de los pacientes con EW tienen niveles bajos de ceruloplasmina sérica4., Sin embargo, la ceruloplasmina baja no es específica para la WD; puede resultar de malabsorción, otras enfermedades hepáticas, enteropatías perdedoras de proteínas, deficiencia de cobre adquirida y aceruloplasminemia5 hereditaria. La ceruloplasmina es también un reactante de fase aguda y puede estar elevada en estados inflamatorios incluyendo pacientes con WD con hepatitis activa6. Los Estados hiperestrogénicos, incluido el embarazo o el uso de la píldora anticonceptiva oral, también pueden aumentar los niveles de ceruloplasmina, ya que el ARNm de ceruloplasmina tiene una región aguas arriba que responde al estrógeno para su transcripción7. Niveles de ceruloplasmina inferiores a 0.,En un estudio se ha demostrado que la 2g/L tiene una sensibilidad superior al 98%, una especificidad superior al 55% y un valor predictivo positivo superior al 48% para el diagnóstico de WD en pacientes verificados por genotypo8.

sin embargo, otras investigaciones sugieren que el valor predictivo positivo de ceruloplasmina <0,2 g/L cuando se usa sola en pacientes con disfunción hepática Puede ser tan bajo como 5,9% 1. Por esta razón, las guías recomiendan una serie de pruebas confirmatorias que incluyen un examen con lámpara de hendidura para la detección de anillos de Kayser-Fleischer (KF) y una estimación de cobre urinario de 24 horas 3., Se pueden requerir investigaciones adicionales para aquellos con resultados indeterminados, incluyendo una biopsia hepática Para determinar la concentración hepática de cobre o pruebas moleculares para mutaciones ATP7B9,10. Las guías de práctica clínica de la Asociación Europea para el estudio del hígado (EASL) también reconocen las limitaciones de la medición de la ceruloplasmina sérica como una sola prueba y recomiendan el uso de una combinación de pruebas que reflejen el «metabolismo alterado del cobre» con un sistema de puntuación diagnóstica basado en sus resultados11., Nuestro estudio evaluó la incidencia de niveles bajos de ceruloplasmina en la población y las indicaciones clínicas para realizar las pruebas. Determinamos si se realizaron pruebas diagnósticas adicionales y cuál fue la importancia clínica de estos resultados.

métodos

se realizó una revisión retrospectiva de todas las mediciones de ceruloplasmina en el laboratorio clínico del Hospital Universitario de Cork, que atiende a una gran red de atención primaria, clínicas especializadas y un centro de referencia neurológica y hepatológica terciaria de 800 camas entre agosto de 2003 y octubre de 2009., El período de tiempo se eligió para incluir el máximo de datos disponibles. El estudio fue aprobado por el Comité de ética del hospital. Los datos clínicos, la ceruloplasmina sérica, las pruebas de función hepática, El Cobre urinario y los informes de biopsia hepática se registraron cuando estaban disponibles. La nefelometría fue la técnica utilizada por el laboratorio de referencia para la medición de la ceruloplasmina sérica durante el período de estudio. Se trataron valores de ceruloplasmina inferiores a 0,2 g / L como potencialmente positivos para WD de acuerdo con las guías publicadas3., El diagnóstico de WD se determinó sobre la base de los resultados de las pruebas confirmatorias (orina y cobre hepático, exámenes oftalmológicos) y la documentación de la historia clínica. Los resultados de las pruebas genéticas se registraron cuando estaban disponibles. Los heterocigotos WD se definieron como aquellos con una sola mutación causante de la enfermedad en ausencia de otras características de apoyo. Los datos se analizaron con el programa SPSS versión 21.

resultados

Demografía de la población analizada

nuestro laboratorio en Cork city, Irlanda sirve como centro suprarregional para una población total de 1,1 millones de personas., En la base de datos de laboratorio había 1.573 pacientes que recibieron una medición de ceruloplasmina sérica durante el período de estudio de 7 años. La tabla 1 resume los detalles demográficos y la fuente de referencia por especialidad clínica. Se ordenaron un total de 476 niveles séricos de ceruloplasmina (30,3%) en pacientes menores de 3 años o mayores de 55 años, un grupo fuera de las recomendaciones de la AASLD3. Ver Figura 1 para el rango de los niveles de ceruloplasmina en toda la población. La mediana del nivel de ceruloplasmina fue de 0,28 g/L (5º céntimo = 0,18, 95º céntimo = 0,5 g / L)., Hubo una diferencia significativa en la mediana para hombres y mujeres de 0,27 g/L y 0,3 g/L respectivamente (p<0,05). Hubo una correlación positiva débil entre la edad y el nivel de ceruloplasmina con edades más bajas asociadas con un nivel más bajo de ceruloplasmina, r =.124, n = 1573, p <.0005.

