farmacología clínica

El propionato de fluticasona es un glucocorticoide trifluorado sintético con potente actividad antiinflamatoria. Los ensayos in vitro que utilizan preparaciones de citosol de pulmón humano han establecido el propionato de fluticasona como un agonista del receptor glucocorticoide humano con una afinidad 18 veces mayor que la dexametasona, casi el doble de la de beclometasona-17-monopropionato (BMP), el metabolito activo del dipropionato de beclometasona, y más de 3 veces la de la budesónida., Los datos del ensayo McKenzie vasoconstrictor en el hombre son consistentes con estos resultados.

Se desconocen los mecanismos precisos de acción glucocorticoide en el asma. La inflamación es reconocida como un componente importante en la patogénesis del asma. Se ha demostrado que los glucocorticoides inhiben múltiples tipos celulares (por ejemplo, mastocitos, eosinófilos, basófilos, linfocitos, macrófagos y neutrófilos) y la producción o secreción de mediadores (por ejemplo, histamina, eicosanoides, leucotrienos y citocinas) que participan en la respuesta asmática., Estas acciones antiinflamatorias de los glucocorticoides pueden contribuir a su eficacia en el asma.

aunque es altamente efectivo para el tratamiento del asma, los glucocorticoides no afectan los síntomas del asma inmediatamente. Sin embargo, la mejoría tras la administración inhalada de propionato de fluticasona puede producirse dentro de las 24 horas siguientes al inicio del tratamiento, aunque el beneficio máximo puede no alcanzarse durante 1 a 2 semanas o más después del inicio del tratamiento. Cuando se interrumpen los glucocorticoides, la estabilidad del asma puede persistir durante varios días o más.,

farmacocinética

absorción: la actividad del Aerosol de inhalación FLOVENT (propionato de fluticasona) se debe al fármaco original, propionato de fluticasona. Los estudios en los que se utilizaron dosis orales de fármacos Etiquetados y no Etiquetados han demostrado que la biodisponibilidad sistémica oral del propionato de fluticasona es despreciable (

Las concentraciones plasmáticas máximas después de una dosis inhalada de 880 mcg oscilaron entre 0,1 y 1,0 ng/mL. Distribución: tras la administración intravenosa, la fase inicial de eliminación del propionato de fluticasona fue rápida y consistente con su alta solubilidad lipídica y Unión tisular., El volumen de distribución promedio fue de 4,2 L / kg. El porcentaje de propionato de fluticasona unido a proteínas plasmáticas humanas fue en promedio del 91%. El propionato de fluticasona se une débil y reversiblemente a los eritrocitos. El propionato de fluticasona no se une significativamente a la transcortina humana.

metabolismo: el aclaramiento total del propionato de fluticasona es alto (promedio, 1.093 mL/min), con un aclaramiento renal inferior al 0,02% del total., El único metabolito circulante detectado en el hombre es el derivado del ácido 17B-carboxílico del propionato de fluticasona, que se forma a través de la vía 3A4 del citocromo P450. Este metabolito tenía aproximadamente 2.000 veces menos afinidad que el fármaco original por el receptor glucocorticoide del citosol pulmonar humano in vitro y una actividad farmacológica insignificante En estudios con animales. Otros metabolitos detectados in vitro utilizando células de hepatoma humano cultivadas no se han detectado en el hombre.,

excreción: tras la administración intravenosa, el propionato de fluticasona mostró una cinética poliexponencial y tuvo una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 7,8 horas. Menos del 5% de una dosis oral radiomarcada se excretó en la orina como metabolitos, y el resto se excretó en las heces como fármaco original y metabolitos.

poblaciones especiales: no se realizaron estudios farmacocinéticos formales con propionato de fluticasona en ninguna población especial., En un ensayo clínico en el que se utilizó propionato de fluticasona en polvo para inhalación, se recogieron concentraciones plasmáticas mínimas de propionato de fluticasona en 76 varones y 74 mujeres tras la administración inhalada de 100 y 500 mcg dos veces al día. Se obtuvieron perfiles farmacocinéticos completos de 7 pacientes mujeres y 13 pacientes hombres a estas dosis, y no se encontraron diferencias globales en el comportamiento farmacocinético.

