ha habido un aumento en la prevalencia de diabetes mellitus en los últimos 40 años, tanto en Estados Unidos como en el mundo. La prevalencia mundial de la diabetes en 2000 fue de aproximadamente el 2,8% y se estima que aumentará al 4,4% en 2030. Esto se traduce en un aumento proyectado de la diabetes de 171 millones en 2000 a más de 350 millones en 2030. 1 la epidemia de diabetes seguirá aumentando a medida que aumenta la prevalencia de la obesidad en los niños, lo que predispone a la diabetes.,2 hay evidencia considerable de un aumento de la prevalencia de hipertensión en personas diabéticas.3 en un gran estudio prospectivo de cohortes que incluyó a 12,550 adultos, el desarrollo de diabetes tipo 2 fue casi 2.5 veces más probable en personas con hipertensión que en sus contrapartes normotensas.3,4 de manera similar, la evidencia apunta a una mayor prevalencia de hipertensión en personas diabéticas.3,5 Además, cada entidad patofisiológica de la enfermedad sirve para exacerbar la otra.3,6 tanto la hipertensión como la diabetes predisponen al desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y enfermedades renales.,7,8 los sujetos con diabetes tienen aproximadamente un 60% más de riesgo de mortalidad temprana.8,9 el riesgo relativo ajustado por edad de muerte por eventos cardiovasculares en personas con diabetes tipo 2 es tres veces mayor que en la población general. La presencia de hipertensión en pacientes diabéticos aumenta sustancialmente los riesgos de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, nefropatía y retinopatía.5,10,11 de hecho, cuando la hipertensión coexiste con la diabetes, el riesgo de ECV aumenta en un 75%, lo que contribuye aún más a la morbimortalidad general de una población ya de alto riesgo.,5,12 en general, la hipertensión en personas diabéticas tipo 2 se agrupa con otros factores de riesgo de ECV como microalbuminuria, obesidad central, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipercoagulación, aumento de la inflamación e hipertrofia ventricular izquierda.5 Este factor de riesgo de agrupamiento en pacientes diabéticos resulta en última instancia en el desarrollo de ECV, que es la principal causa de mortalidad prematura en pacientes con diabetes tipo 2.,

fisiopatología de la hipertensión en el paciente diabético

Los estudios epidemiológicos proporcionan evidencia de la coexistencia de hipertensión y diabetes y posiblemente apuntan hacia un factor genético y ambiental común que promueve tanto la diabetes como la hipertensión. Del mismo modo, se han documentado agrupamientos de hipertensión, resistencia a la insulina o diabetes tipo 2 Franca, hiperlipidemia y obesidad central en varias poblaciones.,13 la resistencia a la insulina, el aumento de la inflamación tisular y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), que resulta en disfunción endotelial, el aumento del sistema renina – angiotensina-aldosterona tisular (SRAA) y el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) han sido implicados en esta compleja fisiopatología de la diabetes y la hipertensión.

Diabetes, resistencia a la insulina e hipertensión – un complejo proceso interrelacionado y el papel Crucial de RAAS

Se estima que alrededor del 25-47% de las personas con hipertensión tienen resistencia a la insulina o tolerancia a la glucosa alterada.,14 con la resistencia a la insulina hay respuestas tisulares biológicas y fisiológicas alteradas a la insulina. La relación entre la resistencia a la insulina, la diabetes y la hipertensión es compleja e interrelacionada. Los pacientes no tratados con hipertensión esencial tienen niveles de insulina en ayunas y postprandiales más altos que las personas normotensas emparejadas por edad y sexo, independientemente de la masa corporal; existe una correlación directa entre los niveles de insulina plasmática y la presión arterial (Pa).5,15 curiosamente, la relación entre la hiperinsulinemia y la hipertensión no se observa en la hipertensión secundaria.,15 Esto indica que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia no son consecuencias de la hipertensión, sino una predisposición genética que actúa como un suelo fértil para ambas enfermedades. Esta noción se apoya en la observación de que existe un metabolismo anormal de la glucosa en la descendencia de Padres hipertensos.15,16 así, existe una fuerte asociación entre hipertensión, diabetes y resistencia a la insulina. También existe una fuerte asociación entre la regulación ascendente del SRAA, la hipertensión y la diabetes.,17-19 esta regulación ascendente del SRAA da lugar a una mayor generación de ROS y puede explicar la utilización de glucosa alterada, así como la hipertensión asociada con la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2.20 se ha propuesto que el aumento de la actividad autocrina / paracrina de la angiotensina II (ANG II) resulta en una disminución de la acción de la insulina y de la señalización del factor de crecimiento de la insulina-1 (IGF-1) a través de la vía PI3K/Akt, lo que resulta en la inhibición de los mecanismos implicados en las propiedades vasodilatadoras y de transporte de glucosa de la insulina y del IGF-121,20 (ver Figura 1 y 2)., La insulina activa el sistema PI3K / Akt en los tejidos del músculo esquelético, adiposo y miocárdico e inicia la translocación del receptor de glucosa GLUT4 a la membrana celular. El ANG II no regulado actúa a través de su receptor (AT1R) y resulta en la formación de ROS y la activación de proteínas G de bajo peso molecular como Rho A.,20 la activación de estas pequeñas proteínas G y la consiguiente mejora de la generación de ROS inhibe las acciones de insulina/IGF-1 mediadas a través de la señalización PI3K/Akt, incluida la activación de la actividad endotelial de óxido nítrico (NO) sintasa (eNOS), la activación de la bomba Na+ y la desensibilización de la cadena ligera (MLC) de Ca2+-miosina.20

