La medicina personalizada (también conocida como medicina de precisión) es una de las palabras de moda más grandes del desarrollo de medicamentos de hoy. Ciertamente despierta la imaginación – la noción de que un día podemos vivir en un mundo donde los regímenes de drogas están exquisitamente adaptados a la propia biología de un individuo. Para algunos cánceres, enfermedades infecciosas y enfermedades genéticas, ya estamos realizando esta visión. Para muchas otras enfermedades, alcanzar los objetivos de la medicina personalizada podría ser años en el futuro.,
en el núcleo de la medicina personalizada está la comprensión fundamental de que no todos los medicamentos funcionan en la misma dosis para todos. ¿Pero por qué? En este post, exploraremos los factores intrínsecos y extrínsecos, que son características que pueden afectar dramáticamente cómo nuestros cuerpos procesan los medicamentos que tomamos, qué tan bien respondemos a la terapia y si tendremos efectos secundarios.,
factores intrínsecos
Los factores intrínsecos incluyen las características genéticas, fisiológicas y patológicas de un individuo; en otras palabras, estos son rasgos que son «intrínsecos» a una persona en lugar de estar determinados por el entorno de esa persona. Los factores intrínsecos son fundamentales para los campos crecientes de la farmacogenética, la farmacogenómica y la medicina personalizada.
los factores intrínsecos genéticos están codificados en el ADN de una persona e incluyen el sexo biológico, la raza y la etnia. Polimorfismos genéticos (i. e.,, diferencias en las secuencias de ADN entre individuos) también se incluyen en este grupo y pueden ser una consideración crítica para ciertas enfermedades y tipos de drogas. Además, puede haber diferencias genéticas en las propias enfermedades (por ejemplo, tumores, infecciones) que pueden requerir tratamientos distintos.
en contraste con los factores intrínsecos genéticos, los factores intrínsecos fisiológicos y patológicos no están dictados por el ADN, pero siguen siendo características a nivel individual que conducen a diferencias en la respuesta a los medicamentos que no están impulsadas por el medio ambiente. Estos factores incluyen la edad de una persona, la función orgánica (p. ej.,, hígado, riñón, cardiovascular), y enfermedades comórbidas.
finalmente, los factores intrínsecos también incluyen características que pueden ser influenciadas tanto por la genética como por la fisiología / patología de una persona, como la altura, el peso corporal y la sensibilidad del receptor.
factores extrínsecos
mientras que los factores intrínsecos actúan desde dentro de un individuo, los factores extrínsecos ejercen su influencia desde el exterior (es decir, son ambientales, culturales o relacionados con el estilo de vida). Los factores extrínsecos pueden tener un impacto considerable en la salud de una persona y pueden afectar la toma de decisiones médicas., Los factores extrínsecos como categoría pueden ser bastante amplios, aunque los desarrolladores de medicamentos tienden a estar más preocupados con un subconjunto que incluye la dieta, el uso concomitante de medicamentos y los hábitos de fumar.
la interacción entre los alimentos y los medicamentos es una preocupación clave para algunos tipos de medicamentos, ya que algunos alimentos pueden alterar la farmacocinética (FC) de ciertos medicamentos de una manera que puede afectar la seguridad del paciente y/o la eficacia de los medicamentos. El jugo de toronja es un ejemplo bien conocido de un alimento que puede afectar al fármaco PK.,
Además, debido a que los pacientes a menudo sufren más de una enfermedad, pueden estar tomando medicamentos concomitantes para tratar múltiples enfermedades. Esto es importante debido a las posibles interacciones entre medicamentos, incluidos los impactos en la exposición, la seguridad y la eficacia de los medicamentos. Esto no solo se aplica a los medicamentos recetados, sino también si un paciente está tomando un medicamento de venta libre (OTC) (por ejemplo, tomar un antihistamínico para un resfriado podría inhibir el metabolismo de los medicamentos).
fumar a veces puede afectar la farmacocinética y / o la farmacodinámica (PD) de los medicamentos., Por ejemplo, algunos compuestos en el humo del tabaco son inductores potentes de enzimas metabolizadoras de medicamentos y, por lo tanto, pueden aumentar el metabolismo de ciertos medicamentos (incluida la cafeína). Fumar también puede afectar la eficacia de los medicamentos y puede aumentar los riesgos de seguridad.
predecir la sensibilidad de un medicamento a factores intrínsecos y extrínsecos
Los factores intrínsecos y extrínsecos pueden tener efectos marcados en la seguridad y/o eficacia de medicamentos y enfermedades particulares, mientras que otros permanecen en gran medida no afectados. Entonces, ¿hay alguna manera de predecir si es probable que su medicamento se vea afectado?,
las directrices E5 del Consejo Internacional para la armonización (ICH) resumen una serie de propiedades que hacen que un medicamento sea más sensible a la influencia de factores intrínsecos y extrínsecos.,
- PK no lineal
- curva de PD empinada (eficacia y seguridad)
- rango terapéutico estrecho
- metabolismo alto, especialmente a través de una sola vía
- metabolismo por enzimas con polimorfismos genéticos conocidos
- Administración como profármaco
- alta variación interindividual en biodisponibilidad
- baja biodisponibilidad
- alta probabilidad de uso li>
consideraciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y de respuesta a la exposición
la información más palpable para cualquier fármaco es cómo responde el paciente al tratamiento., Esto incluye los efectos deseables e indeseables que un medicamento puede causar. La forma en que los pacientes responden a varias dosis de medicamentos se refleja en la farmacocinética y en la relación exposición-respuesta de un medicamento específico. La exposición-respuesta examina la relación entre la dosis/concentración del fármaco y la respuesta, que incluye las variables de seguridad y eficacia.