Interacciones medicamentosas

El propionato de fluticasona es un sustrato del citocromo P450 3A4.,

no se recomienda la administración concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, un inhibidor altamente potente del citocromo P450 3A4, en base a un estudio de interacción de fármacos cruzado de dosis múltiples en 18 sujetos sanos. Se coadministró propionato de fluticasona para pulverización nasal acuosa (200 mcg una vez al día) durante 7 días con ritonavir (100 mg dos veces al día). Las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona tras la administración de propionato de fluticasona en aerosol nasal acuoso solo fueron indetectables(media máxima de 11,9 pg/mL y AUC (0-t) media de 8,43 pg· h/mL )., La Cmax y el AUC(0-T) de propionato de fluticasona aumentaron a 318 pg/mL (intervalo, 110 a 648 pg/mL) y a 3.102, 6 pg· h/mL (intervalo, 1.207, 1 a 5.662, 0 pg· h/mL), respectivamente, después de la administración concomitante de ritonavir con propionato de fluticasona para pulverización nasal acuosa. Este aumento significativo en la exposición plasmática al propionato de fluticasona dio lugar a una disminución significativa (86%) en el área plasmática de cortisol bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC).

Se debe tener precaución cuando se administren otros inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 junto con propionato de fluticasona., En un estudio de interacción farmacológica, la administración concomitante de propionato de fluticasona inhalado por vía oral (1.000 mcg) y ketoconazol (200 mg una vez al día) dio lugar a un aumento de la exposición plasmática al propionato de fluticasona y a una reducción del AUC plasmático de cortisol, pero no tuvo efecto sobre la excreción urinaria de cortisol.

en otro estudio de interacciones medicamentosas a dosis múltiples, la administración concomitante de propionato de fluticasona inhalado por vía oral (500 mcg dos veces al día) y eritromicina (333 mg 3 veces al día) no afectó a la farmacocinética del propionato de fluticasona.,

FARMACODINAMIA

para confirmar que la absorción sistémica no desempeña un papel en la respuesta clínica al propionato de fluticasona inhalado, se realizó un estudio clínico doble ciego en el que se comparó el propionato de fluticasona inhalado con el oral. Se compararon dosis de 100 y 500 mcg dos veces al día de propionato de fluticasona en polvo para inhalación con propionato de fluticasona oral, 20.000 mcg administrados una vez al día y placebo durante 6 semanas. Los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona fueron detectables en los 3 grupos activos, pero los valores medios fueron más altos en el grupo de administración oral., Ambas dosis de propionato de fluticasona inhalado fueron eficaces para mantener la estabilidad del asma y mejorar la función pulmonar, mientras que el propionato de fluticasona oral y el placebo fueron ineficaces. Esto demuestra que la eficacia clínica del propionato de fluticasona inhalado se debe a su efecto local directo y no a un efecto indirecto a través de la absorción sistémica.

los posibles efectos sistémicos del propionato de fluticasona inhalado sobre el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA) también se estudiaron en pacientes con asma.,

se comparó el propionato de fluticasona administrado en aerosol por inhalación a dosis de 220, 440, 660 u 880 mcg dos veces al día con placebo o 10 mg de prednisona oral administrados una vez al día durante 4 semanas. En la mayoría de los pacientes, la capacidad de aumentar la producción de cortisol en respuesta al estrés, evaluada mediante estimulación de cosintropina durante 6 horas, permaneció intacta con el tratamiento con propionato de fluticasona inhalado. Ningún paciente presentó una respuesta anormal (pico inferior a 18 mcg/dL) después de administrar placebo o 220 mcg dos veces al día., El diez por ciento (10%) a 16% de los pacientes tratados con propionato de fluticasona a dosis de 440 mcg o más dos veces al día tuvieron una respuesta anormal en comparación con el 29% de los pacientes tratados con prednisona.

ensayos clínicos

ensayos clínicos doble ciego, de grupos paralelos, controlados con placebo, en Estados Unidos se llevaron a cabo en 1.818 pacientes adolescentes y adultos con asma para evaluar la eficacia y / o seguridad del Aerosol inhalatorio FLOVENT (propionato de fluticasona) en el tratamiento del asma., Se compararon dosis fijas de 22 a 880 mcg dos veces al día con placebo para proporcionar información sobre la dosificación adecuada para cubrir un rango de gravedad del asma. Los pacientes con asma incluidos en estos estudios fueron los que no se controlaron adecuadamente con agonistas beta solos, los que ya se mantuvieron con corticosteroides inhalados diarios y los que requirieron tratamiento con corticosteroides orales. En todos los ensayos de eficacia, a todas las dosis, las medidas de la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en 1 segundo y flujo espiratorio máximo MATUTINO ) mejoraron de forma estadísticamente significativa en comparación con placebo.,

en 2 ensayos clínicos de 660 pacientes con asma no controlada adecuadamente con broncodilatadores solos, Se evaluó el Aerosol inhalatorio de FLOVENT (propionato de fluticasona) a dosis de 44 y 88 mcg dos veces al día. Ambas dosis del Aerosol inhalatorio de FLOVENT (propionato de fluticasona) mejoraron significativamente el control del asma en comparación con el placebo.,