Los aumentos similares mediados por RAAS en el estrés oxidativo probablemente contribuyan a la resistencia a la insulina en los músculos esqueléticos., Esto está respaldado por los hallazgos de que los ROS aumentan en el músculo esquelético de las ratas Ren-2 que sobreexpresan el tejido ANG II, y que este efecto se elimina cuando los animales son tratados con un bloqueante AT1R.22 Este y muchos otros estudios han demostrado que la terapia con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) disminuye la progresión a diabetes tipo 2 en pacientes de alto riesgo.5,23-25 estos y otros estudios implican el papel crítico desempeñado por el SRAA y la utilidad de la ECA-I en el tratamiento de la diabetes y la hipertensión.,26

la activación del SRAA también resulta en un aumento de la secreción de aldosterona de la glándula suprarrenal y la retención de sal resultante y la expansión del volumen y la consecuente hipertensión. Además, la aldosterona también contribuye a la hipertensión al aumentar la actividad del SNS, disminuir la actividad parasimpática y reducir la sensibilidad de los barorreceptores.27 otros efectos de la aldosterona en el riñón, además de la retención de sal, incluyen el aumento de la deposición de la matriz extracelular por las células glomerulares, lo que conduce a la glomeruloesclerosis y la hipertensión.,27

el bloqueo del receptor de aldosterona en el estudio aleatorizado Aldactone Evaluation Study (RALES) utilizando espironolactona en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica moderada a grave, correspondiente a las clases 3 y 4 de la New York Heart Association (NYHA), redujo la mortalidad en un 30%.28 más recientemente, el antagonista selectivo del receptor de aldosterona eplerenona en pacientes con insuficiencia cardíaca mostró una disminución similar en la mortalidad con menos efectos secundarios.,29

otras posibles causas de hipertensión con diabetes y resistencia a la insulina/hiperinsulinemia incluyen la activación del sistema nervioso simpático, aumento de la retención tubular renal de sodio, aumento de la concentración intracelular de calcio y proliferación celular del músculo liso vascular y aterosclerosis, y alteración del metabolismo del NO en el músculo esquelético.7,30-35 otro mecanismo es la regulación ascendente de las AT1Rs vasculares mediante mecanismos post-transcripcionales que potencian las acciones vasoconstrictivas y de expansión de volumen del SRAA.,36 algunos estudios incluso sugieren que los niveles excesivos de insulina pueden interferir con el cumplimiento de los grandes vasos y disminuir la capacidad de la aorta para reflejar las ondas aórticas.37 la terapia dirigida a la resistencia a la insulina, como el ejercicio aeróbico o los medicamentos de tiazolidendiona, resulta en una disminución de la PA.38,39

manejo

en pacientes con diabetes, el Joint National Committee on the Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) recomienda una Pa objetivo de <130/80mmHg con el fin de prevenir la muerte y la discapacidad asociadas a la PA alta., Una vez detectada la hipertensión se deben implementar tanto intervenciones farmacológicas como no farmacológicas. Instituir modificaciones en el estilo de vida es primordial, junto con la terapia médica en la detección más temprana del paciente prehipertensivo.

