diferenciar la nefritis intersticial aguda de la lesión Tubular aguda: un desafío para los médicos

resumen

antecedentes: diferenciar las etiologías de la lesión renal aguda (AKI) es fundamental para determinar el curso de la atención en la práctica clínica., Por ejemplo, la nefritis intersticial aguda (AIN) requiere la retirada del fármaco infractor y la terapia inmunosupresora, mientras que la lesión tubular aguda (ATI) no tiene ninguna terapia específica para la enfermedad. El hecho de no distinguir AIN de ATI de manera oportuna puede conducir a fibrosis renal y enfermedad renal crónica. En esta revisión, discutimos las pruebas actuales y los biomarcadores nuevos para distinguir ATI de AIN., Resumen: en un estudio de cohorte prospectivo de 32 participantes con AIN y 41 con ATI, características clínicas y actuales, las pruebas de laboratorio no proporcionaron suficiente distinción entre las 2 subpoblaciones de AKI. Los hallazgos en nuestra cohorte son consistentes con nuestra revisión de la literatura. Dadas las limitaciones de las características clínicas y las evaluaciones de laboratorio, la práctica clínica se basa en la biopsia renal para el diagnóstico histológico, que no siempre es factible y se asocia con complicaciones hemorrágicas en poblaciones de alto riesgo., Además, el diagnóstico histológico es propenso a errores de muestreo y variabilidad entre evaluadores. Con el fin de identificar un nuevo biomarcador, comparamos los niveles de citocinas en orina y plasma en las vías Th1, Th2 y Th9, que han sido implicadas en la patogénesis de la AIN. El TNF-α y la interleucina-9 en orina fueron más altos en los participantes de la AIN que en los controles de la ATI y ayudaron a discriminar la AIN de la ATI (área bajo la curva 0,83 ). Mensajes clave: la diferenciación entre AIN y ATI en pacientes con AKI utilizando las pruebas disponibles actualmente es un desafío., El TNF-α en orina y la interleucina-9 pueden ayudar a los médicos a separar la AIN de la ATI.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Introducción

la lesión renal aguda (AKI) consiste en un grupo de enfermedades caracterizadas por la pérdida de la función renal. Un desafío importante en la atención clínica de los pacientes con AKI es diferenciar entre sus etiologías subyacentes, como la lesión tubular aguda (ATI) y la nefritis intersticial aguda (AIN). La diferenciación oportuna entre estas etiologías de la AKI es crítica debido a las diferencias en su manejo. La ATI no tiene ninguna terapia específica para la enfermedad., Sin embargo, AIN se trata a través de la retirada de la droga ofensiva y la terapia inmunosupresora. Si no se reconoce y trata rápidamente la AIN, se puede producir fibrosis, daño renal permanente y progresión a enfermedad renal crónica (ERC) .

en el presente informe, revisamos datos de estudios publicados que evalúan características clínicas y pruebas diagnósticas que podrían ayudar a un clínico a diferenciar entre AIN y ATI., Además, presentamos datos de un estudio observacional prospectivo de participantes que se sometieron a una biopsia renal para la evaluación de AKI entre 2015 y 2018 en 2 hospitales afiliados a la Universidad de Yale . Discutimos las características clínicas, las pruebas tradicionales (eosinófilos de sangre, análisis de orina y microscopía de orina), las características histológicas y los nuevos biomarcadores para diferenciar la AIN de la ATI.,

características clínicas

debido a las características clínicas variables, el período latente de presentación de la enfermedad y el grado variable de disfunción renal, la AIN a menudo se confunde con otras enfermedades renales como la ATI o la ERC progresiva. Hace unas décadas, la ocurrencia de AIN fue predominantemente por medicamentos como antibióticos betalactámicos y medicamentos que contienen azufre y el paciente presentó un inicio agudo o subagudo de características alérgicas como fiebre, erupción cutánea y eosinofilia a los pocos días de comenzar el medicamento., Recientemente, sin embargo, otras clases de medicamentos como los inhibidores de la bomba de protones (IBP), los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y los agentes de inmunoterapia contra el cáncer se han convertido en causas comunes de AIN. AIN de estos medicamentos no se presentan con las mismas características alérgicas y la presentación clínica es prolongada. De hecho, la tríada clásica de fiebre, sarpullido y eosinofilia se notificó en solo el 10% de los casos de AIN inducida por antibióticos, y estas características no estaban presentes en ninguno de los casos de AIN inducida por IBP ., Además, los casos de AIN inducidos por estas nuevas clases de medicamentos tienen períodos latentes significativamente más largos que los casos causados por antibióticos betalactámicos o medicamentos que contienen azufre. Por ejemplo, los estudios demostraron que la AIN ocurre 8-15 días después de la iniciación de antibióticos, 76 días después de la iniciación de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, y 234 días después de la iniciación de IBP . Este subagudo al inicio clínico crónico de la disfunción renal en la AIN puede ocultarse bajo la historia natural de la ERC progresiva, retrasando el diagnóstico y el tratamiento de la AIN., En un estudio de AIN probada mediante biopsia, solo la mitad de los participantes exhibió un fuerte aumento de creatinina sérica en 48 h a 7 días (AKI), mientras que más del 90% exhibió un aumento de creatinina sérica durante un período de tiempo más largo de <3 meses (enfermedad renal aguda) .