La Figura 1 muestra los resultados de las pruebas de función pulmonar para la dosis inicial recomendada de Flovent (propionato de fluticasona) aerosol inhalatorio (88 mcg dos veces al día) y placebo de un ensayo de 12 semanas en pacientes con asma no controlados adecuadamente con broncodilatadores solos. Debido a que este ensayo utilizó criterios predeterminados de falta de eficacia, lo que provocó que se retiraran más pacientes del grupo placebo, también se proporcionan los resultados de la función pulmonar en el punto final, que es el último resultado evaluable del FEV1 e incluye los datos de la función pulmonar de la mayoría de los pacientes., La función pulmonar mejoró significativamente con el Aerosol inhalatorio FLOVENT (propionato de fluticasona) en comparación con placebo en la segunda semana de tratamiento, y esta mejoría se mantuvo durante la duración del ensayo.

Figura 1., Un ensayo clínico de 12 semanas en pacientes no controlados adecuadamente con broncodilatadores solos: cambio porcentual medio desde el valor basal en el VEF1 antes de la dosis de AM

en ensayos clínicos de 924 pacientes con asma que ya recibían tratamiento diario con corticosteroides inhalados (dosis de al menos 336 mcg/día de dipropionato de beclometasona) además de albuterol y teofilina (46% de todos los pacientes), también se evaluaron dosis de 22 A 440 mcg dos veces al día de Flovent (propionato de fluticasona) en aerosol para inhalación., Todas las dosis de Aerosol para inhalación de FLOVENT (propionato de fluticasona) fueron eficaces en comparación con placebo en las variables principales, incluidas las puntuaciones de función pulmonar y síntomas. Los pacientes tratados con Flovent (propionato de fluticasona) en Aerosol para inhalación también tuvieron menos probabilidades de interrumpir la participación en el estudio debido al deterioro del asma (definido por criterios predeterminados de falta de eficacia, incluyendo la función pulmonar y las variables registradas por el paciente, como la PEF AM, el uso de albuterol y los despertares nocturnos debidos al asma).,

La Figura 2 muestra los resultados de la función pulmonar de un ensayo clínico de 12 semanas de duración en pacientes con asma que ya recibían tratamiento diario con corticosteroides inhalados (dipropionato de beclometasona de 336 a 672 mcg/día). El cambio porcentual medio desde el valor basal en los resultados de la función pulmonar para las dosis de Aerosol inhalatorio de FLOVENT (propionato de fluticasona) de 88, 220 y 440 mcg dos veces al día y placebo se mostró durante el ensayo de 12 semanas., Debido a que este ensayo también utilizó criterios predeterminados para la falta de eficacia, lo que provocó que se retiraran más pacientes del grupo placebo, se incluyen los resultados de la función pulmonar en el punto final. La función pulmonar mejoró significativamente con el Aerosol inhalatorio FLOVENT (propionato de fluticasona) en comparación con placebo en la primera semana de tratamiento, y la mejoría se mantuvo durante la duración del ensayo., El análisis de los resultados de los criterios de valoración ajustados para las tasas diferenciales de retirada indicó que la función pulmonar mejoró significativamente con el Aerosol inhalatorio FLOVENT (propionato de fluticasona) en comparación con el tratamiento con placebo. Se observaron mejoras similares en la función pulmonar en los otros 2 ensayos en pacientes tratados con corticosteroides inhalados al inicio del tratamiento.

Figura 2., Un ensayo clínico de 12 semanas con pacientes que ya estaban recibiendo corticosteroides inhalados: cambio porcentual medio desde el valor basal en el VEF1 antes de la dosis de AM

en un ensayo clínico de 96 pacientes con asma grave que requirieron tratamiento oral crónico con prednisona (la dosis media basal diaria de prednisona fue de 10 mg), dosis dos veces al día de 660 y 880 mcg de Flovent (propionato de fluticasona) Aerosol para inhalación fueron evaluados., Ambas dosis permitieron a un porcentaje estadísticamente significativo mayor de pacientes abandonar con éxito la prednisona oral en comparación con placebo (69% de los pacientes con 660 mcg dos veces al día y 88% de los pacientes con 880 mcg dos veces al día en comparación con 3% de los pacientes con placebo). Junto con la reducción del uso de corticosteroides orales, los pacientes tratados con Flovent (propionato de fluticasona) en Aerosol para inhalación presentaron una mejora significativa de la función pulmonar y menos síntomas de asma en comparación con el grupo placebo.

Figura 3., Un ensayo clínico de 16 semanas en pacientes que requieren tratamiento crónico con prednisona Oral: cambio en la dosis de Mantenimiento de prednisona