cambios en el estilo de vida

el primer objetivo en cualquier diabético hipertenso debe ser iniciar cambios en el estilo de vida. Estos cambios deben incluir una dieta mejorada, actividad física regular, control de peso y dejar de fumar. La pérdida de peso ha demostrado ser una terapia eficaz en el manejo de la hipertensión., Además, los estudios han demostrado que la pérdida de peso modesta puede disminuir o incluso eliminar la necesidad de medicamentos antihipertensivos.40 Se debe aconsejar a los pacientes que adopten el plan de alimentación Dietary Approach to Stop Hypertension (Dash), que consiste en una dieta baja en sodio, alta en potasio,baja en calorías (800-1.500 kcal/día) y alta en fibra, ya que se ha demostrado que es eficaz para reducir la PA.41 junto con la dieta, se ha demostrado que el aumento de la actividad física, como caminar durante 30-45 minutos de tres a cinco días a la semana, mejora los perfiles lipídicos, la presión arterial y la resistencia a la insulina.,41-43

farmacoterapia

las recomendaciones de JNC 7 son consistentes con las directrices de la American Diabetes Association (ADA), que también ha recomendado que la PA en diabéticos se controle a niveles de 130/80mmHg o menos.44-46 sea cual sea el nivel de meta, el control riguroso de la PA es primordial para reducir la mortalidad y morbilidad por ECV.44 para lograr la meta pa en diabéticos, generalmente se requieren dos o más medicamentos.47 existe evidencia convincente respecto a cierta clase de fármacos que parecen ofrecer ciertos efectos beneficiosos sobre otros en diabéticos hipertensos.,

ACE-i

existe evidencia significativa de que la interrupción del SRAA puede proporcionar propiedades cardio-protectoras. Los datos de varios estudios grandes, como el proyecto de prevención de Captopril (CAPPP) y el Micro-HOPE, un subestudio del ensayo Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), han demostrado los beneficios cardiovasculares de la ECA-I23, 44.también se sabe que la ECA-I mejora la sensibilidad a la insulina, retrasa la progresión de la diabetes e incluso previene el desarrollo de diabetes en pacientes hipertensos al inhibir el SRAA.,24,44 más notablemente, la ECA – I también ha demostrado la capacidad de retrasar la progresión de la nefropatía en la diabetes tipo 2 microalbuminúrica normotensa en comparación con otros antihipertensivos.

tras el inicio del tratamiento con IECA o antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA II), es imprescindible monitorizar la función renal y el potasio.50

Bra

otros medicamentos que han recibido considerable atención en los últimos años son los Bra. La acción antihipertensiva de los Ara es aproximadamente equivalente a la ECA-I, pero tiene un perfil de efectos secundarios mejorado en comparación con la ECA-I., Al igual que la ECA-I, Los Ara tienen efectos beneficiosos en la reducción de la progresión de la diabetes y conllevan otros beneficios cardiovasculares y renales observados en la ECA-I, en virtud de su bloqueo del SRAA.

varios ensayos clínicos demuestran que los Bra también tienen efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa que probablemente son independientes de los mecanismos mediados por la bradiquinina.En el estudio Losartán Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE), losartán redujo el riesgo relativo de desarrollar diabetes tipo 2 en un 25% en comparación con el betabloqueante atenolol.,53 de manera similar, se observó una reducción en el riesgo relativo de desarrollar diabetes en los estudios Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM).

el ensayo Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) demostró la ventaja de un ARA II, valsartan, sobre un bloqueante de los canales de calcio (CCB), amlodipino, en la reducción del riesgo relativo de diabetes de Nueva aparición en un 23% en pacientes con hipertensión de 50 años o más.,

El estudio en curso Telmisartán solo y en combinación con Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) es otro estudio multicéntrico doble ciego establecido para investigar el papel de un ARA II y un ECA-I, solo o en combinación, en la prevención de la incidencia de diabetes tipo 2 como variable secundaria.

los estudios realizados hasta la fecha por ECA-I/ARA II han evaluado la incidencia de diabetes tipo 2 como variable secundaria., Los resultados consistentes y prometedores observados en estos estudios dieron lugar al inicio de estudios para aclarar el grado en que la inhibición del SRAA puede reducir la incidencia de diabetes de Nueva aparición. El ensayo DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medications) es un gran ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, prospectivo, doble ciego y controlado, en el que participaron 4.000 personas, aleatorizadas para recibir ramipril y/o rosiglitazona utilizando un diseño factorial 2×2 y evaluadas para detectar diabetes de Nueva aparición.,Nateglinida and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) es otro estudio que evalúa los efectos de un antidiabético oral, nateglinida, y un ara, valsartan, en la prevención de la diabetes tipo 2 en pacientes con intolerancia a la glucosa. Este estudio es similar a DREAM, pero es un ensayo más grande (7,500 sujetos en comparación con 4,000) e investiga los efectos de la terapia antidiabética/antihipertensiva en el desarrollo de ECV en personas con intolerancia a la glucosa.,58

en conjunto, se espera que estos estudios en curso aclaren el grado en que la inhibición del SRAA puede reducir la incidencia de diabetes de Nueva aparición en pacientes con intolerancia a la glucosa, un grupo que incluye a muchos estadounidenses con hipertensión esencial.59