Tabla 1:

Positivo ceruloplasmina resultados

96 pacientes (hombre:mujer = 72%:28%) de la totalidad de la cohorte (6.1%) había un ceruloplasmina nivel de <0.,2g / L (Véase la Figura 1). Las indicaciones más comunes para las pruebas fueron la presencia de anomalías en las pruebas de función hepática (61,5%), un trastorno del movimiento (18,8%) y trastornos psiquiátricos (7,3%). El 40,6% del grupo recibió posteriormente un diagnóstico definitivo de enfermedad hepática, siendo el más frecuente la enfermedad hepática alcohólica (14,6%) seguida de la enfermedad hepática grasa no alcohólica (8,3%). Solo 3 de los 96 pacientes (3,1%) tenían WD. Dos de estos pacientes habían sido diagnosticados previamente y se volvieron a probar para el seguimiento de la enfermedad. Un paciente fue diagnosticado recientemente con WD durante el período de estudio., Su elevada excreción urinaria de cobre de 24 horas, los anillos de Kayser-Fleisher junto con el bajo nivel sérico de ceruloplasmina confirmaron el diagnóstico. Los 3 pacientes con WD tenían una ceruloplasmina < 0,05 g / L. Además, 1 individuo que presentaba temblor fue identificado como portador de WD con una sola mutación ATP7B solamente. Su análisis genético no fue consistente con un heterocigoto compuesto y nunca desarrolló más síntomas clínicos.

pruebas confirmatorias para la enfermedad de Wilson

después de un resultado positivo/sugestivo de ceruloplasmina, 27/96 pacientes (28.,1%) se realizó algún tipo de prueba confirmatoria de la DT. 14 pacientes (14,5%) fueron examinados oftalmológicamente por anillos Kayser-Fleisher. 10 pacientes (10,4%) se sometieron a una biopsia hepática Para la cuantificación del cobre hepático. 23 pacientes (24%) presentaron cuantificación urinaria de cobre. El periodo medio de seguimiento desde el momento de la prueba inicial fue de 51,4 meses (de 30,3 meses). Las subespecialidades no neurológicas / gastroenterológicas fueron significativamente menos propensas a realizar investigaciones de seguimiento. (p< 0.01). Solo 4 de los 27 pacientes (14.,8%) que se sometieron a pruebas adicionales estaban bajo el cuidado de las subespecialidades no neurológicas/gastroenterológicas.

ceruloplasmina como prueba diagnóstica de cribado

discusión

La medición de ceruloplasmina a menudo se solicita en la evaluación y el manejo del paciente con elevación de las enzimas hepáticas. En nuestra revisión de 7 años de patrones de ordenación de ceruloplasmina, encontramos poca adherencia a las pautas de la AASLD. Una proporción significativa de la población evaluada estaba fuera del rango de edad recomendado por la AASLD. Es muy poco común presentar la enfermedad de Wilson después de los 4012 años., En una amplia revisión retrospectiva de las concentraciones de ceruloplasmina en 5.023 pacientes, el número necesario para evaluar la enfermedad de Wilson de inicio tardío (>de 40 años de edad) para dar lugar a 1 nuevo diagnóstico fue de 284.713. En muchos casos, las anomalías hepáticas no eran de etiología incierta y las enfermedades más comunes aún no se descartaban. Varios de aquellos con niveles bajos de ceruloplasmina tenían hepatitis crónica o enfermedad hepática inducida por el alcohol, condiciones asociadas con resultados falsos positivos secundarios a una función hepática sintética pobre1., Menos del 30% de la población del estudio tuvo investigaciones de seguimiento apropiadas para un resultado positivo de ceruloplasmina, como examen oftálmico para anillos KF o biopsia hepática para tinción de cobre. Las mediciones de ceruloplasmina fueron solicitadas por una variedad de subespecialidades, siendo las más comunes Gastroenterología, Neurología e internistas. La razón más común para las pruebas fue para evaluar la elevación de las enzimas hepáticas o la enfermedad hepática establecida. Los médicos que no eran gastroenterólogos o neurólogos tuvieron menos probabilidades de realizar investigaciones confirmatorias (p<0,01)., Esto sugiere la falta de familiaridad de otras subespecialidades con el algoritmo diagnóstico de las investigaciones necesarias para confirmar o excluir WD.

