β-lactamas

Los β-lactamas, que abarcan cefalosporinas, carbapenems, penicilinas, monobactamas y cefamicinas, se consideran la clase de antibióticos más exitosa descubierta (Lewis, 2013). Los β-lactámicos forman una parte importante del tratamiento de la exacerbación pulmonar en pacientes con FQ. Ceftazidima, meropenem, flucloxacilina, piperacilina / taxobactam y aztreonam son terapias β-lactámicas comúnmente utilizadas por los pacientes con FQ., Los β-lactámicos tienen un modo de acción bactericida que interrumpe la síntesis de la pared celular, específicamente la etapa final de reticulación de la capa de peptidoglicano (Page, 2012; Tipper, 1979; Strominger y Tipper, 1965). Los β-lactámicos demuestran una amplia gama de actividad contra bacterias gram-negativas y gram-positivas (Holten y Onusko, 2000). Descubierta en 1928 por Alexander Fleming, en 1940 la penicilina fue el primer antibiótico producido a gran escala y está acreditada por haber salvado a millones de heridos durante la Segunda Guerra Mundial. Sin embargo, antes de su descubrimiento, la primera β-lactamasa fue identificada en 1940 en E., coli (Abraham and Chain, 1940), que fue contrarrestado por el primer inhibidor de β-lactamasa (ácido clavulánico) en 1976. El ácido clavulánico, junto con la amoxicilina, ahora forma parte de Augmentin (Foulstone y Reading, 1982). Después de la primera β-lactamasa ha habido muchos desafíos para el éxito de β-lactamas. Las carbapenemasas, clasificadas como clase molecular B (metalo-β-lactamasas), A O D (serina carbapenemasas, también conocidas como oxacilinasas) forman tres de las cuatro clases conocidas de β-lactamasas (Miriagou et al., 2010). El huésped de carbapenemasas específicas varía dependiendo de la clase., Los metales-β-lactamasas se diseminan principalmente en P. aeruginosa, pero también en Acinetobacter baumanii, Enterobacteriaceae y Klebsiella pneumonia (Queenan y Bush, 2007, Walsh, 2008). K. pneumonia es el huésped más común de carbapenems de clase A (Queenan y Bush, 2007), aunque ha habido reportes de su ocurrencia en otras especies como Klebsiella oxytoca, Salmonella enterica, E. coli, especies Enterobacter y especies Pseudomonas (Queenan y Bush, 2007, Deshpande et al., 2006; Navon-Venezia et al., 2006; Villegas et al., 2007; Bennett et al., 2009). Las oxacilinasas (Clase D) son comunes en A., baumanii (Queenan y Bush, 2007). Más recientemente, la aparición de metallo-β-lactamasa-1 de Nueva Delhi en 2008, que desde entonces se ha propagado por todo el mundo, ha transformado bacterias ligeramente patógenas en bacterias MDR letales (Rolain et al., 2010). La prevalencia de metalo-β-lactamasas en P. aeruginosa es de preocupación clínica significativa dada la importancia de P. aeruginosa en las exacerbaciones pulmonares de FQ. La P. aeruginosa productora de metalo-β-lactamasa ha mostrado un aumento en los últimos 10 años y ha sido implicada en septicemia y neumonía (Kouda et al., 2009; Gutiérrez et al., 2007; Pitout et al.,, 2007; Lagatolla et al., 2006). Las β-lactamasas de espectro extendido (Blee) presentan otro desafío para el tratamiento de las infecciones gramnegativas y son la principal fuente de infecciones adquiridas en hospitales y Comunidades (Pitout y laupland, 2008). Principalmente en Enterobacteriaceae como especies de E. coli y Klebsiella, las Blee tienen la capacidad codificada en plásmidos de hidrolizar el anillo β-lactámico de las oxi-imino-cefalosporinas (cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima) y monobactamas (aztreonam; Bush y Jacoby, 2010; Dortet et al., 2012)., Las cefamicinas (cefoxitina) y los carabapenems (imipenem y meropenem) conservan su actividad contra las bacterias productoras de Blee. De manera tranquilizadora, en algunos casos los inhibidores de la β-lactamasa como el ácido clavulánico y el tazobactam todavía tienen la capacidad de inhibir las Blee (Bush y Jacoby, 2010).

Las especies Bacteroides, Blautia y Faecalibacterium han demostrado aumentar en un estudio de cuatro adultos después de un tratamiento antibiótico único con β-lactamas como ampicilina, amoxicilina, cefazolina y sulbactam (Perez-Cobas et al., 2013; Monreal et al., 2005)., Se ha demostrado que este perfil bacteriano está asociado con agentes bactericidas, pero no con antimicrobianos bacteriostáticos. El aumento observado en las especies Bacteroides y Parabacteroides puede explicarse por la presencia de una alta tasa de cepas productoras de β-lactamasa observada en estos géneros. Además, los altos niveles de gen acia identificados sugieren que estas cepas actúan como reservorios para los genes de resistencia a los antibióticos y la ocurrencia común del gen cepA, que es responsable de la producción de cefalosporinasas y penicilinasas (Nakano et al., 2011; Wybo et al., 2007). Morotomi et al., (2011) también reportaron una dominancia del género Enterococcus después de un único tratamiento antibiótico β-lactámico. Adamsson et al. (1999) muestran que en comparación con un tratamiento con macrólidos (claritromicina), un tratamiento con β-lactámicos mostró un impacto ecológico reducido, aunque todavía significativo, en las poblaciones anaeróbicas y menos aparición de cepas resistentes después del tratamiento. La reducción de la interrupción de las poblaciones anaeróbicas también fue observada por Stark et al. (1993). Además, Perez-Cobas et al., (2013) han demostrado los efectos metabólicos de Los β-lactámicos en la alteración de los ácidos biliares, el colesterol y las hormonas por las bacterias intestinales. Mostraron una mayor expresión de genes relacionados con el metabolismo energético durante el tratamiento con β-lactámicos. Esto apoya la hipótesis de que el uso a largo plazo de antibióticos socava las relaciones mutualistas huésped-microbio.