pruebas diagnósticas no invasivas

no existe una prueba diagnóstica fiable y no invasiva para el diagnóstico clínico de la AIN. La prueba de eosinófilos en orina fue considerada una prueba diagnóstica de AIN., Sin embargo, un estudio reciente mostró que la sensibilidad y la especificidad de la prueba de eosinófilos en orina fueron de 31 y 68%, respectivamente, lo que indica que esta prueba no pudo diferenciar de manera confiable la AIN de otras causas de AKI . Los eosinófilos urinarios se encontraron no solo en la AIN sino también en casos con glomerulonefritis, enfermedad ateroembólica, mieloma múltiple y, a veces, en casos con ATI. Otra prueba clínica de interés para el diagnóstico de AIN es el examen del sedimento de orina para piuria estéril y moldes de glóbulos blancos. Sin embargo, una serie de casos en AIN mostró que solo el 15% tenía escayolas de glóbulos blancos ., Además, el estudio no evaluó la presencia de estos yesos en otras causas de ira, y este método no ha sido evaluado sistemáticamente. Mientras que los marcadores de lesión tubular y disfunción tales como proteinuria de bajo grado y niveles elevados en orina de lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos biomarcadores están presentes en la AIN, estos no son específicos para la AIN y también están elevados en otras causas de AKI más notablemente en la ATI ., La exploración con galio-67 se ha propuesto como una prueba de AIN para detectar inflamación en el tejido renal; un estudio mostró que esta prueba tenía un área bajo la curva característica operativa del receptor (AUC) de 0.75 para el diagnóstico de AIN, aunque menos de un tercio de los pacientes en este estudio se sometieron a una biopsia renal para confirmar el diagnóstico .

resultados del estudio de AIN de Yale

comparamos varias características clínicas, de laboratorio, de tira reactiva de orina y de microscopía entre la AIN y la ATI probadas con biopsia (Tabla 1)., La mayoría de las características clínicas fueron comparables entre la AIN y la ATI, a excepción de la cirrosis que solo estaba presente en pacientes con ATI. Las características de laboratorio también fueron comparables entre AIN y ATI, incluyendo el grado de disfunción renal, niveles de eosinófilos en sangre y albúmina en orina. Sin embargo, los pacientes con AIN tendieron a tener niveles más bajos de hemoglobina. Las características de la tira reactiva en orina también fueron comparables entre los 2 grupos, incluidos los niveles de esterasa leucocitaria con tira reactiva., Los participantes de AIN tendieron a tener más orina alcalina a pesar de tener niveles de bicarbonato sérico ligeramente más bajos, lo que puede indicar una disfunción tubular que se describe con AIN. A menudo se piensa que la microscopía de orina es crucial para diferenciar la AIN de la ATI. Sin embargo, la revisión del sedimento urinario en cada caso por un nefrólogo entrenado no reveló ninguna diferencia significativa entre las 2 enfermedades. Teniendo en cuenta estos hallazgos, no es sorprendente que una revisión de las historias clínicas revelara que el diagnóstico prebiopsia del médico tenía un bajo AUC para el diagnóstico de AIN después de la biopsia (0,58 ).

Histología

En ausencia de un biomarcador no invasivo, el diagnóstico de la AIN se basa en la realización de una biopsia para obtener tejido renal para el diagnóstico histológico. Los hallazgos típicos de AIN son predominantemente en el tubulointerstitium. La AIN se caracteriza por infiltración de linfocitos, macrófagos y eosinófilos en el intersticio renal. Esto también se acompaña de la presencia de células inflamatorias en los túbulos renales («tubulitis»)., La lesión Tubular y la fibrosis intersticial a menudo acompañan a este infiltrado inflamatorio. En nuestro estudio, observamos que los patólogos tenían más probabilidades de diagnosticar la AIN si las biopsias presentaban mayor gravedad de infiltrado linfocítico intersticial, tubulitis y eosinófilos (Tabla 2). De los 79 casos con AIN en la interpretación oficial de la biopsia, los 3 patólogos estuvieron de acuerdo en el diagnóstico en 32 (41%) casos y 2 de 3 estuvieron de acuerdo en 23 (29%) casos. En 24 (30%) casos de AIN en el informe oficial de biopsia, la mayoría de los patólogos reclasificaron el diagnóstico como no AIN., Los patólogos fueron más propensos a clasificar una biopsia como AIN cuando se incluyó como el primer diagnóstico numérico en el informe oficial de biopsia (55%) que cuando se incluyó como segundo o tercero (27%; p = 0.01). Se observó una modesta concordancia entre los evaluadores y el estadístico kappa entre los patólogos para el diagnóstico de AIN (concordancia 63-70%, Fleiss kappa = 0,35). Tal grado modesto de acuerdo no es exclusivo de la AIN; la mala concordancia entre los evaluadores también se ha observado en otras patologías renales y representa un desafío para el médico que interpreta un informe de biopsia .