para la mayoría de los fármacos, existe una marcada variabilidad interindividual en la exposición al fármaco después de su administración que puede estar relacionada con factores intrínsecos y extrínsecos. Esto incluye no solo la variabilidad en las concentraciones máximas observadas (p. ej.,, Cmax), pero también la exposición al fármaco a lo largo del tiempo (es decir, el área bajo la curva de concentración versus tiempo o AUC). Esto significa que cuando se administra el mismo régimen de dosificación a numerosas personas dentro de la población, algunas pueden tener concentraciones bajas y tener menos probabilidades de responder, mientras que otras pueden tener concentraciones altas y pueden tener más probabilidades de tener un evento adverso.
al igual que con PK, las relaciones entre las concentraciones en la sangre y la respuesta PD (es decir, los cambios fisiológicos causados por el fármaco) pueden variar de un individuo (o población) a la siguiente., Los efectos de la DP suelen verse afectados por factores intrínsecos y extrínsecos. Por lo tanto, incluso si las concentraciones son similares en un grupo de pacientes, la seguridad y la eficacia pueden diferir debido a diferencias en los receptores de los pacientes o en las interacciones entre fármacos en el receptor.
debido a que las diferencias en la exposición y respuesta a los medicamentos pueden tener serias implicaciones para la seguridad y eficacia de los medicamentos, es importante comprender las fuentes de variabilidad FC/FD y considerar esta información al hacer recomendaciones de dosificación., La modelización y simulación de FC poblacional y FC/FD se encuentran entre los métodos más ampliamente aceptados y efectivos para comprender esta variabilidad y lo que significa para la práctica clínica. Estas actividades deben comenzar antes de la Fase 1 y continuar actualizándose durante el desarrollo del fármaco.
durante el desarrollo temprano del fármaco, los criterios de inclusión / exclusión son más estrictos, mientras que durante la fase 3, los criterios de inclusión/exclusión tienden a ser más flexibles., Este aflojamiento tiende a aumentar la variabilidad interindividual y proporciona un rico conjunto de datos donde se pueden evaluar los efectos de los factores intrínsecos y extrínsecos sobre la farmacocinética del fármaco y la relación exposición-respuesta. Esta información puede ayudar a los desarrolladores de fármacos a comprender si la dosis será adecuada en diferentes subpoblaciones de pacientes.
Consideraciones sobre el diseño del estudio
a medida que los programas de desarrollo de medicamentos se vuelven más globales, se debe considerar cuidadosamente la variabilidad en la exposición a los medicamentos y la respuesta resultante de factores étnicos intrínsecos y extrínsecos., Esto es cierto si un patrocinador está planeando ensayos clínicos multirregionales (MRCT) o si desea presentar para la aprobación de comercialización en varios países o en un solo país donde hay una heterogeneidad étnica significativa (por ejemplo, EE.UU.).,rango en los estudios dosis-respuesta
conclusiones
no todas las personas responden al mismo medicamento a la misma dosis con la misma eficacia y tolerabilidad., Los factores intrínsecos y extrínsecos se encuentran en la raíz de la variabilidad interindividual y poblacional y pueden tener efectos marcados en la FC, La FD y la relación exposición-respuesta. Debido a esta variabilidad, se debe considerar cuidadosamente el impacto potencial de los factores intrínsecos y extrínsecos, especialmente cuando las propiedades del fármaco hacen que estos impactos sean más probables. Para ciertas subpoblaciones, puede ser necesario hacer ajustes de dosis o incluso considerar terapias alternativas para garantizar la seguridad del paciente y una respuesta terapéutica adecuada.,
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referencias clave y lectura adicional
- ICH Harmonised Tripartite Guideline. Información dosis-respuesta para apoyar el registro de medicamentos E4. 1994.
- ICH Harmonised Tripartite Guideline. Factores étnicos en la aceptabilidad de Datos Clínicos Extranjeros E5(R1). 1998.
- guía de la FDA para la industria., E5-factores étnicos en la aceptabilidad de Datos Clínicos extranjeros-Preguntas y Respuestas. 2006.
- guía de la FDA para la industria y el personal de la FDA. Recopilación de datos de raza y origen étnico en ensayos clínicos guía para la industria y el personal de la administración de alimentos y medicamentos. 2016.
- ICH Harmonised Guideline. Principios generales para la planificación y diseño de ensayos clínicos multirregionales. 2017.
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