la medición de ceruloplasmina sérica con un nivel de corte inferior a 0,2 g / L tuvo un VPP bajo para la DW en nuestro estudio similar al trabajo publicado previamente1. Esto se relaciona con la baja probabilidad pre-prueba del diagnóstico en una población no seleccionada con una alta prevalencia de enfermedad hepática con etiología conocida. La reducción del rango de referencia a 0,14 habría mejorado el rendimiento de la prueba sin afectar negativamente a la sensibilidad., En estudios previos se ha notificado una mayor precisión diagnóstica con este umbral más bajo, con la necesaria salvedad de la validación local8. En este estudio, las concentraciones séricas de ceruloplasmina de menos de 0,20, 0,14 y 0,10 g/L mostraron valores predictivos positivos de 48,3%, 100% y 100%, respectivamente, en el grupo de validación, un umbral de ceruloplasmina sérica de 0,14 g / L rindió 100% de sensibilidad y especificidad. Sin embargo, es posible que no todos los pacientes con WD fueron capturados sobre la base de esta prueba de detección., Como se mencionó anteriormente, puede haber resultados falsos negativos para WD frente a una infección o inflamación14. El embarazo y la terapia con estrógenos suplementarios pueden tener un impacto similar15. Las futuras solicitudes/interpretaciones de pruebas deben tener en cuenta estos factores clínicos atenuantes. El método de prueba puede influir en los resultados. La ceruloplasmina sérica se puede medir enzimáticamente por su actividad oxidasa dependiente del cobre hacia sustratos específicos o por ensayos dependientes de anticuerpos. Este último incluye nefelometría, radioinmunoensayo e inmunodifusión radial., Los resultados son generalmente similares, excepto para los ensayos dependientes de anticuerpos y los ensayos de inmunodifusión, que pueden sobreestimar los niveles de ceruloplasmina. La sobreestimación puede ocurrir porque los dos métodos de prueba no diferencian entre apoceruloplasmina (ceruloplasmina no unida al cobre) y holoceruloplasmina (ceruloplasmina con su complemento completo de 6 átomos de cobre por molécula)16. La nefelometría fue la técnica utilizada de manera consistente a lo largo de nuestro período de estudio.

Este estudio tuvo varias limitaciones. No se realizó seguimiento a pacientes con normalidad (>0.,2G / L) niveles séricos de ceruloplasmina para asegurar que no desarrollaran posteriormente WD. Por lo tanto, es posible que no hayamos capturado las características de prueba de todos los pacientes afectados. Nuestra capacidad para evaluar la ceruloplasmina como prueba diagnóstica fue limitada, ya que solo pudimos incluir mediciones donde se realizó la prueba confirmatoria definitiva. Además, es posible que el portador heterocigoto que identificamos tuviera De hecho WD con un fenotipo menos severo., Dado que la mayoría de los pacientes con WD son heterocigotos compuestos y que existen muchas mutaciones específicas de la enfermedad, puede ser difícil diferenciar a un portador sano de un individuo afectado17. Los exámenes de detección de rutina de todos los pacientes tienen una utilidad clínica limitada y la ceruloplasmina no se debe usar como parte de la batería empírica de pruebas que forman el examen hepático. El uso más juicioso de ceruloplasmina en una población seleccionada con una mayor probabilidad de enfermedad de Wilson antes de la prueba puede aumentar su utilidad como herramienta de cribado., Los sistemas de puntuación diagnóstica como el propuesto por el EASL11 pueden ayudar a estratificar el riesgo o contextualizar un resultado de ceruloplasmina sérica baja. Existe una clara necesidad de una mayor educación con respecto a las indicaciones adecuadas para la prueba de ceruloplasmina en todas las especialidades clínicas de referencia, pero en particular las fuentes no neurológicas y no gastroenterológicas. El rendimiento de la prueba puede mejorar con rangos de Referencia más bajos validados localmente, adherencia a las pautas y uso en una población más selecta.,

correspondencia: S O’Sullivan

Departamento de Neurología, Hospital Universitario de Cork, Cork

correo electrónico:

financiación

S O’Sullivan ha recibido apoyo para asistir a reuniones de Eisai Pharma, UCB, AbbVie, Lundbeck Pharma y Teva Pharma

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