nuevos biomarcadores

las biopsias renales Para el diagnóstico histológico presentan riesgos para los pacientes con AKI y pueden no ser factibles en algunos individuos con mayor riesgo de sangrado . El retraso resultante en el diagnóstico conduce a un aumento de la fibrosis, y el 40-60% de los casos de AIN progresan a ERC . Como resultado, se necesitan biomarcadores nuevos y no invasivos para diagnosticar la AIN. Estudios anteriores mostraron que las células T CD4 + juegan un papel importante en la patogénesis de la AIN ., Con base en los datos preliminares, seleccionamos 12 citocinas en las vías Th1 (interferón-γ, IL-2, IL-12), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) y Th9 (IL-9), así como otras citocinas generalmente inflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10) y comparamos los niveles urinarios y plasmáticos de estas citocinas entre AIN y ATI. Encontramos que el TNF-α en orina y la interleucina-9 fueron más altos en los pacientes con AIN que en los controles de ATI (Fig. 1a), mientras que las otras citocinas de orina o plasma no se asociaron consistentemente con la AIN. Estos 2 biomarcadores urinarios tuvieron un AUC de 0,83 (0,73–0,92) para el diagnóstico de AIN., También probamos 2 puntos de corte de IL-9 en orina: el primero corresponde al valor medio de la cohorte (0,41 ng/g) y el segundo corresponde a los valores superiores del 15% (2,53 ng/g). En la figura 1a y B, mostramos cómo la prueba de IL-9 en orina puede ayudar a evitar una biopsia renal en varias probabilidades de PREBIOPSIA de AIN. Por ejemplo, si la probabilidad prebiopsy de AIN es 0.25, un valor por debajo de 0.41 puede descartar el diagnóstico de AIN (probabilidad postest 0.07), mientras que un valor por encima de 2.53 puede descartar el diagnóstico (probabilidad postest a 0.84)., Un valor entre estos 2 puntos de corte probablemente requeriría una biopsia renal para el diagnóstico.

conclusiones

diferenciar entre la ATI y la AIN2, etiologías comunes de la AKI, es un reto para los médicos debido a la falta de una prueba diagnóstica fiable y no invasiva. Establecer el diagnóstico de AIN requiere realizar una biopsia renal para obtener tejido para el diagnóstico histológico, lo que conlleva riesgos y puede no ser siempre factible. Nuevos biomarcadores como el TNF-α en orina y la interleucina-9 pueden ser capaces de diferenciar la AIN de la ATI., Sin embargo, antes de una aplicación clínica más amplia, se requieren más estudios para validar nuestros hallazgos en cohortes externas, en pacientes con AKI que no están siendo considerados para una biopsia y en pacientes que no tienen AKI pero que, sin embargo, tienen un alto riesgo de AIN (por ejemplo, usuarios de IBP y agentes de inmunoterapia). Además, todavía puede ser necesaria una biopsia renal cuando los resultados de los biomarcadores son equívocos o para obtener información pronóstica como el grado de fibrosis que puede guiar el tratamiento. Por último, estos biomarcadores deben vincularse a los resultados de los pacientes y a la respuesta a la terapia.,

agradecimientos

los autores agradecen a los participantes del estudio de biopsia de Yale, sin los cuales este estudio no habría sido posible.

Declaración de divulgación

C. R. P. and D. G. M. are named inventors in a provisional patent number 62/716,465 titled «System and methods for diagnosing AIN.»

fuentes de financiación

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de salud (K23dk117065 a D. G. M., P30DK079310 a D. G. M. y C. R. P.; UG3-DK114866 a CRP)., El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no refleja necesariamente las opiniones o políticas del Departamento de Salud y Servicios Humanos, ni la mención de nombres comerciales, productos comerciales u organizaciones implica el respaldo del Gobierno de los Estados Unidos.

las contribuciones de los autores

C. R. P. y D. G. M. cumplen con los criterios de autoría del ICMJE y asumen toda la responsabilidad de la revisión.

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