betabloqueantes

Los betabloqueantes pueden ser agentes antihipertensivos eficaces en la población diabética como parte de un régimen de medicamentos múltiples., Los betabloqueantes también encuentran su uso en pacientes con diabetes con evidencia concomitante de enfermedad arterial coronaria (EAC), como síntomas anginales, incluidos equivalentes anginales, o post infarto de miocardio (im). La eficacia se demostró en el UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), donde atenolol fue comparable con captopril en la reducción de los resultados de ECV.60,61 aunque estos agentes se han asociado con efectos adversos sobre los perfiles de glucosa y lípidos y están implicados en la diabetes de Nueva aparición en pacientes obesos4,no son una contraindicación absoluta para su uso en pacientes diabéticos., De hecho, se ha demostrado que el carvedilol, que tiene propiedades de bloqueo de los receptores ╬ ▒ y╬ ▓, induce la vasodilatación y mejora la sensibilidad a la insulina.

diuréticos tiazídicos

Se ha demostrado que las tiazidas causan desequilibrios electrolíticos, cambios metabólicos y contracción del volumen., Sin embargo, en el ensayo antihipertensivo y hipolipemiante Treatment to Prevent Heart Attack (ALLHAT), que comparó una tiazida (clortalidona) con un bloqueador de canales de calcio (CCB) (amlodipino) o una ECA-I (lisinopril), encontró que la tiazida era menos costosa y superior a la ECA-I O CCB en la reducción de la incidencia de ECV en poblaciones hipertensas.,63 por lo tanto,ALLHAT sugiere que las tiazidas podrían considerarse como una terapia de primera línea para muchos pacientes diabéticos con hipertensión, 63 A pesar del hecho de que pueden afectar adversamente la resistencia a la insulina y el equilibrio de potasio en algunos individuos.De hecho, el uso de un diurético tiazídico en el repertorio antihipertensivo ha demostrado constantemente mejorar los resultados cardiovasculares, incluso en personas con diabetes.El tratamiento de la expansión del volumen con diuréticos tiazídicos puede aumentar la actividad del SRAA. Por lo tanto, la combinación de un diurético con un ACE-I o un ARB puede ser una combinación eficaz para reducir la presión arterial.,

CCB

se ha demostrado que los CCB no dihidropiridina (ND), como verapamilo y diltiazem, disminuyen la proteinuria en diabéticos.47 no al grado de la ECA-I sola, sino en terapia de combinación, se ha demostrado que los NDCCBs y la ECA-I tienen efectos aditivos en la reducción de la albuminuria.El ensayo Syst-Eur con netrendipino demostró que el tratamiento antihipertensivo intensivo en pacientes de edad avanzada con diabetes tipo 2 e hipertensión sistólica aislada eliminaba el riesgo adicional de acontecimientos ECV y accidente cerebrovascular asociados a la diabetes.,En el ensayo Hypertension Optimal Treatment (HOT), se observó una reducción de los eventos mayores de ECV con control de la PA diastólica en pacientes diabéticos cuando se utilizó felodipino como terapia de primera línea.66 por lo tanto, los CCB no son dañinos ni contraindicados en pacientes hipertensos con diabetes y la combinación de un ECA-I y un antagonista del calcio es eficaz para el manejo de la hipertensión en pacientes diabéticos.67

resumen

la Diabetes es una epidemia creciente tanto en el mundo en desarrollo como en el desarrollado, y más aún en el primero. Supone una enorme carga para unos recursos ya escasos., Se sabe que la Diabetes está asociada con la hipertensión. La presencia de uno aumenta el riesgo de tener otro. Esta estrecha relación entre la diabetes y la hipertensión sugiere un posible proceso genético o fisiopatológico común o ambos. La hipertensión y la diabetes se asocian con un mayor riesgo de ECV y enfermedad renal. El riesgo se agrava cuando ambos están presentes. Por lo tanto, es imperativo que la hipertensión se controle rigurosamente para prevenir o disminuir el riesgo de ECV y enfermedad renal., La resistencia a la insulina, el SRAA, la disfunción endotelial y la disfunción del sistema nervioso autónomo desempeñan un papel importante en la patogénesis de la hipertensión y la diabetes.

La terapia dirigida a mejorar la sensibilidad a la insulina y el bloqueo del SRAA parece ofrecer beneficios de supervivencia a los diabéticos con hipertensión. El trabajo adicional en la identificación del mecanismo de la hipertensión, la diabetes y la resistencia a la insulina arrojaría más luz sobre el eslabón perdido que conecta estos procesos aparentemente diferentes de la enfermedad.